類風濕關節(jié)炎治療研究進展

曹芝艷，于泓

(遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州遵義563000)

類風濕關節(jié)炎(RA)是一種病因不明的全身性免疫性炎癥，全世界發(fā)病率為0.5%～1.0%，主要損傷關節(jié)滑膜，導致關節(jié)畸形和功能喪失，致殘率高[1]。研究表明多種因素共同作用導致RA的發(fā)生發(fā)展，如吸煙、肥胖、腸道微生物群、感染和遺傳因素等，病因尚未完全闡明。目前RA的治療原則主要是通過延緩疾病進展和降低風濕活動性以預防關節(jié)損傷、疾病進展和長期殘疾[2]，但仍無規(guī)范的抗風濕治療方案。常見治療方法主要有藥物治療、干細胞移植等，現(xiàn)就上述常見治療方法的進展綜述如下。

1 藥物治療

2016年更新的歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)[3]建議一旦診斷RA，就應立即開始使用抗風濕藥物進行治療,治療的目標是達到持續(xù)緩解或低疾病活動。RA的藥物治療包括三種不同類型的藥物:傳統(tǒng)抗風濕藥、生物制劑及各種生物仿制藥。

1.1 傳統(tǒng)抗風濕藥 傳統(tǒng)抗風濕藥物仍是RA治療的基礎用藥，常與其他的抗風濕藥聯(lián)合治療，特別是甲氨蝶呤(Methotrexate)、來氟米特(Leflunomide)和糖皮質(zhì)激素，且大量研究已證明其聯(lián)合治療的有效性，但此類藥物因其明顯的不良作用局限了其在臨床上的使用[4]。

1.2 生物制劑 生物制劑也被稱為生物抗風濕藥物，與傳統(tǒng)的抗風濕藥物相比，是一種更直接、更明確、更有針對性的治療方法，可延緩RA疾病進展，但因其嚴重的不良作用受到限制，如增加感染風險，導致多發(fā)性硬化癥和淋巴瘤等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前可供選擇的生物制劑包括腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)、IL-1受體拮抗劑、IL-6受體拮抗劑、B細胞耗竭劑、T細胞靶向藥物及JAK激酶抑制劑，還有尚處于3期研究階段的Syk抑制劑，分別屬于不同的藥物類別，具有不同的病理生理靶點。

1.2.1 TNFi 腫瘤壞死因子(TNF)是一種促進關節(jié)炎癥的信使蛋白，具有多種細胞效應[5]。TNF-α由活化的單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞產(chǎn)生，通過TNF受體1和2發(fā)揮促炎作用。TNF-α及其受體的相互作用，可以激活關鍵信號通路，如NF-κB通路、RANKL信號通路、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路、腫瘤進展位點2通路以及促凋亡信號傳導通路等。TNFi如依那西普、利妥昔單抗、阿達木單抗、高利單抗和賽妥珠單抗，均通過阻止炎癥細胞聚集，快速緩解癥狀。研究[6]表明，與接受其他生物制劑治療相比，TNFi可以降低RA患者心肌梗死的危險。使用TNFi聯(lián)合甲氨蝶呤治療比單獨使用任何一種藥物都更有效，尤其是在阻止影像學進展方面。TNFi不僅具有快速有效的作用，而且由于其對炎癥的快速、長期抑制作用，還能抑制結(jié)構(gòu)關節(jié)損傷的進展[7]。Meta分析發(fā)現(xiàn)，阿達木單抗或依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤是治療初治RA患者的最佳藥物。此外，對于使用TNFi治療失敗的RA患者，利妥昔單抗、阿巴西普有效。

1.2.2 IL-1受體拮抗劑 IL-1是一種具有免疫和促炎作用的細胞因子，有兩種特異性免疫球蛋白樣膜結(jié)合的IL-1受體(IL-1R)，IL-1RⅠ和IL-1RⅡ。在細胞表面，與IL-1RⅠ相反，IL-RⅡ不傳遞信號，而是作為結(jié)合和抑制IL-1的誘餌受體起作用。阿那白滯素是IL-1受體拮抗劑的非糖基化重組形式，因其具有額外的N-末端甲硫氨酸而不同于天然人蛋白質(zhì)，通過與IL-1受體結(jié)合降低IL-1α和IL-1β的活性；它可以用作單一治療劑或與風濕藥物組合使用，但不應與TNFi聯(lián)合；其不良作用包括胃腸道反應和過敏以及上呼吸道感染。研究發(fā)現(xiàn)，阿那白滯素可改善心臟收縮性，因此，對于合并嚴重或難治性心包疾病和(或)心臟衰竭的患者，阿那白滯素是較好的選擇[6]。

1.2.3 IL-6受體拮抗劑 IL-6受體拮抗劑是一種重要的受體阻滯劑，阻斷IL-6信號通路在維持RA治療中發(fā)揮著關鍵作用[8]。RA患者血清和滑膜液中IL-6水平升高。IL-6在炎癥過程中具有多種作用，如刺激漿細胞產(chǎn)生自身抗體、參與T輔助性細胞向Th17細胞的分化、刺激破骨細胞生成，促進炎癥性關節(jié)組織中血管翳的形成和增殖，破壞受累關節(jié)，導致關節(jié)外表現(xiàn)。IL-6拮抗劑能有效減少急性期蛋白的產(chǎn)生，起到解熱的作用，抑制破骨細胞形成，減少RA的骨破壞[6、9]。目前療效及安全性得到最大認可的IL-6受體拮抗劑是妥珠單抗和沙利單抗(Sirukumab)，其他IL細胞因子及其受體拮抗劑如IL-17、IL-7、IL-15、IL-18、IL-21、IL-32和IL-33的藥物正在臨床試驗中[8]。2016年更新的EULAR指南[3]指出RA治療生物抗風濕藥和靶向合成抗風濕藥應與傳統(tǒng)抗風濕藥相結(jié)合，但在不能使用傳統(tǒng)抗風濕藥作為聯(lián)合治療的患者中，IL-6抑制劑會比其他生物抗風濕藥有優(yōu)勢。

妥珠單抗可減輕關節(jié)的壓痛和腫脹，改善血管通透性、骨代謝，可使骨形成標志物增加、骨吸收標志物減少。一項回顧性研究[9]發(fā)現(xiàn)，妥珠單抗治療可降低急性期反應物(血清C3和C4)水平。RA相關繼發(fā)性淀粉樣變性可誘發(fā)頑固性腹瀉，妥珠單抗可終止此類腹瀉、消除結(jié)腸淀粉樣蛋白A沉積。在造血過程中，妥珠單抗可使血小板增多、鐵調(diào)素減少、炎癥性貧血改善，此外，可改善胰島素抵抗、降低糖化血紅蛋白、降低與RA相關的心血管事件風險。目前，妥珠單抗被推薦作為治療活動性RA的一線生物制劑，因TNFi往往需要聯(lián)合甲氨蝶呤才能達到最佳療效，所以妥珠單抗更適合用于無法耐受甲氨蝶呤的患者。研究[10]發(fā)現(xiàn),與TNFi治療相比，妥珠單抗治療引起RA患者下消化道穿孔的風險增加。

沙利單抗可與可溶性IL-6R上獨特的表位特異性結(jié)合，并具有很高的親和力，能有效阻斷IL-6信號的順式和反活化，是美國FDA于2017年批準的治療RA的最新生物制劑，主要用于甲氨蝶呤療效差或無效的中度至重度活動期RA患者，可與甲氨蝶呤聯(lián)合[5]，其優(yōu)勢是不僅對RA的癥狀和體征有有益作用，而且對與該疾病相關的全身并發(fā)癥(如抑郁癥)也有有益作用[11]。另外，有研究[12]發(fā)現(xiàn)沙利單抗可改善TNFi耐藥患者的體征、癥狀、關節(jié)功能及身心健康狀況。

1.2.4 B細胞耗竭劑 B淋巴細胞可能通過對抗原表達的作用以及產(chǎn)生包括多種促炎細胞因子，參與炎癥級聯(lián)的啟動和維持。利妥昔單抗是一種基因工程嵌合單克隆抗體，與CD20結(jié)合使其通過細胞介導、促進細胞凋亡和生長停滯等途徑消耗B淋巴細胞亞群。利妥昔單抗主要用于治療TNFi無效的RA患者，尤其是合并血管炎和冷球蛋白血癥的患者[13]。

1.2.5 T細胞靶向藥物 RA炎癥反應是由T細胞驅(qū)動的，尤其是CD4+T細胞，CD4+T細胞是RA患者滑膜中占主導地位的細胞類型(占全部細胞類型的30%～50%)。T細胞浸潤到滑膜關節(jié)中可增加促炎細胞因子如干擾素-γ和IL-17的水平，引起滑膜軟骨和骨質(zhì)破壞[14]。阿巴西普是一種通過阻斷T細胞活化而起作用的生物藥物，是T細胞共刺激調(diào)節(jié)劑和完全人可溶性融合蛋白，其由人CTLA-4的細胞外結(jié)構(gòu)域組成，與人IgG1修飾的Fc部分連接，不直接抑制炎癥蛋白，但可通過附著在其表面上來阻止這些細胞相互結(jié)合[1]。阿巴西普和TNFi相比，臨床療效相似，但由于阿巴西普通過靶向激活T細胞作用，所以對自身抗體陽性、伴有嚴重免疫異常的RA患者療效更好，且研究[15]已證明其有助于改善RA肺間質(zhì)病變的肺損傷及放射學表現(xiàn)。阿巴西普對TNFi治療失敗的RA患者，為最佳選擇之一[8]。其他T細胞靶向藥物，如ALX-0061、Clazakizumab、Olokizumab仍處于臨床試驗階段[6]。

1.2.6 Janus激酶(JAK)抑制劑 JAK激酶抑制劑是可抑制細胞內(nèi)炎癥信號級聯(lián)組分的小分子生物靶向治療藥物。JAK激酶是參與RA發(fā)病機理的各種細胞內(nèi)信號途徑的必要組分，它們與細胞因子受體的細胞質(zhì)區(qū)域結(jié)合，在細胞因子與其細胞受體結(jié)合后被激活。JAK酶家族由四個成員JAK1、JAK2、JAK3和TYK1組成，在宿主防御、造血功能、機體生長、神經(jīng)發(fā)育及免疫反應中發(fā)揮重要作用[16]。JAK酶抑制劑通過阻斷細胞內(nèi)的JAK作用于RA。托法替尼和巴西替尼是首批可用于治療RA的口服JAK小分子抑制劑，這兩種藥物在RA中進行了廣泛的Ⅲ期臨床試驗，證明可快速緩解RA癥狀、延緩疾病活動、改善其預后[6、9]。菲格替尼(Filgotinib/glp0634/GS-6034)是目前正在開發(fā)的一種強效的選擇性JAK1抑制劑。

托法替尼是第一代選擇性口服JAK1、3抑制劑，對JAK2和TYK2具有較低的活性，已完成的多項隨機對照試驗表明單獨用藥、聯(lián)合甲氨蝶呤或者傳統(tǒng)合成風濕藥物對初治及難治性RA患者均有顯著療效，是目前在美國惟一批準使用的JAK酶抑制劑，于2012年被美國聯(lián)邦藥物管理局(FDA)批準用于治療甲氨蝶呤耐藥或無效的RA患者[13]。巴西替尼是一種新型、高效、選擇性強的第一代口服JAK1、2抑制劑，對TYK2具有中等活性，可使JAK3活性明顯降低，于2017年獲得歐洲藥品管理局的批準，用于治療中度至重度活動性RA或不能耐受一個或多個傳統(tǒng)抗風濕藥的患者[17]。目前巴西替尼尚未獲得FDA的批準，最適的劑量及安全性問題需進一步研究，其不良作用包括感染結(jié)核、皰疹病毒，并與惡性腫瘤、深靜脈血栓形成有關[18]。研究[19]已證實了菲格替尼的有效性，使用JAK酶抑制劑的患者可能會出現(xiàn)貧血，但接受菲格替尼治療的試驗患者在觀察過程中血紅蛋白略有升高。

1.2.7 Syk抑制劑 Syk是一種廣泛表達于造血細胞、淋巴細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞上的非受體酪氨酸激酶,是B細胞激活信號轉(zhuǎn)導過程中最重要的激酶，參與FcγRs的信號轉(zhuǎn)導，在RA發(fā)病機制中起重要作用。Syk抑制劑阻斷Syk信號傳導通路起作用，F(xiàn)ostamatinib是其中1種，正處于3期研究階段[15]。

1.3 生物仿制藥 生物仿制藥是類風濕醫(yī)學中一類重要的新型藥物，由于生物制劑的分子結(jié)構(gòu)復雜，仿制這些藥物是不可能的，所以監(jiān)管機構(gòu)將其定義為“與現(xiàn)有FDA批準的參考產(chǎn)品沒有臨床意義差異”的產(chǎn)品，需通過嚴格的藥代動力學和藥效學測試以及免疫原性評估。在近20年，生物制劑極大地改善了RA患者的治療。最近開發(fā)生物仿制藥，如果可以以較低的成本獲得，會增加獲得這些治療的機會，并增加受益于此類治療的患者數(shù)量?；趩慰寺】贵w英夫利昔單抗的兩種生物制劑目前已被批準用于美國的RA治療，CT-P13(Inflectra)是2016年第一個被批準的，SB2(Renflexis)是美國最新批準的英夫利昔單抗生物類似物。依那西普的生物仿制藥SB4(Benepali)已在歐洲獲得批準。阿達木單抗的生物仿制藥ABP501及利妥昔單抗的生物仿制藥GP2013目前在臨床試驗中[20,21]。

2 干細胞移植治療

傳統(tǒng)抗風濕藥物不良作用大，生物制劑雖被廣泛應用于臨床且療效肯定，但其經(jīng)濟成本及免疫抑制后機體發(fā)生各種感染及患腫瘤的風險大大增加，且不能修復RA的骨破壞。間充質(zhì)干細胞(MSCs)作為治療風濕性疾病的一種新型治療選擇，具有巨大的治療潛力。MSCs是一種多能細胞，來源豐富，可從骨髓、脂肪組織、胎盤或臍帶等成體組織中分離得到[22]。最近研究[23]發(fā)現(xiàn)，滑膜MSCs具有較高的成軟骨能力，可成為軟骨和半月板再生醫(yī)學的候選細胞來源。MSCs具有自我更新能力及其多向分化潛能，能在特定條件下分化為成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞等，其多分化潛能有助于軟骨及成骨的修復，為修復RA所致的骨破壞提供了理論依據(jù)。MSCs表面表達MHCⅠ類分子，但不表達MHCⅡ、Fas配體和共刺激分子CD86、CD80等，因此不被T細胞識別，能夠逃避免疫監(jiān)視[19]。在MSCs治療RA的研究中發(fā)現(xiàn)，MSCs通過上調(diào)Treg細胞比例，減少促炎因子(Th17、 TNF-α、IL-6、B 細胞)和提高抗炎因子(IL-4、IL-10)含量，以減少關節(jié)局部的軟骨破壞和骨侵蝕，證明了MSCs作為RA治療選擇的潛力[24]。國外關于MSCs治療RA的臨床試驗研究[25]顯示，干細胞移植可使HAQ評分、DAS28評分、C反應蛋白及類風濕因子水平降低，Treg細胞比例上調(diào)，迅速緩解關節(jié)疼痛和腫脹，總體安全性較好，不良反應少。

北京協(xié)和醫(yī)院早在2001年就為難治性、頑固性RA患者進行了自體外周血干細胞移植治療，且經(jīng)隨訪表明，患者癥狀緩解，血沉、C反應蛋白降至正常，類風濕因子轉(zhuǎn)陰，關節(jié)功能明顯改善，可恢復日常工作，且停用了細胞毒藥物[26]。隨后國內(nèi)進行的一系列的干細胞移植治療RA的臨床實驗[27，28]也表明干細胞移植可改善RA患者免疫網(wǎng)絡效應、調(diào)整免疫耐受、改善病情，并證明了其有效性和安全性。盡管MSCs具有免疫調(diào)節(jié)能力，且在臨床前試驗中取得了良好的效果，但目前國際上對RA患者進行MSCs移植的研究較少。雖然同種異體MSCs移植相對安全，但不能完全排除免疫排斥的風險，同時也存在因細胞聚集而導致栓塞的風險，其長期療效及安全性仍需進一步研究[29]。

綜上所述，RA的病因治療仍是全世界范圍的難題，傳統(tǒng)抗風濕藥物作為RA治療的基礎用藥，常與生物制劑聯(lián)合使用；生物制劑中TNFi治療RA快速有效，還可抑制結(jié)構(gòu)關節(jié)損傷的進展，IL-1拮抗劑對于合并嚴重或難治性心包疾病和(或)心臟衰竭的RA病例是較好的選擇，IL-6抑制劑和B細胞耗竭劑可用于TNFi無效的病例；靶向合成抗風濕藥對難治性RA有效，生物仿制藥如果成本低，且能獲得與生物制劑同樣的藥理學效應，將會使更多的RA患者受益。生物制劑及其仿制藥可延緩RA進展，但不能修復已有的骨破壞，干細胞移植可彌補這一缺點：修復RA骨破壞，減少致殘率，國內(nèi)外一系列臨床研究已證明了其安全性及有效性。目前新興的神經(jīng)刺激研究較少，但也為RA的治療提供了新的靶點，可以預見的是，隨著科學技術(shù)的不斷發(fā)展、研發(fā)人員的不懈努力以及RA病因的不斷揭示，其治療會更加安全、有效。