功能性胃腸病發(fā)病機(jī)制與治療方法的研究進(jìn)展

楊潔，任茜，郭慶紅，葉玉偉，王玉平，周永寧

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，蘭州730000)

功能性胃腸病(FGIDs)是以慢性或反復(fù)發(fā)作性消化道癥狀為主要表現(xiàn)但未發(fā)生器質(zhì)性改變的功能性胃腸疾病，是由生理和心理因素相互作用并通過(guò)腸腦神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)調(diào)控的消化系統(tǒng)疾??；腸道菌群作為腸-腦軸的一部分，也在FGIDs的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。FGIDs是最常見(jiàn)的消化科疾病，在人群中發(fā)病率為10%～20%，占消化科專(zhuān)科門(mén)診患者的40%～50%，F(xiàn)GIDs的治療缺乏特異性方法，給臨床工作帶來(lái)極大困難，也給患者帶來(lái)極大困擾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量?，F(xiàn)將近年來(lái)發(fā)表于國(guó)內(nèi)外的有關(guān)FGIDs發(fā)病機(jī)制及治療方法作一綜述，為臨床診治提供新思路。

1 FGIDs的發(fā)病機(jī)制

1.1 FGIDs與ENS ENS是消化道內(nèi)控制胃腸道功能的復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，能夠?qū)ξ改c運(yùn)動(dòng)和分泌進(jìn)行自主調(diào)節(jié)。ENS主要由腸神經(jīng)元和腸膠質(zhì)細(xì)胞(EGCs)構(gòu)成。人類(lèi)胃腸道包含了約5×108個(gè)神經(jīng)元，多于交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)細(xì)胞的總和，約等于脊髓中神經(jīng)元的數(shù)目。過(guò)去的研究主要關(guān)注腸神經(jīng)元對(duì)腸道功能的影響，對(duì)于EGCs在腸穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的作用未予以重視。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，EGCs并非單純地為腸神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)和結(jié)構(gòu)支撐，還在腸道運(yùn)動(dòng)、消化系統(tǒng)屏障結(jié)構(gòu)與功能、腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)中起重要作用，與腸道腫瘤、腸道炎癥以及神經(jīng)退變性疾病等的發(fā)生發(fā)展關(guān)系緊密[1]。ENS有很高的自主性，即使完全切斷與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的聯(lián)系仍能控制腸道的功能。ENS決定胃腸道的運(yùn)動(dòng)方式，控制胃酸分泌，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的體液交換，調(diào)節(jié)局部血液流量，與腸道的淋巴系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用，控制腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，保持健康的腸道菌群。胃腸功能的正常發(fā)揮有賴(lài)于ENS和CNS之間的協(xié)調(diào)和整合作用，其中任何一個(gè)或多個(gè)功能受損都會(huì)導(dǎo)致廣泛且明顯的腸神經(jīng)病。

1.2 FGIDs與腸道菌群-腸-腦軸 腸道菌群由多種多樣的細(xì)菌組成，腸道內(nèi)定植的細(xì)菌數(shù)量約為1014個(gè)，超過(guò)人體細(xì)胞總數(shù)的10倍。在腸道眾多菌屬門(mén)類(lèi)當(dāng)中，擬桿菌、厚壁菌、變形菌、梭桿菌、放線菌5個(gè)門(mén)類(lèi)占有數(shù)量?jī)?yōu)勢(shì)[2]。腸道菌群在維持宿主腸道微生態(tài)平衡，提高免疫功能，調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力，影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收等方面具有重要作用。腸道菌群-腸-腦軸[3]可以通過(guò)多種途徑相互影響：①連接大腦和消化道之間的ENS；②與大腦保持聯(lián)系的免疫系統(tǒng)；③影響腸壁和血腦屏障的通透性[4]；④影響下丘腦-垂體-腎上腺軸。有研究表明，胎兒出生后在腸道內(nèi)定植的微生物，在其大腦的發(fā)育過(guò)程中起著非常重要的作用[5]。研究表明，腸道菌群可調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、突觸素、突觸后密集區(qū)蛋白等多種影響大腦發(fā)育及大腦可塑性的營(yíng)養(yǎng)因子或蛋白質(zhì)。腸道菌群不僅影響CNS的發(fā)育，還能影響CNS的功能，表現(xiàn)在對(duì)個(gè)體情緒如焦慮等的影響。羅馬委員會(huì)就不同功能性胃腸病腸道菌群變化進(jìn)行了詳細(xì)回顧。最新一項(xiàng)研究證實(shí)，腸易激綜合征(IBS)與腸道菌群的多樣性及穩(wěn)定性有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，部分特殊的腸道益生菌，如雙歧桿菌、乳酸菌可以改善IBS患者腹痛、焦慮不安等不適的癥狀[6]。

1.3 FGIDs與心理社會(huì)因素 臨床上FGIDs患者常伴頭痛、頭暈，胸悶、乏力等軀體癥狀，并有懷疑自身病情嚴(yán)重、反復(fù)求醫(yī)、對(duì)醫(yī)生信任度降低的疑病心理。這類(lèi)患者常常有較大的生活壓力，少數(shù)可有不愉快的童年經(jīng)歷，且持續(xù)的軀體癥狀對(duì)常規(guī)的治療效果有一定的負(fù)面影響。有研究資料顯示，54%的抑郁障礙患者存在消化系統(tǒng)不適主訴，24%的抑郁障礙患者在過(guò)去1年中曾因消化道癥狀至少看過(guò)1次醫(yī)生，均遠(yuǎn)高于無(wú)精神心理障礙者[7]。研究表明，與單純 FGIDs 患者相比，合并抑郁、焦慮的FGIDs 患者的生活質(zhì)量明顯下降[8]。大部分的IBS患者有著與癥狀不相稱(chēng)的抑郁焦慮、過(guò)度的擔(dān)心與懷疑，通常患者的精神及身體功能甚至生活質(zhì)量均會(huì)影響其癥狀[9]。

1.4 FGIDs與生理過(guò)程異常

1.4.1 動(dòng)力異常 強(qiáng)烈的應(yīng)激或情緒波動(dòng)能夠通過(guò)腸-腦軸引起整個(gè)胃腸道動(dòng)力紊亂，這在 FGIDs患者更為多見(jiàn)，并且會(huì)產(chǎn)生比正常人更為強(qiáng)烈的動(dòng)力反應(yīng)。

1.4.2 內(nèi)臟高敏感(VHS) VHS指內(nèi)臟感覺(jué)閾值降低，對(duì)低于生理性強(qiáng)度的刺激即感不適，表現(xiàn)出腹痛、腹脹、早飽等不適。研究指出，30%～50%的FGIDs患者存在VHS，而無(wú)胃腸道運(yùn)動(dòng)異常[10]。

1.4.3 胃腸道屏障功能、免疫調(diào)節(jié)紊亂 有研究表明，胃腸道黏膜通透性[11]、黏膜免疫功能的改變與IBS發(fā)病關(guān)系密切。

1.4.4 飲食因素 進(jìn)食是導(dǎo)致IBS患者癥狀加重的主要原因之一。研究表明，某些食物抗原的暴露，導(dǎo)致小腸黏膜細(xì)微結(jié)構(gòu)的變化，這可能與腸黏膜免疫系統(tǒng)的應(yīng)答有關(guān)[12]。

2 FGIDs的臨床治療方法

2.1 藥物治療 一般來(lái)說(shuō)，F(xiàn)GIDs的傳統(tǒng)藥物治療主要是改變排便習(xí)慣或改善內(nèi)臟疼痛，如止痙藥物、瀉藥及促進(jìn)胃腸動(dòng)力藥物、止瀉藥等；然而，現(xiàn)在新興的治療領(lǐng)域，正在試圖改變胃腸道微生物群及胃腸道神經(jīng)調(diào)控來(lái)改善患者臨床癥狀。

2.1.1 低劑量抗抑郁藥物 常用于FGIDs的抗抑郁藥，如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAS)、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)及其他藥物。基于專(zhuān)家共識(shí)提出低劑量的TCAS及SNRI在改善慢性胃腸道疼痛患者癥狀時(shí)提供了令人信服的證據(jù)，F(xiàn)GIDs抗抑郁治療是被推薦使用的[13]。TCAS主要通過(guò)中樞、外周鎮(zhèn)痛及調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、改善焦慮抑郁心境等機(jī)制治療FGIDs[14]，臨床常用的藥物有阿米替林、丙咪嗪、多塞平等。SSRI類(lèi)藥物可通過(guò)選擇性抑制五羥色胺再攝取達(dá)到鎮(zhèn)痛、促進(jìn)胃腸動(dòng)力，也可通過(guò)激活阿片類(lèi)物質(zhì)達(dá)到中樞鎮(zhèn)痛效果[15]，臨床常用的藥物有帕羅西汀、西酞普蘭等。目前，SNRI類(lèi)藥物以文拉法辛和度洛西汀為代表。研究表明，文拉法辛可改善胃容受性、降低結(jié)腸對(duì)刺激的敏感性。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床研究顯示，黛力新在IBS伴抑郁患者的治療上取得良好療效，能減輕胃腸不適癥狀，改善負(fù)性情緒，明顯提高患者生活質(zhì)量[16]。目前，F(xiàn)GIDs 患者使用抗抑郁藥物尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，專(zhuān)家共識(shí)及基于證據(jù)的研究建議[13]：當(dāng)單藥治療不理想時(shí)，可加用另一種抗抑郁藥或加大使用劑量；為了降低復(fù)發(fā)率，用藥時(shí)間應(yīng)該持續(xù)6～12個(gè)月；成功治療的實(shí)施需要有效的溝通，以提高患者的接受度以及依存性，并優(yōu)化醫(yī)患關(guān)系。由于各種抗抑郁藥物作用機(jī)制有所差異，因此應(yīng)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及癥狀程度個(gè)體化選擇藥物。例如：以腹痛為主要癥狀的FGIDs患者，可使用具有中樞和外周鎮(zhèn)痛作用的TCAS；對(duì)于IBS患者，腹瀉型應(yīng)該首選抗膽堿作用較明顯的TCAS，便秘型則應(yīng)選擇SSRI增加胃腸蠕動(dòng)改善癥狀；對(duì)于一些特殊老年患者，建議選擇抗膽堿能作用較小的多塞平或地昔帕明，而對(duì)伴有睡眠障礙的患者，則建議選擇阿米替林或丙咪嗪[15]。由于抗抑郁藥物不良反應(yīng)較多，故治療FGIDs應(yīng)以小劑量作為起始劑量，再根據(jù)患者對(duì)不良反應(yīng)的耐受程度逐步加大劑量。

2.1.2 改善胃腸道菌群 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[17]，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(SIBO)可能與IBS關(guān)系密切。由于IBS患者存在腸道菌群種類(lèi)及數(shù)量的異常，近年來(lái)提出通過(guò)應(yīng)用腸道微生物制劑及抗生素來(lái)改善患者癥狀。益生菌可能通過(guò)產(chǎn)生化學(xué)物質(zhì)、腸道占位性保護(hù)、爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)、釋放免疫刺激因子等作用機(jī)制抑制腸道炎癥反應(yīng)，減輕患者不適癥狀[18]。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究顯示，乳酸菌、雙歧桿菌、腸球菌益生菌在治療嬰幼兒腸道菌群紊亂引起的消化系疾病中起到至關(guān)重要的作用，且安全性和耐受性均較好[19]。Ritchie等[20]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)，益生菌可減輕胃腸疾病患者的腹痛和全身癥狀?？股啬芤种苹驓缒c道內(nèi)過(guò)度生長(zhǎng)的細(xì)菌，改善IBS癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，利福昔明可通過(guò)改善腸道轉(zhuǎn)運(yùn)及調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)減輕IBS患者腹脹、腹痛、水樣便癥狀[21，22]。近年來(lái)，從國(guó)外興起的糞便移植(FMT)療法，通過(guò)重建正常的微生態(tài)結(jié)構(gòu)，對(duì)于IBS及慢性便秘患者有明顯臨床療效。

2.2 心理療法 生物-心理-社會(huì)模式的建立提出腹部不適癥狀可引起患者焦慮及抑郁的情緒，同樣社會(huì)心理因素也可以影響生理功能[23]。如前所述的抗抑郁藥物治療外，心理干預(yù)治療也是一種較好的治療方式。例如：基于FGIDs的癥狀是對(duì)生活應(yīng)激事件、不良生活方式的一種反應(yīng)的假設(shè)，認(rèn)知-行為療法(CBT)[24]通過(guò)思想認(rèn)知教育改變患者行為方式。心理動(dòng)力療法(PIT)旨在讓患者洞察到癥狀的發(fā)展是在人際沖突或關(guān)鍵人際關(guān)系困難中形成的，鼓勵(lì)患者深入討論他們的癥狀[25]。內(nèi)臟定向催眠療法(GDH)與標(biāo)準(zhǔn)催眠療法不同的是，GDH采用催眠導(dǎo)語(yǔ)和其他方法使患者逐漸放松并進(jìn)入一個(gè)催眠狀態(tài), 然后給予適合患者的強(qiáng)化自我暗示,引導(dǎo)腸道功能的正?；瘉?lái)改善胃腸道癥狀。思維療法(MBT)及放松療法也是臨床常用的心理干預(yù)療法。生物反饋是一種行為訓(xùn)練的形式，它是對(duì)來(lái)自特定生理活動(dòng)記錄的信息連續(xù)的視覺(jué)或聽(tīng)覺(jué)反饋，使患者能夠?qū)W習(xí)主動(dòng)控制這些身體功能。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床研究顯示，對(duì)FGIDs患者在常規(guī)療法的基礎(chǔ)上應(yīng)用肌電生物反饋療法治療后可顯著改善其焦慮、抑郁等心理障礙，減輕其胃腸道癥狀[26]。

2.3 飲食營(yíng)養(yǎng)治療 食物的攝取是導(dǎo)致IBS患者癥狀?lèi)夯闹饕蛑?。大量證據(jù)已表明，對(duì)食物過(guò)敏原的生理反應(yīng)是主要機(jī)制。大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[27]表明，低短鏈碳水化合物飲食(FODMAP)對(duì)于改善IBS患者癥狀有明顯的作用。食物類(lèi)型也與消化系癥狀密切相關(guān)：胡椒、咖啡、洋蔥和巧克力易引起燒心癥狀，牛奶、豆類(lèi)、碳酸飲料和香蕉易引起脹氣，小麥制成品、鮮瘦肉、油炸食物易引起飽感。其中，致FGIDs的食物包括小麥制成品、牛奶及奶制品。少食多餐、低鹽低脂低糖飲食、戒除煙酒，避免咖啡、刺激性食物和碳酸飲料，多進(jìn)食富含纖維食物，通過(guò)飲食療法可明顯改善患者進(jìn)食后的不適癥狀。

綜上所述，在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上加用益生菌或低劑量抗抑郁藥物，可顯著改善FGDIs患者身心癥狀及胃腸道不適癥狀；隨著人們意識(shí)水平的提高，各種FGIDS伴隨的精神心理癥狀被逐漸重視，心理療法在FGIDS的診治中取得了較好的療效；另外，飲食療法、傳統(tǒng)中醫(yī)療法、FMT也可作為一種治療思路。因此，可以適當(dāng)考慮同時(shí)從不同途徑治療FGIDs，實(shí)行多種治療方法聯(lián)合使用。然而，如何選擇恰當(dāng)?shù)乃幬锛爸委煼椒?，還需要進(jìn)一步研究。