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      甲狀腺癌組織中TIPE2、MCM7蛋白表達(dá)變化及其相關(guān)性分析

      2019-02-15 07:24:36馬文飚
      山東醫(yī)藥 2019年2期
      關(guān)鍵詞:癌細(xì)胞甲狀腺癌淋巴結(jié)

      馬文飚

      (青海省人民醫(yī)院,西寧810007)

      流行病學(xué)研究表明,甲狀腺癌的發(fā)病率接近241~627/10萬人[1],特別是在接觸放射線或者具有相關(guān)家族史的人群中,甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[2]。在研究影響甲狀腺癌細(xì)胞發(fā)生相關(guān)機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn),細(xì)胞生物學(xué)因子能夠顯著影響甲狀腺上皮細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過程,提高甲狀腺上皮細(xì)胞異常增殖的風(fēng)險(xiǎn),從而促進(jìn)癌細(xì)胞的發(fā)生。免疫負(fù)調(diào)控分子腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白8樣蛋白2(TIPE2)能夠通過調(diào)控癌細(xì)胞的分化成熟,抑制癌細(xì)胞的過度增殖,穩(wěn)定癌細(xì)胞的細(xì)胞周期,從而降低惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3];微小染色體維持蛋白7(MCM7)能夠影響染色體DNA的轉(zhuǎn)錄活性,導(dǎo)致癌細(xì)胞的增殖速度提升,并可顯著提高癌細(xì)胞的黏附和轉(zhuǎn)移能力[4]。2015年1月~2018年1月,我們觀察了甲狀腺癌組織中TIPE2、MCM7蛋白的表達(dá)變化,并分析二者表達(dá)的相關(guān)性,旨在為臨床上甲狀腺癌的診療提供理論基礎(chǔ)。

      1 資料與方法

      1.1 臨床資料 收集同期青海省人民醫(yī)院收治的甲狀腺癌、甲狀腺良性腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①甲狀腺癌、甲狀腺良性腫瘤符合中華醫(yī)學(xué)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn);②甲狀腺癌、甲狀腺良性腫瘤均經(jīng)過甲狀腺超聲、穿刺活檢證實(shí);③年齡<60歲;④甲狀腺癌患者術(shù)前未接受放化療、免疫治療;⑤術(shù)中留取病灶組織標(biāo)本;⑥患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①臨床資料不完整;②伴有其他部位惡性腫瘤。共選取甲狀腺癌組織80例(甲狀腺癌組)、甲狀腺良性腫瘤組織40例(良性組)。甲狀腺癌組男17例、女63例,年齡(44.5±9.8)歲,TNM分期:Ⅰ期18例、Ⅱ期24例、Ⅲ期30例、Ⅳ期8例,病理類型:乳頭狀癌33例、濾泡狀癌21例、未分化癌14例、髓樣癌12例,發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移40例。良性組男9例、女31例,年齡(45.2±10.2)歲,其中甲狀腺腺瘤28例、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫12例。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),兩組性別、年齡具有可比性。

      1.2 TIPE2、MCM7蛋白檢測方法 采用免疫組化SP染色法。將石蠟切片脫蠟至水,3%H2O2封閉內(nèi)源性過氧化物酶;PBS沖洗5 min,滴加正常山羊或兔血清37 ℃封閉處理15 min。用濾紙吸去血清,不洗,直接滴加第一抗體37 ℃孵育2 h;滴加生物素化的二抗,37 ℃孵育40 min;PBS沖洗5 min,DAB顯色;蘇木素復(fù)染,中性樹膠封片。TIPE2蛋白陽性著色表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核、MCM7蛋白陽性著色表達(dá)于細(xì)胞核,均呈黃色、棕黃色、褐色表達(dá)。顯微鏡下觀察5個(gè)視野,每個(gè)視野計(jì)數(shù)細(xì)胞200個(gè),根據(jù)著色強(qiáng)度、陽性細(xì)胞比例判斷陽性表達(dá)情況。著色強(qiáng)度:0分為無色、1分為淡黃色、2分為棕黃色、3分為褐色或黑色,陽性細(xì)胞比例:≤10%為1分、11%~50%為2分、51%~75%為3分、﹥75%為4分,兩項(xiàng)積分相乘<3為陰性、≥3為陽性。

      1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以例表示,數(shù)據(jù)比較行χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn),相關(guān)關(guān)系采用Spearman相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 兩組TIPE2、MCM7蛋白表達(dá)情況比較 甲狀腺癌組中TIPE2、MCM7蛋白陽性表達(dá)率分別為36.25%(29/80)、76.25%(61/80),良性組分別為70.00%(28/40)、10.00%(4/40),兩組TIPE2、MCM7蛋白陽性表達(dá)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為12.180、47.144,P均<0.05)。

      2.2 不同病理學(xué)特征的甲狀腺癌組織中TIPE2、MCM7蛋白表達(dá)情況比較 見表1。

      表1 不同病理學(xué)特征的甲狀腺癌組織中TIPE2、MCM7蛋白表達(dá)情況比較(例)

      2.3 甲狀腺癌組織中TIPE2、MCM7蛋白表達(dá)的關(guān)系 相關(guān)性分析顯示,甲狀腺癌組織中TIPE2、MCM7蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.582,P<0.05)。

      3 討論

      流行病學(xué)顯示,在合并有甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺結(jié)節(jié)等的人群中,甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高,病死率或者無瘤生存時(shí)間等預(yù)后指標(biāo)較差[5,6]?,F(xiàn)階段臨床上通過手術(shù)或綜合放化療措施,能夠提高甲狀腺癌的總體治療水平[7,8]。但長期的隨訪研究證實(shí),甲狀腺癌治療后生存轉(zhuǎn)歸的改善仍然不明顯,治療后遠(yuǎn)期器官轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然較高[9]。

      臨床上,甲狀腺癌的發(fā)生機(jī)制仍不清楚。一般認(rèn)為,甲狀腺癌具有遺傳易感基因的攜帶、放射性物質(zhì)的接觸史等,均能增加甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞異常增殖的風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄水平改變。TIPE2蛋白的表達(dá)能夠穩(wěn)定癌細(xì)胞的細(xì)胞周期,降低G1/S期細(xì)胞比例,提高上皮細(xì)胞的分化成熟能力,降低上皮細(xì)胞的調(diào)控異常導(dǎo)致的DNA持續(xù)性擴(kuò)增?;A(chǔ)領(lǐng)域的研究也表明,TIPE2蛋白的表達(dá)能夠穩(wěn)定腫瘤壞死因子家族成員,降低炎癥反應(yīng)在早期惡性腫瘤細(xì)胞增殖過程中的促進(jìn)作用[10];MCM7蛋白是重要的染色體結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)蛋白,MCM7蛋白的表達(dá)能夠提高染色體DNA的擴(kuò)增速度,并能夠通過甲基化或者磷酸化的修飾功能,提高癌細(xì)胞的浸潤和黏附能力[11,12]。部分研究探討了MCM7蛋白在消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生過程中的作用,認(rèn)為MCM7蛋白陽性表達(dá)是促進(jìn)腫瘤患者臨床分期進(jìn)展、癌細(xì)胞浸潤深度增加的重要因素,但對于TIPE2蛋白的表達(dá)分析研究不足。

      本研究發(fā)現(xiàn),TIPE2、MCM7蛋白在甲狀腺癌病灶組織中的陽性表達(dá)率明顯變化,其中TIPE2蛋白陽性表達(dá)率明下降,而MCM7蛋白陽性表達(dá)率上升,且二者表達(dá)呈負(fù)相關(guān),提示了不同的生物學(xué)蛋白均影響到了甲狀腺癌的病情進(jìn)展過程。薈萃國內(nèi)外相關(guān)基礎(chǔ)方面的研究,筆者認(rèn)為TIPE2、MCM7蛋白異常表達(dá)促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生主要與下列因素相關(guān):①TIPE2蛋白表達(dá)下降,影響到了甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的基因錯(cuò)配修復(fù)能力,導(dǎo)致上皮細(xì)胞的DNA突變風(fēng)險(xiǎn)增加,影響到了癌基因的轉(zhuǎn)錄活性;②MCM7蛋白表達(dá)水平的改變,能夠提高甲狀腺上分化障礙的風(fēng)險(xiǎn),誘導(dǎo)下游AKT或者M(jìn)APK信號通路蛋白的激活,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤。李義等[13]通過分析62例甲狀腺癌患者的免疫組化資料發(fā)現(xiàn),MCM7蛋白表達(dá)水平可平均上升18%以上,同時(shí)在癌細(xì)胞分化程度較差或者細(xì)胞異質(zhì)性較為明顯的甲狀腺癌患者中,MCM7蛋白表達(dá)水平可進(jìn)一步上升。本研究發(fā)現(xiàn),TNM分期Ⅰ期+Ⅱ期、未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌組織中TIPE2蛋白陽性表達(dá)率高于臨床分期較晚、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者,提示TIPE2蛋白能夠影響甲狀腺癌的進(jìn)展。這主要由于TIPE2蛋白表達(dá)下降,失去了其對于癌細(xì)胞的浸潤能力、突破基底膜能力或者淋巴結(jié)黏附能力的調(diào)控有關(guān)。而在臨床分期較晚或者發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌組織中,MCM7蛋白陽性表達(dá)率上升。這提示MCM7蛋白陽性表達(dá)能夠顯著促進(jìn)甲狀腺癌的病情進(jìn)展,提高癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。由上可見,甲狀腺癌組織中TIPE2蛋白表達(dá)下調(diào)、MCM7蛋白表達(dá)上調(diào),并且與腫瘤的分期密切相關(guān),二者在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

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