黃芪及其復(fù)方治療慢性心力衰竭臨床研究進(jìn)展

任凌燕，黃學(xué)寬，陳 楠，徐 剛

（1.重慶科技學(xué)院，重慶 401331；2.工業(yè)發(fā)酵微生物重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 401331；3.重慶醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，重慶 400016）

黃芪能改善心肌細(xì)胞能量代謝、加強(qiáng)心肌收縮力、改善心功能等，治療心力衰竭具有明顯作用［1］。黃芪有益氣固表、升陽舉陷、利尿消腫、托毒生肌等功效，治療慢性心衰可通過多層次、多環(huán)節(jié)、多方位而發(fā)揮整合效應(yīng)?，F(xiàn)將黃芪及其復(fù)方治療慢性心衰的研究綜述如下。

1 黃芪及其復(fù)方抗慢性心衰的藥理實(shí)驗(yàn)研究

1.1 黃芪抗慢性心衰的藥理作用

用黃芪顆粒、水煎劑或注射液進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)黃芪對慢性心衰具有較好藥理作用。如黃芪顆粒治療心力衰竭，其作用機(jī)制可能與縮短心衰小鼠心肌細(xì)胞鈣瞬變回落時(shí)間有關(guān)［2］，還可通過下調(diào)Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II（CaMKII）的表達(dá)來保護(hù)心衰不受電重構(gòu)和L型Ca2+（ICa-L）電重構(gòu)的影響［3］。而黃芪注射液可有效改善慢性心衰大鼠心肌細(xì)胞病理形態(tài)結(jié)構(gòu)，使左室舒張期內(nèi)徑（LVIDd）及收縮期內(nèi)徑（LVIDs）顯著降低，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）顯著增加，還可抑制心肌纖維化及延緩心室重構(gòu)的進(jìn)程，療效與培哚普利相似［4］。與單用西藥治療慢性心衰相比，黃芪注射液和西藥聯(lián)合應(yīng)用能提高有效率［5］。

皂苷類。從黃芪及其同屬植物中分離得到的三萜皂苷類化合物目前有40余種，總稱為黃芪總皂苷。有人研究后發(fā)現(xiàn)，黃芪總皂苷可延緩阿霉素所致心衰模型大鼠左室重構(gòu)的進(jìn)程［6］，可降低血漿腦鈉肽（BNP）水平，延緩慢性心衰大鼠模型的心室重塑，改善心功能［7］，還能降低心肌梗死后慢性心衰大鼠血清心肌肌鈣蛋白T（cTnT）水平和心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，下調(diào)心肌組織中心肌血管緊張素Ⅱ受體1（AT1）蛋白和mRNA的表達(dá)水平，降低心肌磷脂酶C（PLC）的活性，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)AT1-PLC通路，減輕鈣超載對細(xì)胞的損傷，從而改善心肌缺氧缺血［8］。此外，黃芪皂苷還能改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌供血，促進(jìn)血管新生，其作用機(jī)制可能與增加心肌微血管密度、調(diào)節(jié)心肌酪氨酸激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（JAK2/STAT3）mRNA和蛋白水平的表達(dá)有關(guān)［9］。而在黃芪總皂苷中研究報(bào)道最多的則是黃芪甲苷。研究顯示，黃芪甲苷可在抑制慢性心衰大鼠心肌纖維化、降低左室厚度、改善血流動(dòng)力學(xué)等方面發(fā)揮保護(hù)心臟的作用［10］，其機(jī)制可能與上調(diào)長鏈脂酰輔酶A脫氫酶（LCAD）、下調(diào)6-磷酸果糖激酶1（PFK）1及糾正能量代謝異常有關(guān)［11］，也可能是通過抑制心肌組織中結(jié)締組織生長因子（CTGF）和TGF-β1兩種生長因子的過度表達(dá)來實(shí)現(xiàn)［12-13］，還可通過改變心肌細(xì)胞而對心肌肥大起保護(hù)作用［14］。而心力衰竭的發(fā)展過程就是線粒體損傷及功能紊亂的過程，可見線粒體是防治心力衰竭的重要靶點(diǎn)，黃芪甲苷可以增加過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和肌漿網(wǎng)鈣ATP酶2a（SERCA2a）的表達(dá)，減少厭氧糖酵解和提高耗氧率將糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅幡?氧化，增加ATP的產(chǎn)生和增強(qiáng)線粒體功能來調(diào)節(jié)能量代謝，改善線粒體功能，從而使心臟功能顯著增強(qiáng)，這可能是抑制心衰進(jìn)展的機(jī)理之一［15］；而黃芪甲苷可有效保護(hù)受損心肌細(xì)胞線粒體，促進(jìn)心肌細(xì)胞端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)心肌細(xì)胞［16］。而其改善慢性心衰的心臟功能及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用可能與下調(diào)心肌組織磷酸化縫隙連接蛋白43（P-Cx43）的表達(dá)有關(guān)［17］。也有研究顯示，調(diào)節(jié)Bcl-2和Caspase3蛋白的表達(dá)也是治療心衰的主要策略之一［18］，而黃芪甲苷則可降低心肌細(xì)胞的凋亡，上調(diào) Bcl-2表達(dá)，下調(diào) Cleaved Caspase3蛋白的表達(dá)，達(dá)到治療心衰之目的［19］。可見，黃芪總皂苷尤其是黃芪甲苷可從多個(gè)角度保護(hù)心肌細(xì)胞、改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制心肌重構(gòu)、改善心功能，是一種值得進(jìn)一步研究開發(fā)的抗心力衰竭的備選藥物。

黃酮類。黃芪黃酮類化合物主要分為黃酮醇類和異黃酮類，黃酮醇類如山奈酚、槲皮素、異鼠李素、鼠李檸檬素、異槲皮苷、沙苑子苷等，異黃酮類如毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素、芒柄花苷、（3R）-2-羥基-3，4-二甲氧基異黃烷-7-0-β-D-葡萄糖苷、（6aR，1laR）-9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷等。有研究表明，黃芪中黃酮類具有多種生理效應(yīng)，如有抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗腫瘤、抗病毒、神經(jīng)保護(hù)、骨骼保護(hù)、抗過敏、降血糖、抑制黑色素生成、改善疲勞等作用［20］。黃芪總黃酮可改善實(shí)驗(yàn)性心力衰竭大鼠心室重塑及心功能指標(biāo)，降低心肌 NO 水平［21］。而有關(guān)黃芪黃酮類的藥理研究較少，可能與黃芪中黃酮含量比多糖和皂苷含量較少，以及黃酮分離和提純技術(shù)有待改進(jìn)有關(guān)，目前尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)黃芪黃酮類抗心力衰竭方面的研究。研究證實(shí)，氧自由基增多［22］、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙［23］在心衰的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，而毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素、芒柄花苷等黃芪黃酮類化合物有明顯清除自由基以抗氧化，以及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用，這也應(yīng)該是黃芪黃酮類化合物抗心力衰竭的作用機(jī)制之一，但尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)和臨床研究以驗(yàn)證。

多糖類。黃芪多糖是從黃芪干燥根經(jīng)提取、濃縮、純化而成的水溶性雜多糖，主要由己糖醛酸、葡萄糖、果糖、鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸等組成，是黃芪的主要有效部位之一。研究表明，黃芪多糖能明顯改善阿霉素性心力衰竭模型大鼠的心衰癥狀，其作用機(jī)制可能與降低丙二醛（MDA）含量和Bax的表達(dá)，同時(shí)增加超氧化物歧化酶（SOD）活性和Bcl-2的表達(dá)有關(guān)［24］。而黃芪多糖對心衰模型小鼠同型半胱氨酸（Hcy）、核因子κB（NF-κB） 和二聚體（D-D） 有明顯降低作用［25］；通過激活慢性心衰大鼠AMPK相關(guān)通路可促進(jìn)心肌攝取利用游離脂肪酸（FFA），達(dá)到改善慢性心衰之目的［26］。黃芪多糖還能下調(diào)慢性心衰模型大鼠血清巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6 ）的水平，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心功能［27］。此外，黃芪多糖防治心肌纖維化的作用機(jī)制可能與抑制心肌TGF-β1、Smad2/3、Smad4蛋白的表達(dá)，抑制TGF-β1/Smads信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)［28］。研究顯示，AMPK的磷酸化上調(diào)表達(dá)可促進(jìn)大鼠心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成，而黃芪多糖則可通過上調(diào) AMPK信號(hào)通路促進(jìn)慢性心力衰竭大鼠攝取游離脂肪酸，從而使慢性心力衰竭得到改善［29］。黃芪多糖有改善心肌能量代謝、抑制心肌纖維化、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)等作用，這可能是黃芪多糖治療心力衰竭的主要作用機(jī)制，但研究深度還不夠。

1.2 黃芪復(fù)方抗心力衰竭的藥理作用

黃芪配水蛭可改善心衰大鼠心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活［30］。黃芪配黨參能改善冠脈結(jié)扎所致慢性心衰大鼠細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)功能，恢復(fù)心衰細(xì)胞收縮、舒張性能，進(jìn)而改善心臟整體功能，同時(shí)還可提高心肌復(fù)極速度，減少室性心律失常發(fā)生率，改善心功能和遠(yuǎn)期預(yù)后［31］。黃芪、附子、葶藶子合用可顯著提高心肌梗死后小鼠的心功能，改善小鼠左室重構(gòu)，減輕心肌組織纖維化以及心肌細(xì)胞肥大，并促進(jìn)心肌梗死后血管的新生［32］。黃芪保心合劑可通過抗氧化應(yīng)激途徑，減輕冠脈結(jié)扎所致慢性心衰大鼠心肌病理損傷，進(jìn)而改善心功能，最終達(dá)到對心衰的保護(hù)作用［33］。

2 黃芪及其復(fù)方治療慢性心衰的臨床研究

單味黃芪。黃芪煎劑能抑制心力衰竭患者血漿降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、心房鈉尿肽（ANP）、C型利鈉肽（CNP）、神經(jīng)肽Y（NPY）等神經(jīng)內(nèi)分泌激素的分泌，減輕心臟負(fù)荷，增加心臟射血力［34］。大劑量黃芪治療氣虛血瘀慢性心衰不僅能降低氨基末端B型利鈉肽前NT-proBNP、C反應(yīng)蛋白（CRP）的水平，還能使心功能得到明顯改善［35］。在常規(guī)強(qiáng)心、利尿及擴(kuò)血管治療基礎(chǔ)上加用黃芪注射液治療慢性心衰，治療后B型腦鈉肽（BNP）及血清半乳糖凝集素3（Gal-3）水平下降，能顯著提高患者左心室射血能力，降低心衰水平［36］。

黃芪復(fù)方。真武黃芪顆粒能改善心衰患者心功能，改善預(yù)后，降低再住院率，提高生活質(zhì)量［37］。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用益氣活血復(fù)方（黃芪、益母草、丹參、人參、三七、葶藶子）治療慢性心衰，不但可以提高療效，還可明顯改善不良反應(yīng)發(fā)生率［38］。黃芪溫心方（黃芪、茯苓、丹參、澤蘭、桑白皮、車前子、桂枝等）聯(lián)合西藥治療慢性心衰，可明顯改善心衰癥狀［39］。在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，用防己黃芪湯加減治療射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFPEF）心肺氣虛證療效確切，可下調(diào)血清可溶性ST2（sST2）和半乳糖凝集素（gal）-3的水平［40］。黃芪保心湯（黃芪、黨參、丹參、連翹、牡丹皮、鱉甲、桂枝、麥冬、五味子、當(dāng)歸）聯(lián)合西藥可以改善擴(kuò)張型心肌病心衰患者的心功能，其機(jī)制可能與其抑制RASS系統(tǒng)過度激活、保護(hù)內(nèi)皮功能、抑制心室重構(gòu)有關(guān)［41］。黃芪保心顆粒（黃芪、益母草、丹參、桂枝，人參、茯苓、當(dāng)歸、紅花、白芥子、膽南星、蒲黃、甘草、三七）聯(lián)合西藥治療心衰，可顯著改善心率、血壓及心功能，降低血清H-FABP、cTnⅠ、Nt-proBNP水平，提高療效［42］。

3 小 結(jié)

中醫(yī)認(rèn)為，慢性心衰為本虛標(biāo)實(shí)之證，心之陽氣虧虛是病理基礎(chǔ)，瘀血、痰濁、水飲則為標(biāo)實(shí)之候，故益氣活血、化痰消飲為慢性心衰的主要治法。

心室重構(gòu)是慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的主要病理基礎(chǔ)之一，阻斷心室重構(gòu)則是防止心衰加重不容忽視的重要環(huán)節(jié)［43］，黃芪也有很好抗心室重構(gòu)的作用，因其成分復(fù)雜，目前雖有部分臨床和藥理實(shí)驗(yàn)的相關(guān)研究，但其研究仍然不夠具體、不夠深入，尤其是缺乏其抑制心肌重構(gòu)、抗慢性心衰具體作用靶點(diǎn)的研究。而神經(jīng)內(nèi)分泌因子被長期激活，從而導(dǎo)致心室重構(gòu)被公認(rèn)為是心衰發(fā)生發(fā)展的根本病因，因神經(jīng)體液機(jī)制引起的心肌細(xì)胞線粒體代謝障礙與損傷可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，而心肌細(xì)胞凋亡又是心肌重構(gòu)的主要原因。黃芪及其成分改善心力衰竭是通過多種途徑實(shí)現(xiàn)的，今后應(yīng)多從神經(jīng)內(nèi)分泌因子入手，從多細(xì)胞信號(hào)途徑進(jìn)行研究。而在研究黃芪有效成分藥理作用方面，迄今未見黃芪中氨基酸類成分抗心力衰竭方面的報(bào)道，今后應(yīng)深化對黃芪皂苷類成分尤其是黃芪甲苷的研究，加強(qiáng)黃酮類、多糖類、氨基酸類等成分作用機(jī)制的進(jìn)一步研究，以彌補(bǔ)目前這方面研究之不足，為黃芪及其復(fù)方抗心衰提供更多的藥理作用依據(jù)。