中醫(yī)藥對大腸癌的精準治療及研究進展*

孫瑞華,蔡新生

1.山東中醫(yī)藥大學2017級研究生(濟南 250300)；2.山東省濰坊市中醫(yī)院腫瘤中心(濰坊261000)

在我國，大腸癌發(fā)病率與死亡率均位居前五位[1]。西醫(yī)以手術、放化療、靶向及免疫等綜合治療，在治療大腸癌的同時有嚴重的副反應，甚至使患者終止治療。大量實驗及臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療大腸癌在減輕放化療所致毒副反應、提高生活質(zhì)量、改善臨床癥狀、延長生存期等方面具有獨特優(yōu)勢，可貫穿于腫瘤治療的所有階段。

1 病因病機

我國古代文獻中并無“大腸癌”病名的記載，根據(jù)其臨床癥狀，可歸納為“鎖肛痔”、“腸風”、“臟毒”、“腸蕈”等的范疇。中醫(yī)認為大腸癌病位在大腸，與脾胃密切相關，是在正氣虧虛的基礎上，由于飲食、情志等所傷，導致氣滯血瘀、濕熱下注、脾虛濕盛等，日久成積而成本病?，F(xiàn)代醫(yī)家周岱翰教授[2]認為大腸癌是由于飲食不節(jié)，導致脾失健運，熱毒壅于腸道，日久成癰而致癌腫，病機與“壅塞”有關。國醫(yī)大師劉嘉湘[3]認為該病的病因病機為飲食不節(jié)損傷脾胃,津液運化失常，濕熱內(nèi)生,下迫腸道,腑氣不通，氣滯血瘀蘊結日久而成積塊，正氣不足、脾腎虧虛是發(fā)病之本，濕熱、火毒瘀滯是標。孫桂芝[4]教授認為大腸癌的病機為正虛與邪實并存，是由于外感邪毒、飲食、情志、酒色等，損傷臟腑，致使?jié)駸嵯伦ⅲ瓪獠煌?，形成本病。裴正學[5]教授認為大腸癌的發(fā)病之本為脾腎虧虛、正氣不足，以濕邪、熱毒、瘀滯為標。柴可群[6]教授認為大腸癌是在正氣虧虛的基礎上，以脾腎虧虛為主，外邪、飲食、情志等所傷，使得臟腑功能失調(diào)，氣血津液運化失常，氣滯血瘀、痰凝積聚等形成本病。王瑞平[7]教授認為大腸癌是在多種致病因素的共同作用下，痰、瘀、濕等交結形成癌毒，積聚于腸道，日久形成腸積。曹洋[8]認為大腸癌是由于先天稟賦不足，飲食、情志、外邪等損傷脾胃，運化失常，濕濁內(nèi)生，氣血運行受阻，氣滯血瘀，濕毒瘀滯凝結所致，脾虛濕阻是大腸癌的根本病機。蔡新生[9]團隊基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》理論指導下中國癌癥發(fā)病大數(shù)據(jù)得出了新的病因病機—“形氣敗亂”。該團隊認為腫瘤是在正氣虧虛的基礎上，長期收受四時不正之氣，致使五臟陰陽不和、五臟功能失調(diào)、五行生克制化失衡，導致“行氣敗亂”，是腫瘤的核心病機。

2 辨證分型

由于大腸癌的病機復雜，單一證型不可將之概括，根據(jù)癥候分為不同證型。關于大腸癌的辯證分型，我國目前尚無統(tǒng)一標準，不同醫(yī)家對大腸癌臨證分型有不同見解。1996年出版的《中醫(yī)腫瘤防治大全》中的分型是認知度較廣的，分為脾腎陽虛證、肝腎陰虧證、氣血兩虧證、肝胃陰虛證、濕熱下注證、瘀毒蘊結證。周岱翰[10]教授把大腸癌分為濕熱型、瘀毒內(nèi)結型、脾腎虧虛型、氣血虧虛型，以“六腑以通為用”為治則。張愛萍[11]教授根據(jù)臨床經(jīng)驗將大腸癌分為濕熱型、瘀毒型、脾腎虧虛型3種。蔣益蘭[12]教授根據(jù)大腸癌臨床分期不同，將其分為不同證型，早期術后患者多為氣血虧虛證;中晚期患者：放療后多為氣陰兩傷證;化療后多為脾腎虧虛證;晚期患者多見氣血虧虛、濕熱內(nèi)蘊、脾胃虛寒等所致的瘀毒內(nèi)結型。葛青云[13]基于現(xiàn)代文獻分析，得出瘀毒內(nèi)阻證、濕熱蘊結證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、氣血虧虛證5類最常見。

3 治 療

3.1 單純中醫(yī)治療

3.1.1 經(jīng)方治療：經(jīng)方治療腫瘤是根據(jù)患者的病證特點，先辨六經(jīng)，再辨方證，辨證準確時，具有效如桴鼓的臨床療效。經(jīng)方有狹義與廣義之分，本處著重論述狹義經(jīng)方。狹義經(jīng)方是指醫(yī)圣張仲景所著《傷寒論》中所載方劑，書中所載方劑具有用量少、效專力宏等特點，后世醫(yī)家認為其主要治療外感病，縱觀臨床實踐，實體腫瘤的病機與六經(jīng)有重要的相關性，對腫瘤的治療有重要的指導意義，在腫瘤的整體治療與控制其并發(fā)癥具有重要的臨床指導意義。史春賢[14]根據(jù)“六經(jīng)-方證辨證理論”，臨床應用烏梅丸合桃花湯加減治療結腸癌術后腹瀉患者1例，治療后癥狀消失，半年后隨訪未再復發(fā)。吳心力[15]通過六經(jīng)辨證將1例直腸癌患者辨為太陽與太陰合病，以桂枝湯合外臺茯苓飲隨證加減，3個月后腫瘤療效評價為PR。李斯文[16]教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗，認為結直腸癌術后腹瀉患者多為脾胃虛弱、濕熱下注型，運用葛根芩連湯加減治療取得了顯著臨床療效。

3.1.2 中藥灌腸治療：中藥灌腸最早記載于張仲景所著的《傷寒論》中，如蜜煎導法、豬膽汁導法。中藥灌腸在臨床應用非常廣泛，避開了肝臟的首過效應，直達病所，實現(xiàn)了精準治療，提高藥物利用度，避免不良反應，尤其適用于晚期惡性腫瘤不能進食者。張振濤[17]等人通過中藥灌腸局部治療26例中晚期直腸癌患者，藥物組成：白花蛇舌草、白英、地榆各15 g， 白頭翁20 g，干蟾皮、龍葵、三七粉、 蛇床子、蔥白各10 g ，蜂蜜20 g，結果表明該藥灌腸療效優(yōu)于單純化療組。蘭立群[18]等人通過將50例晚期直腸癌患者隨機分為25例治療組和25例對照組，對照組給予抗腫瘤中藥服用與免疫調(diào)節(jié)劑，治療組給予中藥保留灌腸，結果顯示，治療組在臨床療效、改善中醫(yī)癥候、生活質(zhì)量、癌痛、腫瘤標志物、中位生存期均優(yōu)于對照組，并由此得出結論：中藥保留灌腸可顯著改善晚期直腸癌患者生存質(zhì)量，延長生存期。

3.2 中西醫(yī)結合治療

3.2.1 中藥配合術后：手術是大腸癌的根治方法，但術后患者易出現(xiàn)腸梗阻、腹瀉、便秘等臨床癥狀，甚至威脅生命。西醫(yī)治療通常用止瀉藥、促進胃腸蠕動等藥物，具有一定局限性，療效不盡人意。中醫(yī)藥在改善上述癥狀具有西醫(yī)不可替代的優(yōu)勢。胡守友[19]教授認為腸癌患者本身就有陽氣虧虛，手術治療使陽氣更加虛弱，脾胃運化功能失常，氣血生化無源，無以推動糟粕排出，另外腸癌患者多有痰、瘀等停滯于腸道，以溫陽健脾、化瘀散結為治療大腸癌術后便秘的原則，臨床療效顯著。曹波[20]等通過觀察60例直腸癌術后腹瀉患者，試驗組服用真人養(yǎng)臟湯治療，對照組服用鹽酸洛哌丁胺治療，結果為治療組的排便功能優(yōu)于對照組。應智慧[21]應用中藥大黃、延胡索、大腹皮、枳殼、厚樸等藥物外敷治療結腸癌術后腸梗阻，療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。

3.2.2 中藥配合化療：化療在殺傷腫瘤細胞的同時殺傷正常細胞，致使腹瀉、便秘、腹痛、嘔吐等毒副反應，臨床上常常聯(lián)合中藥治療大腸癌，對上述不良反應的改善收到了較好的臨床療效。李秀芹[22]等應用中藥聯(lián)合化療治療中晚期結腸癌，治療組用FOLFOX4化療方案聯(lián)合自擬扶正消積方，對照組單純用FOLFOX4化療方案，共治療2個周期，治療后2組患者T淋巴細胞變化情況比較差異有統(tǒng)計學意義，該研究證明扶正消積方可以提高患者免疫力。伊凡[23]等應用中藥益氣復生方聯(lián)合m FOLFOX6方案全身化療治療大腸癌術后患者，治療組用中藥益氣復生方聯(lián)合m FOLFOX6方案全身化療，對照組單純應用m FOLFOX6方案全身化療，結果顯示中藥益氣復方聯(lián)合化療不僅可以改善患者生活質(zhì)量，而且可以減少化療所致的毒副反應。

3.2.3 中藥配合放療：中醫(yī)認為放療射線為熱毒，損耗氣陰，放療后患者出現(xiàn)口渴、咽痛、舌炎、低熱、乏力等氣津兩傷的臨床變現(xiàn)，亦可并發(fā)放射性直腸炎，給患者帶來痛苦，降低生活質(zhì)量。中藥的應用可預防及減少此類不良反應的發(fā)生率。臨床上通常用中藥保留灌腸來治療及預防放射性直腸炎，效果顯著。夏桂萍[24]通過觀察48例宮頸癌放射性治療并發(fā)放射性直腸炎，觀察組采用中藥保留灌腸，對照組采用西藥保留灌腸，結果顯示觀察組的療效優(yōu)于對照組。趙仁[25]等人應用益氣養(yǎng)陰基本方治療直腸癌放射治療后氣陰虧虛型患者，結果發(fā)現(xiàn)該方可以改善放療期間不良反應，提高免疫力，減輕放療毒副反應。

3.2.4 中藥配合靶向藥物：當今，分子靶向藥物是臨床上研究熱點，給腫瘤患者帶來了希望，使得復發(fā)轉移性直腸癌生存期得以延長。與此同時，亦不得不面臨副反應的問題。相關研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗所致皮疹是臨床最常見的副反應，患者的生存期和皮疹的嚴重程度成正相關[26]。帕尼單抗除了皮疹，還有腹瀉、腹痛、乏力等癥狀?，F(xiàn)代醫(yī)家結合臨床變現(xiàn)，辨證論治，應用中藥減輕毒副反應。李平[27]教授認為皮疹的主要病機為肺經(jīng)風熱 ，采用老鸛草、苦參、紫草、白鮮皮等水煎外洗于皮疹處，取得很好的臨床療效。李陽[28]等通過觀察90例肺癌患者，治療組予金銀花、苦參、紫草、威靈仙、黃芩、百部、黃精煎湯外洗，對照組予以爐甘石外洗劑外涂，兩組的總有效率分別為93.3%、66.7%，治療組優(yōu)于對照組。

3.3 中藥精準治療大腸癌 腫瘤微環(huán)境是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中所處的內(nèi)環(huán)境，由許多基質(zhì)細胞組成，如免疫細胞、成纖維細胞、巨噬細胞及血管細胞等，對腫瘤細胞的增殖、侵襲、遷徙及新生血管的生成等具有重要的作用。目前，對于大腸癌的治療，抗血管生成制劑已成功廣泛應用于臨床，并取得很好的臨床療效。中醫(yī)藥具有多成分、多靶點的特點，可以調(diào)控大腸癌的腫瘤微環(huán)境，是治療大腸癌的中藥機制。

3.3.1 中醫(yī)藥抑制腫瘤新生血管生成：史璇[29]等人通過實驗研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的形成與VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)的高度表達有關，并發(fā)現(xiàn)腫瘤的最大直徑和浸潤程度與VEGF的表達有關。Lin[30]等人通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草的提取物可能通過下調(diào)血管內(nèi)皮細胞和結腸癌VEGF的表達抑制結腸癌腫瘤血管的生成；進一步研究發(fā)現(xiàn)抗血管生成的機制可能與下調(diào)SHH信號轉導及其靶基因VEGF的表達有關。Yang J[31]等人研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮提取物半枝蓮多糖可抑制腫瘤血管生成，機制為半枝蓮多糖通過抑制HER2通路抑制腫瘤血管生成。王容容[32]等人通過建立裸鼠人腸癌移植瘤模型發(fā)現(xiàn)健脾消癌方(莪術、重樓、人參、郁金、薏苡仁、半枝蓮等組成)對裸鼠腸癌移植瘤的生長有抑制作用，機制為下調(diào)血清VEGF的表達，抑制新生血管的生成有關。劉曼曼[33]等發(fā)現(xiàn)抑癌方可能通過降低HIF-1α及血清VEGF的表達抑制血管生成，從而抑制小鼠腸癌抑制瘤的生長。

3.3.2 中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤相關免疫細胞：胡兵[34]等人通過臨床研究發(fā)現(xiàn)藤龍補中湯可以升高CD3+、CD4+、CD8+CD28+T細胞亞群數(shù)量，通過上調(diào)IL-12促進Th1分化，從而激發(fā)Th1型免疫反應改善晚期大腸癌患者的免疫功能。盧艷琳[35]等研究發(fā)現(xiàn)胃腸安方與胸腺肽α1聯(lián)用，可使大腸癌術后化療患者CD3+、CD4+、CD8+數(shù)目提高，降低調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)的數(shù)量，以及降低IL-10、TGF-β相關因子的表達發(fā)揮免疫調(diào)控作用。張欣悅[36]等人實驗研究證實加味四君子湯可以抑制小鼠移植瘤的生長，機制可能為下調(diào)腫瘤微環(huán)境內(nèi)腫瘤相關巨噬細胞M2型TAMs的表達有關[37]。黃芪提取物黃芪甲苷可促進巨噬細胞內(nèi)STAT1磷酸化，使巨噬細胞向M1型巨噬細胞發(fā)生極化,啟動巨噬細胞相關的抗腫瘤免疫應答，發(fā)揮免疫抗腫瘤作用。

3.3.3 中醫(yī)藥抑制腫瘤相關成纖維細胞：腫瘤相關成纖維細胞(CAFs)是腫瘤組織中成纖維細胞的活化狀態(tài)，與腫瘤的發(fā)展及轉移密切相關。周春先[38]等人發(fā)現(xiàn)復方苦參液可以通過干預CAFs，抑制腫瘤細胞DLD-1遷移能力來抑制腫瘤，機制可能為下調(diào)CAFs中miR-1290有關。CAFs是對結腸癌的轉移具有促進作用[39]，相關實驗研究發(fā)現(xiàn)解毒三根湯(藤梨根、水楊梅根、虎杖根)通過下調(diào)CAFs細胞中α平滑肌肌動蛋白表達及MMp-9、TGF-β1分泌抑制結腸癌細胞遷移；提高CAFs中Sirtlde表達，上調(diào)IkBα及IkKα/β磷酸化，抑制P65磷酸化；通過以上機制干預CAFs來抑制結腸癌的轉移。

4 小 結

近年來，中醫(yī)藥治療大腸癌逐漸得到了患者的認可，特別是對于晚期大腸癌不能手術，不能耐受放化療、靶向等治療的患者，中醫(yī)藥占據(jù)了獨特的優(yōu)勢，體現(xiàn)在提高生活質(zhì)量、改善臨床癥狀，減輕化療毒副反應、延長生存期等方面。隨著分子生物學的深入研究，為中醫(yī)藥治療大腸癌奠定了基礎。與此同時也存在一些問題：①對于大腸癌的治療，目前國內(nèi)尚無統(tǒng)一的辨證分型與方劑；②多數(shù)研究為臨床報道，缺乏隨機雙盲、多中心、大樣本、大數(shù)據(jù)的臨床研究，不足以提供循證依據(jù)，缺乏說服力；③中醫(yī)藥治療大腸癌目前為輔助手段，單純應用中藥治療的臨床研究及應用少；④對于中藥增效減毒的機制沒有深入的研究。結合上述的問題，今后的研究方向應著眼于中藥抗癌的作用機理，開展更加廣泛的臨床研究，為中藥治療大腸癌尋找循證依據(jù)，制定統(tǒng)一的辨證分型與方劑，延長大腸癌患者的生存期。