間歇性斷食的減重作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

孫桂麗，鄧志杰，黃麗嬋，趙冉冉，盧連，黃曉鈴

(南寧市第二人民醫(yī)院，南寧530031)

超重/肥胖是一種以體內(nèi)脂肪堆積過多和(或)分布異常、體質(zhì)量增加為主要特征的慢性代謝性疾病。目前在全球范圍內(nèi)，超重和肥胖的患病率正逐年上升[1]。超重/肥胖是心腦血管疾病、2型糖尿病、癌癥等慢性非傳染性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，極大加重了醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此，針對(duì)超重/肥胖機(jī)制及防治方法的研究已成為世界各國(guó)學(xué)者和政府關(guān)注的重點(diǎn)。傳統(tǒng)減重的方法主要為持續(xù)限能量飲食(CR)和體育運(yùn)動(dòng)，而這兩種方法的減重效果并不是十分理想，主要原因是患者難以堅(jiān)持。間歇性斷食(IF)又稱輕斷食，是一種正常能量和能量限制(或完全禁食)交替進(jìn)行的膳食模式[2]，是現(xiàn)在比較流行的減重方法。IF可大致分為時(shí)間限制斷食(TRF)、隔天斷食(ADF)和周期性斷食(PF)三大類，除此以外還有一些宗教相關(guān)的斷食模式，如伊斯蘭教的齋月斷食、佛教的過午不食等。與CR相比，IF不需要每天嚴(yán)格限制飲食，較容易堅(jiān)持，減重效果也比較明顯。

1 IF的種類及其減重作用

1.1 隔天斷食 ADF是一種一天禁食(或低能量飲食，能量攝入通常為正常所需的20%～25%)與一天正常飲食(或能量攝入為正常所需的125%～150%)交替進(jìn)行的飲食模式，也是目前研究最多的斷食方式。在大部分文獻(xiàn)報(bào)道中，ADF的干預(yù)時(shí)間通常為8周～6個(gè)月。大部分情況下，ADF能有效降低超重/肥胖個(gè)體的體質(zhì)量、體脂含量(包括內(nèi)臟脂肪)以及血脂(包括血清TG和TC)，減少血清小顆粒LDL含量和糖基化終產(chǎn)物esRAGE的形成；而ADF對(duì)血糖和血清胰島素水平的影響未能得到比較統(tǒng)一的結(jié)果。有些研究發(fā)現(xiàn)ADF能降低血糖和血清胰島素濃度，有些則發(fā)現(xiàn)對(duì)血糖無影響，原因可能與血糖測(cè)定的時(shí)間點(diǎn)有關(guān)。有學(xué)者調(diào)整了ADF斷食日食物的脂肪比例，發(fā)現(xiàn)高脂(45%脂肪)和低脂(25%脂肪)ADF均能改善體質(zhì)量、降低體脂量和血脂，二者作用效果無顯著差異[3]。然而ADF在有效減重的同時(shí)也降低了體脂含量。另外，與CR相比，ADF的減重效果沒有呈現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，二者對(duì)體質(zhì)量、體脂、去脂體質(zhì)量、血脂、血糖的影響也沒有明顯差別。雖然ADF的減重效果不優(yōu)于CR，但CR長(zhǎng)期低能量攝入會(huì)降低實(shí)施者的依從性，而ADF非持續(xù)的限能量則提供了長(zhǎng)期堅(jiān)持的可能性。ADF可作為備選的減重膳食方式，但其確切作用效果仍需進(jìn)一步研究，尤其在個(gè)體依從性、各類代謝相關(guān)激素的變化以及長(zhǎng)遠(yuǎn)影響仍需更多的數(shù)據(jù)支持。

1.2 周期性斷食 PF是指一周內(nèi)1～2 d低能量飲食，其余幾天正常飲食。5∶2輕斷食是PF中最典型的斷食方式，通常為一周內(nèi)5 d正常能量攝入，連續(xù)或非連續(xù)的2 d能量攝入減少為正常所需的1/4～1/3。常見的5∶2輕斷食干預(yù)時(shí)間為12周～6個(gè)月，經(jīng)過干預(yù)后能明顯降低體質(zhì)量、體脂、TC、TG和血清胰島素水平[4]，對(duì)血清LDL-C和HDL-C濃度的影響則不大。雖然5∶2輕斷食對(duì)血清LDL總濃度的影響小，但能降低小顆粒LDL的比例，而小顆粒LDL是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因子。與ADF類似，5∶2輕斷食在也降低了去脂體質(zhì)量。有文獻(xiàn)報(bào)道，5∶2輕斷食除了能改善超重/肥胖2型糖尿病患者的體質(zhì)量和體脂以外，也能減少降糖藥物的使用，但增加了低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[4]。另外，5∶2輕斷食對(duì)體質(zhì)量、體脂、血脂、血糖的改善效果與CR相似，但2天斷食的饑餓感強(qiáng)于CR[5]。盡管如此，相較于CR和ADF，5∶2輕斷食減少了饑餓的頻率，提高了實(shí)施者長(zhǎng)期堅(jiān)持的可能性。就目前而言，5∶2輕斷食的研究文獻(xiàn)仍較少，其確切作用及方案的優(yōu)化(尤其是2個(gè)斷食日內(nèi)饑餓感的緩解)仍需要進(jìn)一步探索。從理論上來說，若能保證良好的減重效果，5∶2輕斷食將會(huì)是最好的減重方法之一。

1.3 時(shí)間限制斷食 TRF是指一天之內(nèi)在特定的時(shí)間段內(nèi)(通常為8～12 h)限制能量攝入或禁食，其余時(shí)間無能量攝入限制。目前關(guān)于TRF的人群研究較少，而動(dòng)物研究較多。在Stote等學(xué)者的研究中，體質(zhì)量正常的中年男性每天的進(jìn)食時(shí)間段為16:00～20:00，其余時(shí)間禁食，8周后與每天3餐正常飲食相比，體質(zhì)量、體脂和TC均有所下降，然而TG、LDL-C、HDL-C則上升，且饑餓感強(qiáng)烈[6]。有學(xué)者對(duì)體質(zhì)量正常的年輕男性實(shí)施TRF，禁食時(shí)間段為19:00～6:00，2周后與正常飲食相比，體質(zhì)量也有所下降[7]。而在另一項(xiàng)研究中，晚餐后禁食至次日午餐(即不吃早餐)的肥胖成人2周后與三餐正常相比，體質(zhì)量并沒有明顯差異[8]。這提示TRF不同禁食時(shí)間段對(duì)減重的效果可能會(huì)產(chǎn)生不同影響，但基于目前的研究尚不能得出明確的結(jié)論。而在嚙齒類動(dòng)物研究中，TRF往往能有效降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體質(zhì)量、體脂、血糖，改善胰島素抵抗。因此，TRF對(duì)人的減重作用仍需進(jìn)一步探討。

1.4 宗教相關(guān)斷食 由于精神信仰的差異，不同的宗教也有不同的斷食方法，其中研究較多、比較有代表性的宗教斷食方式為伊斯蘭教的齋月斷食。齋月禁食要求教徒在齋月期間(為期1個(gè)月)的日出到日落時(shí)間段內(nèi)禁食、禁飲、禁止吸煙，在日落后到日出前可以正常進(jìn)食，教徒通常在日落后及日出前各吃一餐。目前關(guān)于齋月斷食的研究大部分為觀察性研究，相關(guān)已發(fā)表的Meta分析表明，齋月斷食顯著降低教徒的體質(zhì)量、空腹血糖和血清LDL[9]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，齋月斷食能降低血脂(TC、TG)、炎癥相關(guān)因子(CRP、IL-6、TNF-α)和糖化血紅蛋白(HbA1c)[10]。嚴(yán)格來說，齋月斷食是TRF的一種形式，雖然許多文獻(xiàn)報(bào)道其對(duì)相關(guān)代謝指標(biāo)具有改善作用，但這種膳食模式與正常人的生活規(guī)律不相符，在推廣應(yīng)用上具有一定的難度。另外，其他宗教相關(guān)的斷食也被報(bào)道具有一定的減輕體質(zhì)量、減少冠狀動(dòng)脈狹窄和2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用，但總體研究較少。宗教相關(guān)的斷食方法由于與宗教文化與信仰的關(guān)系密切，不利于在實(shí)際中的推廣應(yīng)用，但可為IF方法的優(yōu)化提供思路。

2 IF的減重機(jī)制

2.1 代謝轉(zhuǎn)換 在IF的禁食期間，肝糖原開始消耗，為機(jī)體供給能量；當(dāng)肝糖原消耗殆盡后，脂肪組織分解加快，產(chǎn)生甘油和脂肪酸，機(jī)體此時(shí)優(yōu)先使用脂類物質(zhì)作為能量來源，發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換。代謝轉(zhuǎn)換一般在禁食12～36 h后開始出現(xiàn)，代謝轉(zhuǎn)換出現(xiàn)的快慢取決于禁食前肝糖原的儲(chǔ)存量以及禁食期間的基礎(chǔ)代謝率和運(yùn)動(dòng)量。脂肪組織分解出來的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞經(jīng)β-氧化生成β-羥基丁酸和乙酰乙酸鹽等酮體，隨后被大量轉(zhuǎn)運(yùn)到肌肉、神經(jīng)等具有高代謝活性的組織細(xì)胞內(nèi)，通過三羧酸循環(huán)生成ATP供給能量。

在分子機(jī)制方面，IF可激活肝細(xì)胞SIRT1，SIRT1進(jìn)而活化PPAR-α，促進(jìn)線粒體對(duì)脂肪酸的β-氧化。除此以外，SIRT1可與FGT21產(chǎn)生交互作用，誘導(dǎo)酮體生成，抑制肝脂肪變性，調(diào)控能量代謝[11]。然而對(duì)小鼠進(jìn)行SIRT1基因過表達(dá)并沒有增強(qiáng)ADF的降脂減重作用，提示IF可能還通過其他的調(diào)節(jié)通路起代謝轉(zhuǎn)換的作用[12]。有研究報(bào)道，線粒體SIRT3在禁食期間對(duì)脂肪酸氧化和酮體生成具有十分重要的作用，其可直接調(diào)節(jié)乙酰輔酶A合成酶2、長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶、鳥氨酸甲?；D(zhuǎn)移酶、線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體1亞基等代謝轉(zhuǎn)換相關(guān)酶的乙?；癄顟B(tài)和活性。SIRT3可對(duì)β-羥基丁酸的限速酶——線粒體3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶2起脫乙酰作用，有利于肝細(xì)胞的酮體的生成。缺乏SIRT3基因的小鼠在禁食期間表現(xiàn)出脂肪酸氧化能力受損、ATP合成減少、對(duì)寒冷不耐受的特征。

肌肉是禁食期間利用酮體的主要器官之一，然而關(guān)于IF對(duì)肌肉影響的研究仍較少。目前研究表明，IF和有氧運(yùn)動(dòng)有類似的分子應(yīng)答：可通過Ca2+相關(guān)通路及AMP/ATP比值的升高刺激肌肉線粒體的生成——肌肉細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高可激活鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅳ，進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄因子CREB；AMP/ATP比值的升高可激活A(yù)MPK，CREB和AMPK可上調(diào)PGC-1α的表達(dá)，而PGC-1α是調(diào)節(jié)線粒體生成相關(guān)蛋白轉(zhuǎn)錄的主要調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)肌細(xì)胞內(nèi)線粒體的生成。與肝細(xì)胞類似，IF可誘導(dǎo)肌肉細(xì)胞SIRT3的表達(dá)，在SIRT3基因敲除小鼠肌細(xì)胞內(nèi)，發(fā)現(xiàn)AMPK和CREB的活性降低，并且PGC-1α的表達(dá)也下降。SIRT3也通過去乙?；凹せ頢OD2，保護(hù)肌肉細(xì)胞，減少氧化應(yīng)激[13]。一些研究表明TRF和ADF飲食可維持實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肌肉質(zhì)量，而這一作用可能與飼喂前2～3 h動(dòng)物活動(dòng)增多有關(guān)[14]。

2.2 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群是定植在消化道黏膜表面的一類微生物。人體內(nèi)腸道菌群的質(zhì)量雖然只有1～2 kg，但其基因總量達(dá)300萬(wàn)，約為人類固有基因數(shù)量的100多倍。腸道菌群與宿主共生互作，是宿主病理和生理的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并且在健康和疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。腸道菌群通過分解消化道內(nèi)的食物成分產(chǎn)生大量代謝物質(zhì)，這些代謝物質(zhì)被消化道吸收進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮眾多生理和病理作用，如腸道菌群發(fā)酵分解膳食纖維產(chǎn)生的丁酸鹽可被結(jié)腸細(xì)胞作為能量來源，提高腸黏膜屏障功能，降低氧化應(yīng)激和炎癥損傷，預(yù)防癌變[31]；相反，腸道中的革蘭陰性菌分泌的脂多糖可誘發(fā)炎癥、胰島素抵抗和肥胖[15]。

超重/肥胖個(gè)體與體質(zhì)量正常的健康個(gè)體腸道菌群的構(gòu)成呈現(xiàn)出明顯的差異性。許多研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群的腸道菌群多樣性下降，具體表現(xiàn)為擬桿菌門細(xì)菌的種類下降，厚壁菌門細(xì)菌的種類上升[16]。腸道菌群的構(gòu)成受遺傳、環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)等因素影響，其中長(zhǎng)期的膳食模式對(duì)腸道菌群影響最大。西方膳食模式——低膳食纖維、高脂肪攝入會(huì)降低腸道菌群多樣性，而以低糖、低脂、高膳食纖維為特點(diǎn)的膳食模式可增加腸道菌群的多樣性。

目前有研究表明，ADF可通過改變小鼠腸道菌群的組成，選擇性地促進(jìn)腹股溝白色脂肪組織褐色化，并且上調(diào)脂肪組織Ucp1基因的表達(dá)，誘導(dǎo)非顫抖產(chǎn)熱，提高核心體溫及能量消耗；另外，ADF也促進(jìn)白色脂肪組織Mct1基因的表達(dá)。Mct1是醋酸鹽和乳酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)體，可升高外周循環(huán)中的醋酸鹽和乳酸鹽濃度，這在一定程度上也促進(jìn)了脂肪組織的褐色化[17]。這與經(jīng)典的脂肪褐色化途徑——激活FGF21和β3腎上腺素能受體相關(guān)通路有所不同。另外，IF也改變了原有的不良膳食結(jié)構(gòu)，對(duì)腸道菌群的構(gòu)成產(chǎn)生良性影響。

2.3 適應(yīng)生理節(jié)律 經(jīng)過漫長(zhǎng)的進(jìn)化，人體各種生理活動(dòng)會(huì)隨著晝夜更替而改變，這種節(jié)律性的生理變化均受生物鐘的調(diào)控。生物鐘的存在使人的各種活動(dòng)行為限制在適宜的時(shí)間內(nèi)，如白天工作、晚上睡覺。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，生物鐘主要位于下丘腦視上核，其主要受光刺激和暗刺激的影響。一些外周器官也同樣具有生物鐘的作用，如肝臟、胃腸道、脂肪組織、骨骼肌等。這些外周生物鐘也因外界因素而影響，如肝臟代謝受進(jìn)食行為影響。越來越多的研究表明，活動(dòng)行為可破壞機(jī)體的晝夜節(jié)律，晝夜節(jié)律的破壞會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響，如倒班工作會(huì)增加心血管疾病和癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、深夜進(jìn)食(夜宵)會(huì)擾亂能量代謝等[18]。

人體白天和黑夜的內(nèi)分泌代謝規(guī)律有所不同：白天肝臟對(duì)糖原、膽固醇和膽汁酸的合成增強(qiáng)，胰腺分泌胰島素增多，胰島素敏感性較高；晚上肝臟糖異生作用增強(qiáng)，肝糖原分解，胰腺分泌胰高血糖素，胰島素敏感性下降。因此夜間進(jìn)食后血糖容易升高[19]。部分超重和肥胖個(gè)體存在能量攝入過多、夜間加餐等不合理的飲食習(xí)慣，長(zhǎng)期下去會(huì)增加2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。IF可減少能量攝入，使進(jìn)食習(xí)慣與機(jī)體內(nèi)分泌代謝節(jié)律相適應(yīng)，改善代謝異常狀況，降低體脂[20]。

2.4 其他機(jī)制 腸道通透性升高可誘發(fā)內(nèi)毒素血癥，進(jìn)而引起系統(tǒng)性炎癥，促進(jìn)肥胖，IF人為地延長(zhǎng)了禁食時(shí)間，降低腸道通透性，改善內(nèi)毒素血癥及系統(tǒng)性炎癥。IF提高了熱休克蛋白HSP70水平，減輕胰島素抵抗和糖耐量異常。另外，IF也可升高人體及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物脂聯(lián)素水平。脂聯(lián)素促進(jìn)機(jī)體從糖代謝轉(zhuǎn)變?yōu)橹x，改善胰島素抵抗。

3 IF減重存在的問題及發(fā)展方向

目前的研究證明，不同類型的IF方式均具有一定的改善超重和肥胖的效果，但仍存在以下問題需要解決：如何在保證減重效果的前提下減少斷食日的饑餓感；如何在達(dá)到減重目的的同時(shí)維持瘦體質(zhì)量的質(zhì)量；如何在進(jìn)行IF的同時(shí)確保充足的營(yíng)養(yǎng)攝入；如何為超重/肥胖患者選擇合適的IF方案；如何確定各種斷食方式的適用范圍；IF方案要持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的不斷深化，超重/肥胖的干預(yù)也需要“私人定制”。IF模式為我們提供了一種可行的減重思路，但并不是治療肥胖問題的“唯一答案”。在未來，我們也許可以將IF與其他膳食模式(如高蛋白膳食模式)聯(lián)用，結(jié)合運(yùn)動(dòng)、心理干預(yù)，個(gè)性化補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素、益生菌及其他食物活性成分，使減重效果最優(yōu)化的同時(shí)保證機(jī)體健康。目前各個(gè)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科蓬勃發(fā)展，基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)日新月異，相信在不久的將來，超重/肥胖問題能夠擁有良好的解決方案。