甲狀腺激素與糖尿病腎病關(guān)系的研究進(jìn)展

王植，劉聰，邱陽，周芳，劉冰陽，張樂

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽 110022)

隨著社會的不斷發(fā)展，科技的不斷進(jìn)步以及人們生活方式的改變，糖尿病的患病率呈逐年上升趨勢。在我國2013年全國大型橫斷面調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，有10.9%的中國成年人患有糖尿病[1]，而大約有21.3%的糖尿病患者患有慢性腎病[2]。糖尿病腎病不僅作為一種慢性的、有害的糖尿病微血管并發(fā)癥，也可發(fā)展為終末期腎病(ESRD)[3]。據(jù)調(diào)查，在美國，有20%～30%的糖尿病患者患有糖尿病腎病，而導(dǎo)致ESRD的主要病因中，糖尿病腎病約占一半[4,5]。甲狀腺激素是一組碘甲腺原氨酸的總稱，它對于正常生長、分化、能量代謝的調(diào)節(jié)都發(fā)揮著必不可少的作用[6]。目前一些研究表明，甲狀腺激素水平與糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展有著密切的聯(lián)系?，F(xiàn)就甲狀腺激素與糖尿病腎病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 甲狀腺激素對腎臟的影響

甲狀腺激素影響腎臟的生長發(fā)育、腎小球濾過率(GFR)、腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及鈉—水穩(wěn)態(tài)。甲狀腺功能減退可使β-腎上腺素能對刺激的敏感性降低，腎素釋放減少，腎素血管緊張素系統(tǒng)活性降低，從而導(dǎo)致腎臟自動調(diào)節(jié)功能受損，GFR降低，肌酐升高[7]。甲狀腺功能減退還可降低Na+/K+ATP酶和Na+/H+交換劑的活性，增加血管加壓素的敏感性，使尿液中鈉和碳酸氫鹽增加，酸化功能異常，并增加水的重吸收，從而激活腎小管反饋機(jī)制，調(diào)節(jié)GFR[8]。此外，甲狀腺激素和甲狀腺激素受體(THR)有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。在小鼠巨噬細(xì)胞中，THRα缺乏可加劇腎小管上皮細(xì)胞的損傷和纖維化，而配體結(jié)合的THRα通過增強(qiáng)MAPK磷酸酶1(MKP1)蛋白表達(dá)的穩(wěn)定性，拮抗巨噬細(xì)胞中的IL-1β信號傳導(dǎo)途徑，抑制IκBα磷酸化和p65轉(zhuǎn)位，使NF-κB活性下調(diào)，從而抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，延緩慢性腎病發(fā)展，保護(hù)腎臟[9]。

Zhang等[10]對104 633例韓國人進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能正常的人中，正常高值的促甲狀腺激素(TSH)和正常低值的游離三碘甲腺原氨酸(FT3)與慢性腎病事件風(fēng)險增加呈中度相關(guān)。而我國江蘇省10 859例甲狀腺功能正常個體的一項橫斷面研究結(jié)果表明，TSH水平與GFR呈負(fù)相關(guān)，但與慢性腎病的發(fā)生風(fēng)險無相關(guān)性[11]。

在對非透析的慢性腎病患者的研究發(fā)現(xiàn)，TSH≥3.0 mIU/L和TSH<0.5 mIU/L的患者、未治療或治療不足的甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的死亡風(fēng)險較高，而靶向治療甲狀腺功能減退癥可以使存活率略有改善[12]。而對130例透析≥3個月的沙特阿拉伯ESRD患者(其中包括66.4%糖尿病患者)的研究發(fā)現(xiàn)，TSH水平與透析的時間、血清白蛋白、血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，與促紅細(xì)胞生成素的抵抗呈正相關(guān)[13]。另有研究表明，GFR與三碘甲腺原氨酸(T3)和FT3呈正相關(guān)。甲狀腺功能亢進(jìn)的患病率在慢性腎病患者中極少，而甲狀腺功能減退具有高患病率，甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征(ESS)在慢性腎病5期的患病率較高，主要表現(xiàn)為低T3綜合征[14]。此外，有研究表明，在2型糖尿病患者中，患有亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)的患者GFR較低，大量白蛋白尿發(fā)生率升高，表明SCH與糖尿病患者的腎損傷有關(guān)[15]。而Coura-Filho等[16]對28例分化型甲狀腺癌患者進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能減退癥患者中，甲狀腺激素水平低可導(dǎo)致GFR受損。

甲狀腺功能異常雖然可誘發(fā)腎功能異常，但目前GFR受損的根本原因尚不清楚，所以需要進(jìn)一步研究甲狀腺功能異常對GFR以及蛋白尿等慢性腎病的作用機(jī)制及關(guān)系。

2 甲狀腺激素對血糖的影響

甲狀腺激素通過PI3K/ERK途徑以及通過直接誘導(dǎo)HIF-1α來控制葡萄糖攝取、糖酵解和乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞葡萄糖代謝[17]。Matsuda等[18]對斑馬魚的研究表明，外源性甲狀腺激素可激活胰島β細(xì)胞分化基因pax6b和mnx1，同時下調(diào)胰島α細(xì)胞主調(diào)節(jié)因子arxa，從而影響胰島α細(xì)胞的發(fā)育和功能，增加胰島素和降低胰高血糖素表達(dá)，引起低血糖。Vazquez-Anaya等[19]研究表明，給大鼠注射甲狀腺素(T4)，可以使T4轉(zhuǎn)運(yùn)和脫碘增加，進(jìn)而維持THrβ1表達(dá)水平，促進(jìn)細(xì)胞代謝，改善葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗。而在1型糖尿病小鼠中，長期補(bǔ)充左旋甲狀腺素能增強(qiáng)葡萄糖清除率，降低葡萄糖，增加胰島β細(xì)胞的增殖和凋亡，進(jìn)而增加胰島素水平，誘導(dǎo)胰島素靶組織中的IRS1-AKT信號傳導(dǎo)持續(xù)激活[20]。另外，甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)都與葡萄糖耐受不良有關(guān)，T3和3,5-二碘甲腺原氨酸(T2)的長期治療，減少葡萄糖輸出，選擇性地增加代謝率，進(jìn)一步降低血漿葡萄糖水平，使能量利用發(fā)生變化[21]。

對韓國和荷蘭的無2型糖尿病或糖尿病前期的甲狀腺功能正常受試者的相關(guān)縱向研究表明，隨著游離甲狀腺素(FT4)水平的降低，TSH水平的增加，從糖尿病前期進(jìn)展到糖尿病以及2型糖尿病發(fā)生的風(fēng)險都增加。另外，空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)與基線T3水平正相關(guān)，糖化血紅蛋白與基線FT4水平呈負(fù)相關(guān)[22,23]。

Gronich等[24]研究表明，甲狀腺功能減退癥和SCH均是患糖尿病的危險因素，但接受甲狀腺激素替代治療的甲狀腺功能減退癥患者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險并未增加。而在天津的1 662例2型糖尿病患者中，甲狀腺功能減退癥患病率為6.8%，其中大多數(shù)為SCH；與甲狀腺功能正常組相比，甲狀腺功能減退癥組和SCH組的患者，糖尿病病程較長，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性率較高[25]。

此外，隨著血糖的升高，甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者的FT3、FT3/FT4水平在正常范圍內(nèi)減低，其機(jī)制可能與抑制T4轉(zhuǎn)化為T3有關(guān)[26]。而對于甲狀腺功能正常的年輕1型糖尿病患者的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血糖值與TSH水平呈負(fù)相關(guān)，與其他甲狀腺激素水平的變化無關(guān)。這表明，在1型糖尿病患者中，一些異常的TSH值有時可能與血糖的變化有關(guān)，而不是由甲狀腺功能的亞臨床損傷引起[27]。

盡管在一般人群中，甲狀腺功能紊亂與糖尿病的發(fā)病率均較高，但是兩者的相互作用是否可能通過其他機(jī)制(如遺傳易感性)來驅(qū)動，仍需要進(jìn)一步研究。

3 甲狀腺激素對糖尿病腎病的影響

動物研究已證實(shí)，補(bǔ)充FT3可顯著改善2型糖尿病腎病小鼠蛋白尿，減少腎皮質(zhì)中的膠原蛋白積聚,降低腎小球系膜基質(zhì)擴(kuò)張,增加腎臟中的3-磷脂酰肌醇激酶(PI3K)活性并降低血糖水平，對腎功能起保護(hù)作用[28]。Al-Kafaji等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病模型Goto-Kakizaki大鼠腎臟中，甲狀腺激素結(jié)合蛋白(THBP)mRNA水平隨著鼠齡的增長和血糖的增高而增加，而正常組Wistar大鼠腎臟的THBP mRNA水平隨著鼠齡的增長而下降；在人腎小球系膜細(xì)胞(HMC)中，高葡萄糖可導(dǎo)致THBP mRNA和蛋白質(zhì)增加。這些數(shù)據(jù)表明，糖尿病及糖尿病腎病可導(dǎo)致甲狀腺激素的代謝紊亂。但是THBP作為融合蛋白在轉(zhuǎn)染的HMC中過度表達(dá)時，可減弱高葡萄糖誘導(dǎo)的活性氧(ROS)產(chǎn)生，說明THBP可能參與抗氧化作用，降低細(xì)胞內(nèi)ROS，故THBP在糖尿病并發(fā)癥和氧化應(yīng)激相關(guān)疾病中的作用值得進(jìn)一步研究。

有研究表明，患有糖尿病腎病的2型糖尿病患者有較高水平的TSH和較低水平的FT3，而擁有高TSH和(或)低FT3的糖尿病腎病患者的蛋白尿、腎功能不全和腎小球病變更為嚴(yán)重[30,31]。而Fei等[32]對浙江301例2型糖尿病的研究則進(jìn)一步證實(shí)，TSH增加、T3和FT3降低是糖尿病腎病患者的獨(dú)立危險因素。此外，Wu等[33]對上海632例甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3水平與GFR呈正相關(guān)，與尿白蛋白與肌酐比值(UACR)及糖尿病腎病的患病率呈負(fù)相關(guān)，TSH水平與糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)。另外，對南京1 480例甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者的橫斷面研究表明，F(xiàn)T3和FT4水平的降低、TSH水平的升高，與大量白蛋白尿的增加均有關(guān)[34]。

還有研究表明，甲狀腺功能減退癥的患病率隨著腎功能的下降而增加，應(yīng)用甲狀腺激素替代治療后，糖尿病腎病患者腎功能顯著改善[35,36]。而SCH作為2型糖尿病腎病的一個獨(dú)立危險因素，其可加劇早期糖尿病腎病患者的氧化應(yīng)激和腎損傷，而左旋甲狀腺素治療可以降低尿白蛋白排泄率(UAER)以及血脂、尿酸等，改善GFR，進(jìn)而減少氧化應(yīng)激，從而延緩并減輕腎損傷[37～40]。這表明，甲狀腺激素可能具有潛在的腎臟保護(hù)作用，可改善糖尿病腎病的預(yù)后。

此外，甲狀腺自身抗體與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)。楊新芳等的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),TPOAb和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性率差異在中量蛋白尿、微量蛋白尿及無蛋白尿組中有差異，在中量蛋白尿組中陽性率最高。而在早期2型糖尿病腎病患者中，TgAb、TPOAb水平較高，且與UACR均呈正相關(guān)[41～43]。但是目前有關(guān)甲狀腺激素與糖尿病腎病的研究大多致力于SCH與糖尿病腎病的相關(guān)性，而其他類型的甲狀腺功能異常(如甲狀腺自身抗體異常)與糖尿病腎病相關(guān)性有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，甲狀腺激素與糖尿病腎病從發(fā)病機(jī)制及治療上都具有一定的相關(guān)性。甲狀腺激素替代療法有助于降低血糖水平，減少蛋白尿，改善GFR，在總體上有利于糖尿病腎病的治療，并對預(yù)后的改善起著積極的作用。但是，由于存在甲狀腺功能障礙糖尿病腎病患者例數(shù)較低，大多為橫斷面研究，受試者多來自單一醫(yī)院，缺乏長期隨訪，因此，結(jié)果可能不具有人群代表性，無法評估相對風(fēng)險。因此，有必要進(jìn)行大型隨機(jī)臨床對照試驗及前瞻性研究，來進(jìn)一步探尋甲狀腺激素水平對糖尿病腎病的作用，來預(yù)測糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展，為糖尿病腎病的早期預(yù)防及治療提供理論依據(jù)。