真武湯合血府逐瘀湯治療心腎陽虛、血瘀水停證心衰病的臨床觀察

李霞 張穩(wěn)

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科，湖南 長沙 410000）

心力衰竭（簡稱心衰）是由于任何原因引起的心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力（活動(dòng)耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。心衰為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率高，是心血管疾病中導(dǎo)致勞動(dòng)力喪失、甚至致死最多的一種病。心衰的病因以冠心病居首，其次為高血壓，各年齡段心衰病死率均高于同期其他心血管病，其主要死亡原因依次為左心功能衰竭 (59%)、心律失常 (13%)和猝死(13%)［1］。根據(jù)心衰的時(shí)間、速度、嚴(yán)重程度分為慢性心衰和急性心衰。其中在原有慢性心臟疾病基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)心衰癥狀、體征的為慢性心衰。

改善癥狀、提高患者生活質(zhì)量、降低患者的住院率及死亡率是慢性心力衰竭的治療目標(biāo)。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在慢性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制及治療手段上不斷進(jìn)步，例如2014年慢性心力衰竭治療指南中提出了新的五步治療法，但慢性心力衰竭患者生活質(zhì)量低下如進(jìn)食差、乏力、怕冷、肢腫，再入院率高，利尿劑抵抗等問題仍然普遍存在。祖國醫(yī)學(xué)在慢性心力衰竭方面的優(yōu)勢主要在于中醫(yī)證型的辨認(rèn)，在大量的心衰病治療過程中，認(rèn)為心腎陽虛，血瘀水停證型與NYHA心功能Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)者非常吻合［2］，溫陽利水，活血化瘀法能在難治性慢性心衰患者中較大程度的提高其生活質(zhì)量、改善其心衰指標(biāo)、減少再入院次數(shù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2015年10月—2018年2月在我院老年病科住院的慢性心力衰竭患者140例，隨機(jī)分為2組。治療組 70例，男 37例，女 33例；年齡 68～82歲，平均 73.4歲；病程 2～10年；原發(fā)?。汗谛牟?40例，高血壓性心臟病25例，擴(kuò)張型心肌病5例；心功能Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)。對(duì)照組70例，男39例，女31例；年齡68～80歲，平均 72.6歲；病程2～10年；原發(fā)病：冠心病40例，高血壓性心臟病20例，擴(kuò)張型心肌病10例；心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)。排除肺心病、肥厚性梗阻性心臟病及瓣膜性心臟病。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.5），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 符合心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；（2） 心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)，時(shí)間超過4周，心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)按照美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）1994年制定的分級(jí)方案；（3）中醫(yī)辨證屬陽虛水泛，瘀血證（主癥：心悸氣喘或不得臥，頸部絡(luò)脈曲張，咯吐泡沫痰，面肢浮腫，畏寒肢冷；次癥：煩躁出汗，顏面灰白，口唇青紫，尿少腹脹，或伴胸水、腹水；舌脈：舌暗淡或暗紅，苔白膩，脈細(xì)促或結(jié)代），中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》2002年版［3］；（4）患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）由于肝、腎等重要臟器功能衰竭導(dǎo)致心力衰竭者；（2）妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過敏者；（3）合并有肝、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；（4）有精神異常及不愿合作者；（5）凡能增加死亡率的因素：如心源性休克，嚴(yán)重室性心律失常，完全性房室傳導(dǎo)阻滯，梗阻性心肌病，未修補(bǔ)的瓣膜病，縮窄性心包炎，心包填塞，肺栓塞，有明顯感染者以及沒有控制的高血壓等。

1.4 治療方法 2組患者入院后均按指南進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療，常規(guī)使用利尿劑、ACEI、β受體阻劑、醛固酮受體拮抗劑、血管擴(kuò)張劑藥物治療。實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加以真武湯合血府逐瘀湯加減治療。真武湯合血府逐瘀湯加減由我院煎藥室熬制，藥物組成為白術(shù) 15 g，干姜15 g，附子10 g，白芍藥15 g，茯苓25 g，柴胡10 g，紅芍藥 10 g，枳殼10 g，甘草 5 g，桃仁 15 g，紅花 5 g，當(dāng)歸 15 g，川芎 15 g，生地黃 10 g，桔梗 5 g，牛膝15 g，葶藶子15 g。其中附子先煎1 h后再加入其它藥物，每日3次，日100 mL。

1.5 觀察指標(biāo) 分別于治療前后檢測6 min步行試驗(yàn)、血漿N末端腦鈉肽原（NT-proBNP）濃度，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） 及心臟彩超測量左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。次要療效指標(biāo)：分別于治療前后評(píng)估心功能分級(jí)（NYHA分級(jí)）、中醫(yī)證候積分。上述指標(biāo)均于用藥前，用藥5 d、15 d評(píng)估。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 心功能療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 參照 1928年NYHA提出的心功能分級(jí)。顯效：心力衰竭得以基本控制或心功能改善≥2級(jí)以上；有效：心力衰竭得以緩解或1級(jí)≤心功能改善＜2級(jí)；無效：心功能改善＜1級(jí)；惡化：心功能惡化≥1級(jí)。

1.6.2 證候療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］根據(jù)積分法對(duì)中醫(yī)證候總療效進(jìn)行評(píng)定。顯效：主要癥狀明顯改善，治療后證候積分為 0或改善大于70%；有效：治療后證候積分改善大于30%；無效：治療后證候積分改善小于30%；惡化：證候積分較治療前增加20%以上。

1.7 安全性指標(biāo) 觀察記錄治療前后患者的生命體征和一般檢查項(xiàng)目：血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，心電圖，胸片等相關(guān)檢查，以及用藥期間的不良反應(yīng)等。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.0軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，同組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組設(shè)計(jì)的 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)癥候改善臨床療效比較 治療后 5 d、15 d，治療組的總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。尤其是治療后5 d的效果優(yōu)于治療后 15 d。詳見表1。

表1 2組治療后臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后6 min步行試驗(yàn)距離比較 2組患者治療后6 min步行試驗(yàn)距離均較治療前顯著提高 (P＜0.05)，治療后 5 d與治療后 15 d相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，治療組治療后6 min步行距離提高更顯著 (P＜0.05)，詳見表2。

表2 2組6 min步行試驗(yàn)距離比較 （±s，m）

表2 2組6 min步行試驗(yàn)距離比較 （±s，m）

注：與同組治療前相比，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，*P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后5 d治療組 70 223.2±14.38 410.2±28.53#*對(duì)照組 70 219.8±14.61 376.4±29.45#治療后15 d 418.5±30.84#*389.2±30.13#

2.3 2組治療前后血清NT-proBNP水平的比較 2組治療后血清 NT-proBNP水平均較治療前顯著下降 (P＜0.05)，治療后 5 d與治療后 15 d相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)；與對(duì)照組比較，治療組治療后NT-proBNP下降程度更顯著 (P＜0.05)。詳見表3。

表3 2 組血清NT-proBNP水平比較 （±s，mg/dl）

表3 2 組血清NT-proBNP水平比較 （±s，mg/dl）

注：與同組治療前相比，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，*P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后5 d治療組 70 6384.27±90.41 3287.28±65.49#*對(duì)照組 70 6348.84±90.78 3997.58±69.28#治療后15 d 1879.56±67.91#*2269.18±69.56#

2.4 2組治療前后LVEF的比較 2組治療后LVEF較治療前均有提高 (P＜0.05)，治療后 5 d與治療后15 d相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)；與對(duì)照組比較，治療組治療后 LVEF提高更顯著 (P＜0.05)。詳見表4。

表4 2組治療前后LVEF比較 （±s，%）

表4 2組治療前后LVEF比較 （±s，%）

注：與同組治療前相比，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，*P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后5 d治療組 70 42.2±4.7 47.4±3.27#*對(duì)照組 70 41.9±3.6 43.0±3.04#治療后15 d 50.8±3.18#*46.2±3.09#

2.5 2組治療前后LVEDD的比較 2組治療后LVEDD均較治療前顯著降低 P＜0.05，治療后5 d與治療后15 d相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)；和對(duì)照組比較，治療后治療組 LVEDD降低更顯著 (P＜0.05)。詳見表5。

表5 2 組治療前后LVEDD的比較 （±s，mm）

表5 2 組治療前后LVEDD的比較 （±s，mm）

注：與同組治療前相比，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，*P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后5天治療組 70 63.14±3.78 54.38±4.75#*對(duì)照組 70 63.17±3.67 57.45±4.07#治療后15天53.17±4.72#*56.97±5.42#

3 分析與討論

“心衰”病名，最早根據(jù)其不同的表現(xiàn)屬“心痹”“心水”“水腫”“怔忡”“心悸”等范疇，其中，《金匱要略·水氣病脈證并治》曰：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫?！?997年的《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》中指出了“心衰”是因心病日久，陽氣虛衰，運(yùn)血無力，或氣滯血瘀，心脈不暢，血瘀水停；以喘息心悸，不能平臥，咳吐痰涎，水腫少尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的脫病類疾病，并定了“心衰”的病名［4］。近年來對(duì)心力衰竭的認(rèn)識(shí)達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為其病機(jī)復(fù)雜，病性為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。中醫(yī)認(rèn)為慢性心力衰竭為本虛標(biāo)實(shí)之證，病機(jī)主要為“虛”、“瘀”、“水”，益氣、活血、利水為其基本治療原則［5］。其中虛主要責(zé)之氣虛、陽虛；實(shí)主要指血瘀水停等。病位在心，病變與肺、脾、肝、腎密切相關(guān)［6］。目前比較一致的看法是心陽虛衰為病理基礎(chǔ)，血脈瘀滯、水飲內(nèi)停、痰濁不化為主要的病理環(huán)節(jié)。

其中心氣虧虛是慢性心衰發(fā)病的始動(dòng)因素，隨著疾病的進(jìn)展，出現(xiàn)心陽虛，心陽虛微，不能溫養(yǎng)于腎，腎不能主膀胱氣化，膀胱開合失司，寒水泛濫，從而出現(xiàn)腫、喘、悸三證，進(jìn)一步發(fā)展至心腎陽虛［7-8］。心氣虛是病理基礎(chǔ)，心陽虛是疾病發(fā)展的標(biāo)志，心腎陽虛則是疾病的終末階段，而血瘀、水停則是必然病理產(chǎn)物，因此“益氣溫陽，活血利水”為主要治則［9］。

氣為血之帥，氣行則血行，當(dāng)“氣虛不足以行血，則血必有瘀?！?，且心氣虛久，累及心陽，心陽受損，寒自內(nèi)生又是“心衰”致瘀的另一成因?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》曰：“血?dú)庹?，喜溫而惡寒。寒則泣不能流?！薄ｐ鲅稍谛?、肺、肝、脾胃，則相應(yīng)出現(xiàn)心悸、憋氣、心痛，咳嗽、喘息、脅痛癥瘕，腹脹納呆、惡心嘔吐；血瘀則水停，水溢肌膚則浮腫，上凌心肺則心悸，喘咳不得臥?！督饏T要略·水氣病》：“血不利則為水”，趙錫武老中醫(yī)［7］認(rèn)為：心藏神而舍脈，心陽旺盛，心血充盈則血運(yùn)如常，否則血流瘀積，造成腫脹及腹水。所以說血瘀是慢性心力衰竭的重要病理環(huán)節(jié)［6］。

針對(duì)上述陽虛血瘀水停癥候，歷來就有相關(guān)中醫(yī)大家使用溫腎陽利水，活血化瘀之法治療，趙錫武老中醫(yī)［10］提出用真武湯為主方，適當(dāng)配用“開鬼門、潔凈府、去菀陳莝”治療。并認(rèn)為“開鬼門法”作用在肺，可配合越婢湯等。“潔凈府法”在腎，在于行水利尿，若表現(xiàn)為右心衰竭為主，加用五苓散加車前子、沉香、肉桂?！叭ポ谊惽s法”在血脈，加桃紅四物湯去生地加蘇木等行氣之藥，取氣行則血行。

翁維良研究員［11］亦認(rèn)為此證宜用真武湯化裁。真武湯出于《傷寒論》，是溫陽利水方劑，其心動(dòng)悸，四肢沉重，身瞤動(dòng)，小便不利及水腫等癥狀，與右心衰竭或全心衰竭，NYHA心功能 Ⅲ 級(jí)～Ⅳ 級(jí)者非常吻合。真武湯方中君藥附子大辛大熱，溫腎陽，使氣化得行，《本草正義》：“附子，本是辛溫大熱，其性走散，故為通十二經(jīng)純陽之要藥”。白術(shù)甘苦而溫，燥濕健脾利水。茯苓淡滲利水，甘以助陽，生津益氣，共為臣藥。生姜辛溫，宣肺溫胃，助附子溫陽，為佐藥。另佐以芍藥酸斂以制水，合而共奏溫陽利水。在臨床上對(duì)心腎陽虛型慢性心衰患者有較好的效果，為中西醫(yī)結(jié)合治療CHF提供了依據(jù)。李佳等［12］研究發(fā)現(xiàn)真武湯具有溫陽利水、補(bǔ)益心腎之功效，能夠降低慢性心力衰竭患者血清 NT-proBNP以及 MMP-3水平，降低中醫(yī)癥狀積分，明顯改善慢性心力衰竭引起的各種臨床癥狀，有效治療慢性心力衰竭。胡業(yè)彬教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)方，在真武湯基礎(chǔ)上加紅參、丹參而成茯苓溫腎膠囊（安徽省中醫(yī)院院內(nèi)制劑），共奏溫陽益氣、活血利水［13］。有研究顯示附子［14］能激活 α、β腎上腺素能受體，對(duì)急性心衰大鼠具有明顯的強(qiáng)心作用。且附子與干姜組分配伍對(duì)急性心衰心陽虛衰證大鼠血流動(dòng)力學(xué)有明顯的改善作用，能顯著升高急性心力衰竭大鼠左心室內(nèi)壓最大上升速率（dp/dtmax），增強(qiáng)心肌收縮力、提高心率，提示附子干姜組分配伍有明顯的回陽救逆作用［15］。溫陽利水，活血化瘀之強(qiáng)心膠囊［16］能降低 CHF大鼠血清中 BNP、NT-pro BNP水平，具有明確抗 CHF的作用。參附湯合桃紅四物湯能明顯改善患者的心功能、改善中醫(yī)癥狀和LVEF、降BNP［17］。參附注射液聯(lián)合心脈隆［18］能降低患者的NT proBNP水平及改善左室舒張功能，提高臨床療效。參附注射液能增加血管灌流量、改善微循環(huán)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、改善心肌能量代謝、影響心肌細(xì)胞電生理效應(yīng)及離子通道、抑制心肌細(xì)胞凋亡、抗炎，從而發(fā)揮抗休克、抗心力衰竭、抗心律失常、抗心肌缺血再灌注損傷、調(diào)節(jié)血壓等作用［19］。

瘀血內(nèi)停是心衰病的必然病理產(chǎn)物，針對(duì)瘀血內(nèi)停，血府逐瘀湯是應(yīng)用最廣的一首方劑。血府逐瘀湯源于清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》［20］中五逐瘀湯中應(yīng)用最廣的一首方劑，也是近10多年來醫(yī)藥界研究較多的活血化瘀成方。方中以桃仁、紅花、川芎、赤芍、當(dāng)歸活血祛瘀；牛膝祛瘀血，通血脈，引血下行；柴胡疏肝解郁，升達(dá)清陽；桔梗開宣肺氣，載藥上行，合枳殼升降氣機(jī)，開胸行氣，使氣行則血行；地黃涼血清熱，合當(dāng)歸又能養(yǎng)陰潤燥，使祛瘀而不傷陰血；甘草調(diào)和諸藥。該方可抑制心臟間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖；抗動(dòng)脈粥樣硬化；以及誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生等藥理研究，都為其在冠心病、心絞痛、腦卒中、糖尿病性心肌病等病的防治和臨床治療提供有效的藥理基礎(chǔ)。諸藥相合，共奏活血祛瘀、行氣止痛之功。

本研究結(jié)果也證實(shí)上述觀點(diǎn)。試驗(yàn)組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用溫陽利水、活血化瘀之真武湯合血府逐瘀湯加減治療慢性收縮心力衰竭，結(jié)果顯示：治療后2組患者在LVEF、血漿NT-proBNP水平方面均較治療前有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后治療組患者在LVEF、6 min步行試驗(yàn)、中醫(yī)證候療效方面均較對(duì)照組有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但是此方是否是通過抑制RAS系統(tǒng)的活化，或者阻斷心衰患者交感神經(jīng)的興奮，或者通過作用于多位點(diǎn)、多靶點(diǎn)來抑制心衰的發(fā)生還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。該臨床研究證實(shí)真武湯合血府逐瘀湯在慢性心力衰竭的治療中效果顯著，為慢性心力衰竭防治提供了新的思路和方向。