構(gòu)建中國藥物警戒體系的思考

藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測是我國藥品安全監(jiān)管體系的重要組織部分，也是藥品監(jiān)督管理部門的重要職能。我國自20世紀(jì)90年代建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系至今，不良反應(yīng)監(jiān)測工作發(fā)展日趨成熟，形成了完善的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度體系，通過該體系發(fā)現(xiàn)、識別藥品潛在風(fēng)險，評估藥品的風(fēng)險和獲益，為藥品安全監(jiān)管提供了重要的技術(shù)支撐。然而，隨著監(jiān)測工作的快速發(fā)展，目前不良反應(yīng)監(jiān)測工作無論在監(jiān)測內(nèi)容、監(jiān)測對象、監(jiān)測手段、發(fā)展趨勢上已經(jīng)超出了目前我國法律法規(guī)和監(jiān)測體系所能涵蓋的范疇，急需建立新的制度體系，使監(jiān)測工作能夠打破頸瓶，向更高層次突破。

一、藥物警戒定義與內(nèi)涵

藥物警戒的概念目前在國際學(xué)術(shù)界蓬勃發(fā)展，為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測提供了更廣闊的空間。藥物 警 戒（Pharmacovigilance，PV）一詞源于古希臘語pharmko（意為藥物）及拉丁詞vigilare（意為警戒），縮寫為PV，最早由法國科學(xué)家于1974年首次提出。“藥物警戒”顧名思義可以理解為對藥物進(jìn)行監(jiān)測、守護(hù)，時刻準(zhǔn)備應(yīng)對可能發(fā)生的危險。2 002年，世界衛(wèi)生組織（WHO）進(jìn)一步完善了有關(guān)“藥物警戒”的定義，即藥物警戒是發(fā)現(xiàn)、評價、理解和預(yù)防藥品不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問題的科學(xué)和活動。它不僅與藥物治療學(xué)、臨床藥理學(xué)、免疫學(xué)、毒理學(xué)、流行病學(xué)等學(xué)科相關(guān)，而且還與社會學(xué)相關(guān)[1]。

藥物警戒在廣泛的社會實(shí)踐中，已逐漸形成其學(xué)科的工作內(nèi)涵。藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測具有一些相似之處。例如，它們的最終目的都是提高臨床合理、安全用藥水平，保障公眾用藥安全，改善公眾身體健康狀況。但是，藥物警戒研究所關(guān)注的內(nèi)容已不拘泥于藥品不良反應(yīng)報告制度所要求的監(jiān)測上市藥品不良反應(yīng)的信號，還涉及了臨床可能發(fā)生的任何藥源性損害等。主要區(qū)別如下[2]：①監(jiān)測對象不同。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的對象是藥品不良反應(yīng)，即是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。而藥物警戒監(jiān)測的對象除了藥品不良反應(yīng)，還包括藥物誤用、濫用、無效、用法錯誤、藥物相互作用等。②監(jiān)測時間范圍不同。藥物警戒貫穿于藥品上市前研究、上市后安全性監(jiān)測及評價、直至最后的撤市或淘汰的整個藥品生命周期，因此，藥物警戒貫穿藥物發(fā)展的始終。而藥品不良反應(yīng)監(jiān)測一般在藥品上市后進(jìn)行。③研究方法不同。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測一般采用自發(fā)報告、集中監(jiān)測、處方事件監(jiān)測、數(shù)據(jù)庫分析等方法，而藥物警戒除了采用這些方法外，還采用臨床試驗(yàn)和觀察性研究等方法。綜上所述，藥物警戒體系是一個涵蓋藥品整個生命周期的全方位藥品安全監(jiān)管體系，除關(guān)注狹義上的藥品不良反應(yīng)外，還關(guān)注藥品誤用、濫用、過量使用、藥物相互作用、缺乏療效等其他與藥品有關(guān)的安全問題。藥物警戒核心理念是通過借助風(fēng)險管理理念和方法以實(shí)現(xiàn)最佳風(fēng)險效益比，從而達(dá)到保障患者用藥安全和維護(hù)公共衛(wèi)生安全的目的。

二、藥物警戒在歐美藥品監(jiān)管領(lǐng)域的應(yīng)用

從1974年法國科學(xué)家首創(chuàng)藥物警戒一詞至今，藥物警戒的概念經(jīng)歷了40余年探討和研究，其內(nèi)容、方法、手段也日漸清晰，一些國家和地區(qū)（如美國和歐盟）已經(jīng)將藥物警戒引入了藥品監(jiān)管的制度層面，形成了比較完善的藥物警戒法律法規(guī)和技術(shù)體系。例如，在美國主管藥物警戒的機(jī)構(gòu)為美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），在FDA中藥物警戒工作的主要承擔(dān)部門為藥品評價和研究中心（CDER），CDER中的監(jiān)測與流行病學(xué)辦公室和藥物警戒的關(guān)系最為密切，是中心內(nèi)藥物警戒的主要負(fù)責(zé)部門；與藥物警戒相關(guān)的法律法規(guī)均編錄在美國《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》和《聯(lián)邦法典》第21卷中；FDA 發(fā)布了若干指南文件，以指導(dǎo)企業(yè)開展藥物警戒工作，目前FDA已發(fā)布了近30個關(guān)于上市后安全工作的指南，用于指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)如何開展上市后安全工作[3]。例如2009年10月，F(xiàn)DA公布了《風(fēng)險評估與降低策略（REMS）以及評估和修改的格式和內(nèi)容》指南，該指南是FDA根據(jù)2008年2月FD&CA更新要求公布的指南，F(xiàn)DA指出REMS的制定應(yīng)遵守此要求。目前FDA共發(fā)布了5個與REMS相關(guān)的指南文件；FDA在2012年3月發(fā)布了《藥物安全信息──FDA與公眾的溝通》指南，以增加向公眾發(fā)布藥品安全信息的公開性和透明度；此外，F(xiàn)DA還分別于2015年4月及2016年9月發(fā)布了《REMS：對行業(yè)的修改和修訂》指南、《FDA在決定一個REMS是否是行業(yè)必要指導(dǎo)的法定因素方面的應(yīng)用》指南等。

歐盟藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)為歐洲藥品管理局（EMA），該局下設(shè)了7個科學(xué)委員會，屬于EMA的分支機(jī)構(gòu)。其中與藥物警戒密切相關(guān)的委員會是“藥物警戒和風(fēng)險評估委員會”，簡稱PRAC。該委員會由各成員國代表、相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?、患者和醫(yī)療專業(yè)人員代表組成，任期3年。委員會負(fù)責(zé)有關(guān)藥物警戒的相關(guān)技術(shù)工作，提供藥物警戒活動相關(guān)問題的建議，以及風(fēng)險管理系統(tǒng)的建議，并負(fù)責(zé)監(jiān)督這些風(fēng)險管理系統(tǒng)的有效性，具體工作內(nèi)容包括對藥品風(fēng)險的檢測、評估、最小化和溝通，藥品治療作用、上市后安全性研究的評估，藥物警戒系統(tǒng)的檢查和評估等。歐盟自2010年發(fā)布了多項(xiàng)藥物警戒的法律法規(guī)，并在2012年制定了藥物警戒管理規(guī)范（GVP），旨在明確各項(xiàng)藥物警戒任務(wù)的程序和流程，并提高歐盟的藥物警戒活動能力[4]。

包括美國和歐盟在內(nèi)的國家和地區(qū)的先進(jìn)理念和較完善的藥物警戒體系，為構(gòu)建我國藥物警戒體系和藥品安全監(jiān)管的頂層設(shè)計(jì)提供了思路。

三、中國藥物警戒體系構(gòu)建的關(guān)鍵問題

目前，我國正在修訂新版《藥品管理法》，而藥物警戒制度擬引入正在修訂的《藥品管理法》中，一旦藥物警戒制度以法律形式固定下來，我國將立即面臨該制度的實(shí)施和藥物警戒體系的構(gòu)建問題。因此，如何將國際藥物警戒理念引入我國的藥品安全監(jiān)管領(lǐng)域，如何在我國建立符合自身國情的藥物警戒體系，成為我國藥品立法過程中亟待解決的關(guān)鍵問題。

中國藥物警戒體系由三個核心要素組成，包括：①藥物警戒法規(guī)體系。②藥物警戒組織體系。③藥物警戒技術(shù)體系。然而在中國藥物警戒體系構(gòu)建過程中，面臨以下3個難點(diǎn)：

1.學(xué)術(shù)層面的藥物警戒理念如何在藥品監(jiān)督管理的制度層面加以落實(shí)

藥物警戒雖然起源于法國的藥品監(jiān)督管理體系，但其發(fā)展主要還是在學(xué)術(shù)領(lǐng)域。歐盟于2012年開始修訂藥品管理的法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)規(guī)范，將藥物警戒全面引入藥品上市后的安全監(jiān)管制度中，為藥物警戒進(jìn)入藥品上市后監(jiān)管領(lǐng)域開創(chuàng)了先機(jī)。但一方面歐盟的組織管理構(gòu)架與我國情況不同，另一方面，美國、日本等監(jiān)管水平發(fā)達(dá)的國家也沒有在其監(jiān)管制度中建立非常完善的警戒體系。因此，學(xué)術(shù)層面的藥物警戒概念如何在中國藥品監(jiān)督管理制度層面加以落實(shí)，并且要符合中國目前國情和未來藥品安全監(jiān)管的發(fā)展趨勢，并最終將其落實(shí)到法律法規(guī)中，是目前需要解決的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。

2.如何打破現(xiàn)有體制和部門條塊分割，站在監(jiān)管全局的角度來考慮藥物警戒在我國實(shí)施戰(zhàn)略

我國目前的藥品監(jiān)管組織體系存在較為嚴(yán)重的部門職責(zé)條塊分割現(xiàn)象，比較突出的問題是藥品上市前和上市后的監(jiān)管脫節(jié)。此外，我國醫(yī)藥實(shí)行多部門管理，相關(guān)工作分別隸屬于不同政府部門，管理職能的設(shè)定也是各自為政，這些均與藥物警戒的全生命周期概念存在一定的矛盾。藥物警戒貫穿于藥品研發(fā)（上市前）、市場準(zhǔn)入（上市）到藥品生產(chǎn)（上市后）、銷售（上市后）和使用的全部環(huán)節(jié)，我國實(shí)施藥物警戒必須考慮如何打破這種部門間職責(zé)條塊分割現(xiàn)象，進(jìn)而建立健全藥物警戒的組織保障體系，這是組織體系研究中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

3.如何界定我國藥品風(fēng)險監(jiān)測的范圍，即我國藥物警戒的對象是什么

藥物警戒的對象是人體使用藥品后發(fā)生的風(fēng)險，這些風(fēng)險可能來自藥品本身的缺陷，如藥品不良反應(yīng)、療效缺乏、質(zhì)量缺陷等，或來自對藥品的使用不當(dāng)，如誤用、濫用、錯用、不合理使用等。我國目前法規(guī)明確的監(jiān)測范圍僅是藥品的不良反應(yīng)，即藥品的天然固有屬性，是藥物警戒對象的一部分。在國際上，各國家和地區(qū)風(fēng)險監(jiān)測范圍有所不同，所涉范圍比我國要廣，如因藥物的錯用、誤用導(dǎo)致的不良事件，或藥物療效缺乏事件等均包含在藥物警戒的對象范圍內(nèi)。我國實(shí)施藥物警戒應(yīng)在一定程度上與國際接軌，擴(kuò)大風(fēng)險監(jiān)測范圍，最大限度保障公眾用藥的安全性。然而該范圍擴(kuò)大到什么程度，如何準(zhǔn)確定義、科學(xué)監(jiān)測與評估，需要制定哪些技術(shù)規(guī)范和指南，都是全新的挑戰(zhàn)。

四.構(gòu)建中國藥物警戒體系的建議

針對構(gòu)建我國藥物警戒體系存在的這些關(guān)鍵問題，本文作者認(rèn)為應(yīng)在下一步研究中，通過對國外（歐盟、美國、日本）藥物警戒體系和我國目前藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測相關(guān)法規(guī)體系、組織體系和技術(shù)體系的研究，全面深入探討我國實(shí)施藥物警戒的方針和戰(zhàn)略，進(jìn)而為藥品安全監(jiān)管制度在我國的頂層設(shè)計(jì)提供有價值的參考。具體研究目標(biāo)包括以下四個方面：①設(shè)計(jì)我國藥物警戒的法律制度框架及關(guān)鍵內(nèi)容。②提出現(xiàn)有藥品安全監(jiān)測體系在實(shí)施藥物警戒制度中存在的問題及解決方案。③明確界定我國藥物警戒的對象。④系統(tǒng)梳理藥物警戒的內(nèi)容、方法和技術(shù)保障措施，并開展數(shù)項(xiàng)范例研究。通過本研究，將首次同時對歐盟、美國、日本和我國的藥物警戒相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行全面的對比和研究，從監(jiān)管角度提出構(gòu)建我國藥物警戒體系的基本策略和模式方法，為構(gòu)建中國藥物警戒體系奠定堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

五、結(jié)語

隨著藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的發(fā)展，現(xiàn)有監(jiān)測工作面臨著尷尬的局面，即現(xiàn)有相關(guān)的法律法規(guī)和制度已無法涵蓋當(dāng)前工作的全部內(nèi)容和未來發(fā)展的走向，即“身體大衣服小”。從我國藥品安全監(jiān)管工作的全局高度來考慮，藥品安全監(jiān)管的整體性被部門條塊分割，受法律法規(guī)制約，已經(jīng)無法與國際先進(jìn)的藥品全生命周期安全監(jiān)管理念和思路相適應(yīng)。因此急需一種新的管理思路來突破現(xiàn)有的管理體系和制度的尷尬困局，規(guī)劃未來十年甚至更長時間的藥品安全監(jiān)管道路。因此，運(yùn)用和借鑒國際藥物警戒的最新理念，并構(gòu)建我國藥物警戒體系來服務(wù)于藥品安全監(jiān)管，是解決目前面臨問題的有效途徑。

構(gòu)建中國特色的藥物警戒體系，首先要解決我國現(xiàn)有藥品安全監(jiān)管體制下存在的矛盾和問題，理清藥品安全監(jiān)管工作的思路和方法，借助修法和改革契機(jī)，運(yùn)用先進(jìn)的國際管理理念，為未來藥品安全監(jiān)測工作勾畫一幅宏偉藍(lán)圖，保障藥品安全監(jiān)管工作可持續(xù)、高效發(fā)展，同時使我國的制藥行業(yè)更加規(guī)范，真正負(fù)擔(dān)起維護(hù)藥品安全的重大責(zé)任。