結(jié)腸肝樣腺癌誤診為原發(fā)性肝癌一例并文獻(xiàn)回顧

胥子瑋 朱春燕 封益飛 王勇 傅贊 孫躍明

作者單位：210029 江蘇，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸外科

胥子瑋, 朱春燕, 封益飛, 等. 結(jié)腸肝樣腺癌誤診為原發(fā)性肝癌一例并文獻(xiàn)回顧[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2019, 8(1): 80-84.

肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma，HAC）是臨床上少見(jiàn)的一種發(fā)生在肝外的具有明顯肝樣分化特征的惡性消化道癌。文獻(xiàn)報(bào)道多見(jiàn)于胃、胰腺及膽囊等臟器，而發(fā)生在結(jié)腸的肝樣腺癌罕見(jiàn)。由于肝樣腺癌和原發(fā)性肝細(xì)胞癌有許多相似特征，有時(shí)兩者鑒別比較困難。本文報(bào)道一例男性患者因甲胎蛋白升高就診最終診斷為結(jié)腸肝樣腺癌的病例。并結(jié)合本例肝樣腺癌診療過(guò)程，對(duì)其發(fā)病特點(diǎn)、診療方案以及預(yù)后等問(wèn)題進(jìn)行分析討論。

一、臨床資料

患者男性，54歲，因甲胎蛋白增高3月余入院?；颊?個(gè)月前因發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白增高就診于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院。住院期間查甲胎蛋白（alpha fetopmtein，AFP）大于1 210 ng/mL，上腹部CT（圖1）示肝S6段占位，血管瘤可能，結(jié)合臨床AFP檢查，肝癌待排，建議MR增強(qiáng)掃描。腹部MRI（圖2）示肝S6段結(jié)節(jié)影，考慮血管瘤可能。肝外科行手術(shù)探查，術(shù)中見(jiàn)：肝右葉S6段表面可及直徑1 cm左右腫塊，質(zhì)軟；腹膜后腸系膜根部近十二指腸水平部可及一直徑約3 cm圓形腫塊，術(shù)中腸系膜根部腫塊快速病理示轉(zhuǎn)移性腫瘤，術(shù)中考慮肝臟原發(fā)性占位侵及小腸系膜，遂行肝臟腫塊切除+后腹膜腫塊切除術(shù)。術(shù)后病理示：（肝臟S6段、Ⅱa段）海綿狀血管瘤，腫塊大小1.2 cm×1.2 cm×0.3 cm。另見(jiàn)肝組織示肝細(xì)胞中度脂肪變性，匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。腸系膜根部腫物（圖3）：淋巴結(jié)內(nèi)低分化腺癌。腸系膜根部免疫組化標(biāo)記示（圖4）：AFP，Glypican3，CK-pan，CD10，Villin，Syn，Ki-67（ ＋ ），TTF-1，CEA，Hep-1，CK20，CD56，CK7，CgA，SALL4，Oct3/4（－）；結(jié)合蘇木精-伊紅染色（HE）切片，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性低分化腺癌伴AFP表達(dá)，首先考慮為肝細(xì)胞源性或肝樣腫瘤可能。

術(shù)后行PET-CT提示結(jié)腸肝曲不規(guī)則增厚，管腔狹窄，F(xiàn)DG代謝異常增高，遂查結(jié)腸鏡（圖5）示：肝曲可見(jiàn)一不規(guī)則新生物，病理示腺癌。結(jié)合既往病史，考慮為結(jié)腸肝樣腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遂行腔鏡下右半結(jié)腸全系膜切除術(shù)（complete mesocolic excision，CME），術(shù)中探查見(jiàn)：肝6段見(jiàn)術(shù)后創(chuàng)面，腫瘤位于結(jié)腸肝曲，結(jié)腸系膜根部、末端回腸根部可及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)。

二、術(shù)后病理

大體：距回盲瓣約8.5 cm結(jié)腸腸腔內(nèi)見(jiàn)一潰瘍型腫塊，大小2 cm×1.8 cm×0.7 cm，肉眼肌層剖面灰白實(shí)性，質(zhì)中（圖6）。常規(guī)病理示右半結(jié)腸切除標(biāo)本：（結(jié)腸）腺癌，潰瘍型，腫塊大小2 cm×1.8 cm×0.7 cm，癌組織侵犯腸壁固有肌層外纖維脂肪結(jié)締組織。上、下切緣及另送（吻合圈）均未見(jiàn)癌殘留；（腸周）淋巴結(jié)可見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移（4/18）；慢性闌尾炎（圖7）。免疫組化示（結(jié)腸）腫瘤細(xì)胞：AFP，CEA，Hep-1，Glypican-3，CK7，CK8/18，CK19，CK20，CK-L，CD34，CDX-2，CgA，Syn，Villin，Muc-1，Muc-2，AAT（＋），CD10，CD56，Sall4（－），Ki-67約70%（圖8）。

圖1 上腹部CT檢查。1A圖 箭頭處示肝S6段類(lèi)圓形結(jié)節(jié)，直徑約1.6 cm，局部向外隆起，動(dòng)脈期可見(jiàn)邊緣強(qiáng)化；1B圖箭頭處示靜脈期病灶進(jìn)一步向中心強(qiáng)化，考慮肝S6段占位，血管瘤可能。結(jié)合AFP檢查，肝癌待排

病理診斷：右半結(jié)腸肝樣腺癌（pT3N2M0，ⅢC期）。

三、術(shù)后AFP變化

圖9中可以看到術(shù)前AFP明顯升高（大于1 000 ng/mL），AFP在第一次術(shù)后迅速下降，經(jīng)過(guò)兩次手術(shù)后AFP回歸到正常水平。

四、討論

圖2 上腹部MR檢查。肝S6段見(jiàn)類(lèi)圓形長(zhǎng)T1（2A圖箭頭處）長(zhǎng)T2（2B圖箭頭處）信號(hào)，邊界清，大小約1.6 cm×1.4 cm，考慮血管瘤可能

圖3 腸系膜根部腫物蘇木精-伊紅染色。3A可見(jiàn)腫瘤組織呈實(shí)性生長(zhǎng)（×40）；3B可見(jiàn)肝樣分化區(qū)域，腫瘤細(xì)胞排列成梁索狀，細(xì)胞胞質(zhì)豐富，核大深染，核分裂多見(jiàn)（×100）

圖4 腸系膜根部腫物免疫組化。4A可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞AFP彌漫陽(yáng)性（×100）；4B可見(jiàn)肝樣分化區(qū)Glypican3胞質(zhì)陽(yáng)性表達(dá)（×100）；4C可見(jiàn)肝樣分化區(qū)CD10微管狀陽(yáng)性表達(dá)（×200）；4D可見(jiàn)Ki-67（＋）（×100）

圖5 結(jié)腸鏡檢查。腸鏡檢查示肝曲可見(jiàn)一不規(guī)則新生物，表面高低不平伴潰瘍，活檢質(zhì)地脆易出血

圖6 標(biāo)本展示。6A圖為右半結(jié)腸大體照片；6B圖腸腔內(nèi)可見(jiàn)腸腔有一潰瘍型腫塊（箭頭處），大小約2 cm×2 cm。

肝樣腺癌是臨床上少見(jiàn)的一種消化道癌，它同時(shí)具有腺癌和肝細(xì)胞癌樣分化特征，血清甲胎蛋白（AFP）升高是其一個(gè)常見(jiàn)表現(xiàn)。Bourreille等［1］首次報(bào)道1例伴有血清AFP升高和肝臟轉(zhuǎn)移的胃腺癌患者，將其命名為“產(chǎn)生AFP的胃癌”，后來(lái)陸續(xù)出現(xiàn)了膽囊、食管、胰腺、肺、腎上腺、卵巢等臟器的報(bào)道，結(jié)腸或直腸的HAC罕見(jiàn)［2］。HAC以老年男性多發(fā)，男性約占70.0%，男女比例2.3:1，平均發(fā)病年齡63.5歲［3］。目前HAC的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有報(bào)道認(rèn)為這類(lèi)細(xì)胞更接近于全能細(xì)胞，使腫瘤早期有血管內(nèi)增殖，這可能解釋了其不良預(yù)后［4-5］。

雖然AFP升高程度在HAC的診斷中有重要意義，然而，仍有小部分HAC患者血清AFP水平并不升高。Inagawa等［3］報(bào)道，70%～80% HAC患者血清AFP升高，認(rèn)為其高低與腫瘤的分化程度有關(guān)，部分患者血清AFP在正常水平，說(shuō)明腫瘤分化程度比較低。因此，血清AFP的水平高低并不能作為確診依據(jù)，不論其是否產(chǎn)生AFP，凡病理學(xué)檢查出現(xiàn)肝樣分化區(qū)，即可診斷為HAC。免疫組化染色時(shí)，85%～95%病例可表現(xiàn)為AFP（＋），30%～83.3%有Hepatocyte（＋）［6］。本例患者以體檢時(shí)血清AFP升高（大于1 000 ng/mL）入院，術(shù)后免疫組化可見(jiàn)肝樣分化區(qū)域，血竇豐富，腫瘤細(xì)胞排列成條索狀，AFP在術(shù)后迅速回歸到正常水平（圖9）。

由于肝樣腺癌和原發(fā)性肝細(xì)胞癌（primary liver cancer,PLC）均有血清AFP的升高，有時(shí)以肝轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，由于活檢的局限性，兩者鑒別有時(shí)比較困難。 鑒別要點(diǎn)如下：（1）PLC多伴有肝硬化，以單發(fā)結(jié)節(jié)為主，HAC的肝轉(zhuǎn)移常為多發(fā)結(jié)節(jié)，在肝臟漿膜面形成凹陷；（2）PLC一般無(wú)腺癌成分；（3）免疫組化標(biāo)志物在HAC、PLC中的表達(dá)不同。HAC中g(shù)lypican-3、AFP、CK19的陽(yáng)性率高，PLC中g(shù)lypican-3、hepatocyte的陽(yáng)性率高。兩者鑒別仍需結(jié)合臨床病史、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查和免疫組化檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。

結(jié)腸肝樣腺癌以外科手術(shù)切除為主，術(shù)后配合放療和化療。目前文獻(xiàn)［2，5］報(bào)道的結(jié)腸肝樣腺癌多采用FOLFOX方案作為輔助治療，但效果并不明確。肝樣腺癌的預(yù)后比普通腺癌差，同肝細(xì)胞癌的預(yù)后相近。有關(guān)胃肝樣腺癌的研究發(fā)現(xiàn)， AFP陽(yáng)性的肝樣腺癌易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，且滴度越高，肝轉(zhuǎn)移率越高。Nagai等［7］報(bào)道胃肝樣腺癌無(wú)論有無(wú)AFP表達(dá)，預(yù)后均明顯比普通胃癌差。總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸肝樣腺癌預(yù)后不良，2/3患者在1年內(nèi)死亡［8］。

圖7 右半結(jié)腸蘇木精-伊紅染色。7A可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞侵犯右半結(jié)腸（×40）；7B可見(jiàn)腺樣區(qū)及乳頭狀區(qū)（×100）；7C可見(jiàn)肝樣分化區(qū)域，血竇豐富，腫瘤細(xì)胞排列成條索狀（×100）；7D可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富，核大深染，核分裂多見(jiàn)（×200）

圖8 右半結(jié)腸免疫組化。8A可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞AFP灶狀陽(yáng)性（×100）；8B可見(jiàn)肝樣分化區(qū)Hep-1陽(yáng)性表達(dá)（×100）；8C可見(jiàn)肝樣分化區(qū)Glypican3胞質(zhì)陽(yáng)性表達(dá)（×100）；8D可見(jiàn)Ki-67約70%（×100）；8E可見(jiàn)肝樣分化區(qū)CD34陽(yáng)性表達(dá)（×100）；8F可見(jiàn)肝樣分化區(qū)CK19陽(yáng)性表達(dá)（×200）

圖9 AFP變化水平示意圖。橫坐標(biāo)為第一次術(shù)后天數(shù)，縱坐標(biāo)為AFP血清濃度，三角箭頭表示右半結(jié)腸全系膜切除術(shù)的手術(shù)時(shí)間

由于HAC早期癥狀缺乏特異性，惡性程度高，術(shù)前診斷困難，往往患者就診時(shí)已是中晚期，HAC侵襲性強(qiáng)，文獻(xiàn)報(bào)道顯示其發(fā)生肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例較高［9］。本例患者術(shù)后病理證實(shí)已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。HAC患者的預(yù)后較差，文獻(xiàn)報(bào)道其平均生存期為10～18個(gè)月［10-11］，而血清AFP水平對(duì)于檢測(cè)HAC預(yù)后有重要作用，可以用于監(jiān)測(cè)HAC的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，若術(shù)后患者AFP不降反升，或者正常后再次升高，應(yīng)考慮腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［12］。對(duì)于HAC患者應(yīng)密切隨診，內(nèi)容應(yīng)包括影像學(xué)檢測(cè)、血清AFP測(cè)定等。

總之，HAC是一種少見(jiàn)的特殊類(lèi)型腫瘤，容易發(fā)生血管淋巴管浸潤(rùn)，淋巴結(jié)以及肝臟轉(zhuǎn)移多見(jiàn)，預(yù)后較差。由于其臨床表現(xiàn)缺乏特異性、臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足等多方面原因，往往難以診斷及治療，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)時(shí)多已是晚期，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)提高對(duì)HAC的認(rèn)識(shí)，由于大多數(shù)HAC具有產(chǎn)生AFP的能力，在早期即可出現(xiàn)AFP水平升高，對(duì)于血清AFP顯著升高患者要考慮到HAC的可能性。