肺鱗癌結(jié)腸黏膜轉(zhuǎn)移一例報(bào)告和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

盧鑫 馮勤付

作者單位：271000 泰安市腫瘤防治院放療科1；100021 北京，國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科2

盧鑫, 馮勤付. 肺鱗癌結(jié)腸黏膜轉(zhuǎn)移一例報(bào)告和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2019, 8(1): 76-79.

肺癌是導(dǎo)致癌癥死亡的第一位因素，診斷時(shí)多數(shù)為中晚期，初診肺癌患者約有50%已經(jīng)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位為骨、腦、肝、腎上腺等，發(fā)生胃腸道轉(zhuǎn)移者非常罕見。本院收治1例肺鱗狀細(xì)胞癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移的患者，總結(jié)其臨床特征，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期對(duì)發(fā)病率、腫瘤特征和預(yù)后等進(jìn)行分析總結(jié)。

一、病例資料

患者男，63歲。主訴：因“間斷咳嗽1年余，右下腹隱痛2個(gè)月”于2017年11月11日就診于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院。既往病史：患有糖尿病20年。入院查體：KPS 80分，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心率規(guī)整，未聞及病理性雜音。腹平坦，全腹無壓痛反跳痛，肝脾未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音4次/分。輔助檢查：胸腹部CT示“左肺下葉腫塊，縱膈肺門淋巴結(jié)腫大；肝內(nèi)小囊腫，膽胰脾腎腎上腺未見異常，腹盆腔及腹膜后未見腫大淋巴結(jié)”；PET-CT：左肺下葉根部軟組織腫物，最大截面4.0 cm×2.6 cm，最大SUV 6.6；縱膈5區(qū)、左肺門淋巴結(jié)，伴代謝增高，最大SUV 4.5，考慮轉(zhuǎn)移；升結(jié)腸局部腸壁增厚，最厚處1.8 cm，最大SUV 6.9，考慮惡性。CT和PET-CT圖像見圖1～4。

病理：支氣管鏡活檢病理：（左肺下葉）鱗狀上皮原位癌，數(shù)小灶伴間質(zhì)浸潤(rùn)（病理科醫(yī)生考慮原位癌為取材原因）。腸鏡活檢病理：（升結(jié)腸70 cm）鱗狀細(xì)胞癌，結(jié)合病史，考慮肺鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移。病理圖片包括肺癌原發(fā)灶（圖5）、結(jié)腸轉(zhuǎn)移灶（圖6）如下。

入院診斷：（1）左肺下葉鱗癌，肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，升結(jié)腸轉(zhuǎn)移。臨床分期：T4N2M1b，IVa期（AJCC癌癥分期 第8版）。（2）2型糖尿病。

治療：入院后給予患者GP（吉西他濱＋順鉑）方案全身化療，兩周期和四周期化療后評(píng)價(jià)療效均為SD，患者自覺癥狀亦無改善。CT影像如圖7～10。

患者化療期間至結(jié)束后癥狀逐漸加重，評(píng)價(jià)化療失敗，遂停止化療，進(jìn)入PD-1臨床試驗(yàn)組，目前已進(jìn)行4個(gè)療程，患者自覺癥狀明顯改善，肺癌原發(fā)灶和結(jié)腸轉(zhuǎn)移灶均有縮小，目前影像學(xué)療效評(píng)價(jià)PR（如下圖11～14）。治療期間患者耐受性好，無明顯不適反應(yīng)。預(yù)后：隨訪中。

圖1 肺癌病灶CT影像（2017.11.27） 圖2 結(jié)腸轉(zhuǎn)移灶CT影像（2018.11.27） 圖3 肺癌病灶PET-CT影像（2017.11.30） 圖4 結(jié)腸轉(zhuǎn)移灶PET-CT影像（2017.11.30）

二、討論

肺癌容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位主要為肝、骨、腦、腎上腺等，胃腸道轉(zhuǎn)移者少見，尤其結(jié)腸轉(zhuǎn)移更為罕見。以往的文獻(xiàn)報(bào)道中，通過對(duì)原發(fā)性肺癌患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)，胃腸道轉(zhuǎn)移的幾率從4.7%～14%不等［6］，而臨床上有癥狀的胃腸道轉(zhuǎn)移的診斷率僅有0.2%～1.77%［7］。我們查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)近年來肺癌胃腸道的發(fā)現(xiàn)例數(shù)較以往增加，自2010年至2017年的10年來共有60余篇個(gè)案報(bào)道肺癌胃腸道轉(zhuǎn)移，其中16例是結(jié)腸轉(zhuǎn)移。考慮原因主要為以下方面：（1）人們的自身健康意識(shí)提高，有腹部不適癥狀及時(shí)就醫(yī)，早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療；（2）目前綜合診療技術(shù)的開展尤其PETCT等全身檢查手段的應(yīng)用，提高了無癥狀性胃腸道轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)率；（3）免疫組化等分子病理檢測(cè)手段的發(fā)展，提高了鑒別診斷的水平。

從Pubmed和萬方數(shù)據(jù)庫(kù)復(fù)習(xí)外文和中文文獻(xiàn)，自1978年至今近40年來，可查到肺癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移病例文獻(xiàn)報(bào)道34例，其中2010年至2017年這7年來報(bào)道16例。提示近年肺癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)率較前上升。分析文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果和本文中病例的臨床特征，我們得出以下規(guī)律：（1）組織學(xué)類型的變化：以往文獻(xiàn)報(bào)道中肺癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移以原發(fā)鱗狀細(xì)胞癌常見（18例肺鱗癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移中有13例為2010年以前文獻(xiàn)報(bào)道，2010年以后見報(bào)道僅5例）。近年來肺腺癌來源的結(jié)腸轉(zhuǎn)移明顯增多，8例均為2010年以后文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)。這與目前肺腺癌本身發(fā)病率逐年上升為最常見的肺癌病理類型相吻合。（2）肺外首發(fā)癥狀主要表現(xiàn)為貧血和腹痛。我們查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，34例肺癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移的病例中，10例以腹痛首診，6例以貧血為主要癥狀，僅有少數(shù)患者表現(xiàn)為消化道出血［3］、穿孔［4］、急腹癥［5］等。這就提示在臨床工作中，對(duì)于持續(xù)貧血或反復(fù)腹痛的患者需引起重視，完善胃腸道相關(guān)檢查，除外惡性病變。（3）無癥狀胃腸轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)率逐年上升，文獻(xiàn)中的34例肺癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移患者中，10例為臨床無癥狀僅通過輔助檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)腸轉(zhuǎn)移。而且肺癌原發(fā)灶和結(jié)腸轉(zhuǎn)移灶多表現(xiàn)為同時(shí)性發(fā)現(xiàn)，這有賴于腫瘤?？漆t(yī)生對(duì)患者初診時(shí)各項(xiàng)輔助檢查的完善，尤其隨著PET-CT的廣泛應(yīng)用，更是大大提高了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的發(fā)現(xiàn)幾率。

由于肺癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，且起病隱匿，很少有特異型癥狀，故臨床檢出率很低。普通的CT平掃有時(shí)很難發(fā)現(xiàn)發(fā)生于胃腸道的腫瘤，本例患者在行常規(guī)CT檢查時(shí)亦沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腫塊。當(dāng)患者出現(xiàn)腹部不適包括腹痛、腹脹、食欲不振等癥狀時(shí)易被認(rèn)為腫瘤晚期非特異性的惡病質(zhì)癥狀或放化療所致的不良反應(yīng)。我們所報(bào)告的該例肺癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移患者，有腹部疼痛癥狀，初診腹部CT檢查時(shí)未能明確發(fā)現(xiàn)胃腸道異常腫塊，行PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腫物，進(jìn)一步內(nèi)鏡檢查活檢病理從而證實(shí)來源于肺癌轉(zhuǎn)移；證明PET-CT在對(duì)無癥狀遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早期檢出具有非常重要的意義。有報(bào)道稱，對(duì)初步診斷Ⅲ期的肺癌患者行PET-CT的檢查，增加了25%胸腔外轉(zhuǎn)移的診斷率［8］，轉(zhuǎn)化了臨床分期。隨著PET-CT在臨床上的廣泛應(yīng)用，越來越多的患者能夠在初診時(shí)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，從而指導(dǎo)精準(zhǔn)治療方案的制定和選擇。

圖5 肺癌原發(fā)灶HE染色（10×） 圖6 結(jié)腸轉(zhuǎn)移灶HE染色（10×）

在患者就診和疾病診斷的過程中，如果同時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部和結(jié)腸兩處可疑惡性病灶，需與肺癌、結(jié)腸癌雙原發(fā)腫瘤進(jìn)行鑒別。同時(shí)性的肺癌、結(jié)腸癌雙原發(fā)癌的病例在文獻(xiàn)報(bào)道和臨床工作中常會(huì)遇到，較肺癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移的病例多見。通過完善支氣管鏡和腸鏡檢查，分析兩處病灶分子病理的基本表現(xiàn)，可易于診斷結(jié)腸原發(fā)癌亦或結(jié)腸轉(zhuǎn)移癌。在肺和結(jié)腸的腫瘤病理均為鱗癌的情況下，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸鱗癌在組織形態(tài)學(xué)上與原發(fā)性結(jié)腸鱗狀細(xì)胞癌基本一致。原發(fā)性結(jié)腸鱗癌是非常罕見的胃腸道惡性腫瘤，僅占結(jié)腸癌的0.035%［9］。根據(jù)Williams等［10］制定的診斷結(jié)直腸原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌指南：一是組織學(xué)形態(tài)完全符合鱗狀細(xì)胞癌特點(diǎn)，無明確腺樣分化；二是除外其他部位原發(fā)鱗狀細(xì)胞癌的結(jié)直腸轉(zhuǎn)移，三是除外鱗狀上皮瘺管引起的腸道鱗狀細(xì)胞癌等；四是腫瘤與直腸肛管處的鱗狀上皮無關(guān)；通過結(jié)合病理檢查和免疫組化分析以鑒別。在同時(shí)發(fā)現(xiàn)肺腺癌和結(jié)腸黏膜腺癌時(shí)，如何判斷結(jié)腸部位腫瘤是原發(fā)還是轉(zhuǎn)移，通過病理分析結(jié)合免疫組化是鑒別診斷的重要途徑。我們通過綜合文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，TTF-1（甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1）、CDX2（尾側(cè)型同源轉(zhuǎn)錄因子2）、CK7、CK20這4項(xiàng)免疫組化的表達(dá)程度，對(duì)鑒別結(jié)腸原發(fā)或繼發(fā)腫瘤有較高的敏感性和特異性。CK7在原發(fā)肺癌和腸癌中均有表達(dá)，在肺泡上皮相關(guān)腫瘤中更呈現(xiàn)高表達(dá)趨勢(shì)；TTF-1高表達(dá)于60%～75%的肺腺癌組織中，但很少在胃腺癌和結(jié)腸腺癌中表達(dá)［11］。CK20是原發(fā)胃腸道腫瘤的特異指標(biāo)，在結(jié)腸癌的表達(dá)可高達(dá)95%。CDX-2亦是胃腸道腺癌中具有特異性的指標(biāo)。對(duì)于此類患者，通過結(jié)合臨床、影像學(xué)、病理和免疫組化特點(diǎn)，能夠較好的為診斷和鑒別診斷提供重要依據(jù)。

肺癌患者一旦發(fā)現(xiàn)結(jié)腸轉(zhuǎn)移即為晚期，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道提示預(yù)后較差，生存期多數(shù)在1年以內(nèi)，中位生存期僅6個(gè)月［2-4，12-26］。早期發(fā)現(xiàn)腫瘤和適當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療或許能緩解癥狀、改善預(yù)后。對(duì)于肺癌并結(jié)腸寡轉(zhuǎn)移的患者，綜合評(píng)價(jià)患者一般狀況耐受的情況下，手術(shù)治療可作為推薦選擇，早期切除腸轉(zhuǎn)移灶可能預(yù)防腸梗阻、腸穿孔、消化道出血等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，術(shù)前術(shù)后可分別行誘導(dǎo)化療和輔助化療。Kim等［24］報(bào)道1例肺癌合并腸轉(zhuǎn)移患者經(jīng)腸轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后仍存活超過5年的病例。但也有文獻(xiàn)指出，手術(shù)治療僅能緩解近期癥狀，并不能改善預(yù)后［25］。對(duì)于全身廣泛轉(zhuǎn)移的患者，仍以化療、靶向、姑息支持等保守治療為主。隨著肺腺癌患者的增多，通過基因檢測(cè)指導(dǎo)靶向治療對(duì)于這部分患者是一個(gè)較好的治療手段，Huang等［26］報(bào)道1例年輕女性合并多發(fā)轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者，經(jīng)厄洛替尼靶向治療，生存期長(zhǎng)達(dá)461天。腫瘤免疫治療近年來備受關(guān)注，進(jìn)入快速發(fā)展的新時(shí)代。本例患者為肺鱗狀細(xì)胞癌并肺門縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和結(jié)腸寡轉(zhuǎn)移，結(jié)腸病灶局限，無出血、梗阻、穿孔等急性合并癥，未對(duì)結(jié)腸寡轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行局部處理，進(jìn)行全身化療療效評(píng)價(jià)為SD。自進(jìn)入PD-1臨床試驗(yàn)組治療以來，一般情況改善明顯，療效評(píng)價(jià)PR，目前仍在治療和隨訪中。臨床研究表明，約50%肺鱗癌及45%肺腺癌PD-L1表達(dá)陽(yáng)性［27］。目前靶向PD-1/PD-L1通路的免疫治療已經(jīng)成為晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療的重要組成部分。

圖7 兩周期化療后肺癌病灶（2018.1.3） 圖8 兩周期化療后結(jié)腸轉(zhuǎn)移病灶（2018.1.3） 圖9 四周期化療后肺癌病灶（2018.3.7） 圖10 四周期化療后結(jié)腸轉(zhuǎn)移病灶（2018.3.7） 圖11 PD-1治療兩療程后肺癌病灶（2018.5.29）圖12 PD-1治療兩療程后結(jié)腸轉(zhuǎn)移病灶（2018.5.29） 圖13 PD-1治療四療程后肺癌病灶（2018.8.1） 圖14 PD-1治療四療程后結(jié)腸轉(zhuǎn)移病灶（2018.8.1）

綜合以上分析，對(duì)于肺癌合并結(jié)腸轉(zhuǎn)移的患者的治療，應(yīng)該綜合考慮患者原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的病變大小、侵犯范圍、轉(zhuǎn)移數(shù)目、以及患者的臨床癥狀和一般情況來進(jìn)行個(gè)體化治療方案的選擇。隨著免疫治療的快速發(fā)展，為更多晚期肺癌患者帶來了希望。