二甲雙胍與結(jié)直腸腺瘤患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的薈萃分析

胡悅 金武勇 孫超 孫昕

作者單位：830054 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院外一科三組1；710032 西安，空軍軍醫(yī)大醫(yī)院老年病科2

胡悅, 金武勇, 孫超, 等. 二甲雙胍與結(jié)直腸腺瘤患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性的薈萃分析 [J/CD]. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志,2019, 8(1): 58-62.

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，通過(guò)降低危險(xiǎn)因素有效地減少了結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）相關(guān)死亡率，但該疾病仍然是西方第三大常見(jiàn)癌癥之一，其發(fā)展速度正在迅速增加，特別是在亞洲國(guó)家［1-3］。CRC在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率均位居前五。由此可見(jiàn)，在其預(yù)防、治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。CRC的發(fā)病是多基因、多步驟、多途徑的過(guò)程，與飲食結(jié)構(gòu)、大腸息肉、大腸腺瘤、大腸炎癥性腸病等密切相關(guān)。二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療，可以通過(guò)改善胰島素抵抗降血糖，成本低、療效安全。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍除降糖外還有潛在抗癌作用［4］。并且在多種腫瘤當(dāng)中得到證實(shí)，如前列腺癌、腎癌等［5-6］。二甲雙胍抑癌的能力在體外和體內(nèi)的基礎(chǔ)上都提出了幾種可能的機(jī)制。例如，抑制蛋白質(zhì)合成，降低循環(huán)胰島素水平，激活免疫系統(tǒng)，清除癌癥干細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡［7-8］。這些研究均證實(shí)二甲雙胍與CRC之間的關(guān)系。越來(lái)越多的流行病學(xué)研究證明二甲雙胍可以降低CRC風(fēng)險(xiǎn)，改善CRC預(yù)后［9-13］。然而目前尚無(wú)研究表明二甲雙胍的使用與結(jié)直腸腺瘤具有相關(guān)性。本文就其相關(guān)性做一研究。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 研究類型：比較二甲雙胍與結(jié)直腸腺瘤患病風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對(duì)照、病理對(duì)照試驗(yàn)。

2. 研究對(duì)象：（1）納入對(duì)象為完善腸鏡檢查并診斷為結(jié)直腸腺瘤且服用二甲雙胍作為降糖藥的患者；（2）納入文獻(xiàn)類型不限；（3）文獻(xiàn)提供OR和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），或提供可以計(jì)算OR和95%CI的數(shù)據(jù)；（4）語(yǔ)言限制為漢語(yǔ)、英語(yǔ)。

3. 干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用二甲雙胍作為降糖藥，對(duì)照組不采用二甲雙胍治療。

4. 結(jié)局指標(biāo)：（1）OR；（2）95%CI。

5. 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）動(dòng)物研究及實(shí)驗(yàn)室研究（非臨床）；（2）無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)，綜述及學(xué)術(shù)會(huì)議論文；（3）信息不全，無(wú)法獲得有效OR和95%CI。

二、檢索策略

從 PubMed、Elsevier-Science Direct、Web of Science中搜索關(guān)鍵詞：“Metformin”“Colorectal”“diabetes”“adenoma”“polyp”“neoplasia”，萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)搜索關(guān)鍵詞：“結(jié)直腸”“腺瘤”“二甲雙胍”“糖尿病”。檢索所有關(guān)于2型糖尿病使用二甲雙胍作為降糖藥與結(jié)直腸腺瘤患者發(fā)病率相關(guān)性的研究。搜索從建庫(kù)以來(lái)至2017年7月的所有相關(guān)文獻(xiàn)。通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，尋找合格的文章。

三、文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：作者的姓名、年份、國(guó)籍、實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組病例數(shù)目及研究類型等。

四、納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

入選研究類型包括：共計(jì)納7篇文獻(xiàn)9項(xiàng)研究，其中James等［14］的文獻(xiàn)中納入3項(xiàng)研究，病例對(duì)照研究5項(xiàng)，隊(duì)列研究4項(xiàng)，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-OttawaScale，NOS）評(píng)分對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，該評(píng)分包括八個(gè)項(xiàng)目，分為三個(gè)部分：評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、可比性和結(jié)果，總分值9分，≥7分表示文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)較高。具體賦分見(jiàn)表1。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。用OR的95%CI來(lái)評(píng)價(jià)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。采用I2檢驗(yàn)驗(yàn)證各研究間的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1。若I2＜50%，P＞0.1表明無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2≥50%，P≤0.1表明存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

在數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索以下關(guān)鍵詞，“diabetes”“adenoma”“polyp”“neoplasia”，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最后納入文獻(xiàn)7篇，具體見(jiàn)圖1。

二、納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

三、Meta分析結(jié)果

最終，7項(xiàng)研究納入了薈萃分析。納入文獻(xiàn)的研究類型主要是病理對(duì)照研究［14-15，17］、隊(duì)列研究［16，18-20］。研究時(shí)限橫跨 2001～2013 年，研究人群主要來(lái)自美國(guó)和韓國(guó)，采用NOS評(píng)分評(píng)價(jià)文獻(xiàn)治療，由表1可見(jiàn)納入文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)較高。其中James的研究對(duì)服用二甲雙胍對(duì)結(jié)腸三個(gè)不同部位的腺瘤的發(fā)病進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。Jain的研究未提及研究涉及的年限。

在結(jié)直腸腺瘤中，服用、未服用二甲雙胍者中患病人數(shù)比較中表現(xiàn)出極端的異質(zhì)性（I2=57%，P=0.02），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，服用二甲雙胍者較未服用二甲雙胍者患結(jié)直腸腺瘤患病率低（OR=0.83，95%CI 為 0.72～0.95；P=0.008），見(jiàn)圖2。

在本文納入文獻(xiàn)的漏斗圖中存在不對(duì)稱的情況，可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖3。

討 論

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及評(píng)分

2型糖尿病中胰島素抵抗導(dǎo)致后續(xù)高胰島素血癥和高血糖癥，胰島素能夠通過(guò)特異性，高親和力結(jié)合促進(jìn)有絲分裂到類胰島素一號(hào)增長(zhǎng)因子（IGF-1）受體，從而激活多種信號(hào)通路［21-22］。研究表明，腫瘤生長(zhǎng)可能受IGF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸［23］的影響。二甲雙胍治療可以降低IGF-1水平，改善外周組織的胰島素抵抗，減輕循環(huán)胰島素水平，可能起到降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的作用［24］。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明二甲雙胍可以通過(guò)增加誘導(dǎo)DNA的活性氧損傷和凋亡減少細(xì)胞存活［25］；還可以活化細(xì)胞內(nèi)腺苷一磷酸激活蛋白激酶（AMPK），導(dǎo)致其下降調(diào)節(jié)其下游目標(biāo)，從而抑制細(xì)胞增殖、遷移和入侵［26］。抑制mTOR通路，這是一個(gè)下游生長(zhǎng)因子信號(hào)的效應(yīng)器，頻繁地在腫瘤細(xì)胞中活化［27］。此外，體外研究已經(jīng)顯示二甲雙胍也可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯并抑制表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的細(xì)胞周期蛋白D1和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的磷酸化［28］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明了二甲雙胍在APCMin/＋中小鼠家族性息肉病中的保護(hù)作用［29］。其他可能抗腫瘤潛力的潛在機(jī)制二甲雙胍包括其肥胖拮抗作用［30］、抗炎作用和腫瘤干細(xì)胞殺傷作用［31］。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)有力地支持二甲雙胍可能成為癌癥治療選擇之一。然而，其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制仍然有待進(jìn)一步的詳細(xì)研究。

圖2 結(jié)直腸腺瘤在服用、未服用二甲雙胍者中患病人數(shù)比較的Meta分析結(jié)果

圖3 Meta分析結(jié)果的漏斗圖

本文采用合并的OR和95%CI估計(jì)二甲雙胍治療與結(jié)腸直腸腺瘤之間的結(jié)果。發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的使用可以減少結(jié)直腸腺瘤發(fā)生率。研究之間存在異質(zhì)性（I2=57%，P=0.008）。首先，異質(zhì)性產(chǎn)生的原因可能由研究設(shè)計(jì)，人種的差異引起。由漏斗圖可知可能存在發(fā)表偏倚，陽(yáng)性結(jié)果易于發(fā)表可能是導(dǎo)致發(fā)表偏倚的重要原因，但是，幾乎所有的結(jié)果均顯示二甲雙胍具有保護(hù)作用。其次，研究中使用二甲雙胍的劑量和持續(xù)時(shí)間尚不一致，大多數(shù)二甲雙胍研究通常分為兩組：二甲雙胍組與未使用二甲雙胍組，很少有研究提及二甲雙胍使用時(shí)間及劑量，二甲雙胍使用和2型糖尿病患者的結(jié)腸腺瘤發(fā)生率可能存在劑量反應(yīng)關(guān)系，這是又一異質(zhì)性的來(lái)源。第三，研究中可能存在一些混雜因素影響結(jié)果，比如：年齡、性別、體重指數(shù)、糖尿病持續(xù)時(shí)間、糖化血紅蛋白、阿司匹林使用和胰島素使用、吸煙、飲酒史［31］，本文納入的文章中無(wú)法詳盡地獲取以上信息。且患者在服用二甲雙胍降糖的同時(shí)可能合并使用其他降糖藥，如噻唑烷二酮類，磺脲類以及皮下注射胰島素降糖，僅觀察到二甲雙胍的有用活性，可能忽略了其他降血糖藥物的作用。未來(lái)的研究需要考慮以上可能存在的混雜因素，以便提供更準(zhǔn)確的結(jié)果用以估算二甲雙胍治療結(jié)直腸腺瘤發(fā)病率。后序還需要進(jìn)一步的前瞻性研究，特別是需要進(jìn)行大規(guī)模臨床研究和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以確認(rèn)結(jié)腸直腸腺瘤與服用二甲雙胍之間的關(guān)系，提高結(jié)論的可靠性以及為后期應(yīng)用于臨床作出鋪墊。