杜馬克的“魔術(shù)子彈”

□文/趙言昌

人類歷史上第一種抗菌藥物百浪多息

2020年雖然已經(jīng)過去，但新冠病毒引發(fā)的席卷全球的危機仍然未能解除。為了應對這場危機，中國付出了巨大的努力，你肯定也深受影響。不過，在世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞看來，新冠之外，還有另一場危機，其后果可能更加嚴重。

這場后果可能更嚴重的危機究竟是什么？是細菌的耐藥性。什么叫耐藥性？沒有人比杜馬克更有資格回答這個問題了。

戰(zhàn)場的誓言

1895年，杰哈德·杜馬克生于德國勃蘭登堡。14歲那年，他考入德國基爾大學。按照正常的人生軌跡，他大概會像他的父親一樣，讀書、畢業(yè)、謀得教職，成為一名光榮的教師?？上?，第一次世界大戰(zhàn)打斷了杜馬克的大學生涯。

很多人小時候都夢想過馳騁沙場，真正的戰(zhàn)爭卻沒有那么光鮮。如果坐上時光機器去見一見當時的杜馬克，我們將看到一幅可怕的畫面：杜馬克和他的戰(zhàn)友們發(fā)起沖鋒，然后被鐵絲網(wǎng)擋住、被大炮轟炸、被機槍掃射……他的一些戰(zhàn)友立刻就死去了。另一些則更加悲慘，他們身上的傷口看著不大，卻足以招惹壕溝里的細菌，于是在幾日之后出現(xiàn)細菌感染，發(fā)熱、傷口腫脹乃至流出膿液，這讓他們在萬分疼痛中離開人世。

杜馬克也負傷了，考慮到他的教育背景，痊愈以后，他被轉(zhuǎn)派到戰(zhàn)地醫(yī)院。在那里，他見到另一種景象：每個醫(yī)生和護士都在拼盡全力搶救病人，但他們使用的辦法還停留在中世紀。

一位上級告訴杜馬克：“戰(zhàn)場上有時候會出現(xiàn)霍亂，對付它，最好的辦法是喝酒?！焙芏嗄贻p的傷員聽信了這句話，拼命找酒喝。然而，恰恰是這位上級，幾個星期之后死于霍亂。

杜馬克

霍亂，也是一種細菌感染引起的疾病。什么辦法能對付形形色色的細菌感染呢？杜馬克發(fā)誓一定要找到它。

可怕的對手

要想弄明白杜馬克立下了一個什么樣的誓言，得來看一看另一場戰(zhàn)爭。

戰(zhàn)爭的一方是細菌。拿鏈球菌來說，它由四部分組成：最外面的細胞壁，相當于鐵絲網(wǎng)；往里一些是細胞膜，相當于壕溝；最里面是細胞核，藏著遺傳信息，相當于司令部；在細胞核與細胞膜之間，還有許多細胞器，比如質(zhì)粒，跟前線指揮中心有點像，也藏著遺傳信息，又不像細胞核那么死板，在必要的時候可以靈活轉(zhuǎn)移。

用馬生產(chǎn)血清

戰(zhàn)爭的另一方是人類。但我們身上的細胞一沒有細胞壁，二沒有質(zhì)粒，所以脆弱許多。幸好，我們有頭腦。

17世紀，安東尼·馮·列文虎克改進顯微鏡，第一次讓我們知道還有一個看不見的微生物世界。200年后，法國的路易斯·巴斯德、德國的科赫以及他們的學生發(fā)起了第一波沖鋒。他們學會了分離、培養(yǎng)特定種類的細菌，用各種染料對細菌進行染色，拍下它們的照片以供研究。最了不起的是，他們發(fā)現(xiàn)人體有一套對付微生物的辦法，即免疫系統(tǒng)，由此誕生了數(shù)種疫苗和血清療法。

但是，在這場戰(zhàn)爭中，人類依然處于劣勢。鏈球菌不是一種細菌的名字，而是一大類細菌的統(tǒng)稱。在顯微鏡下，它們都有像珍珠項鏈的結(jié)構(gòu)，只是有的鏈條長一些，有的短一些，細分起來，卻有幾十種之多。不同的鏈球菌對人類的殺傷能力（毒力）不同，對付它們所需要的抗體也不一樣。上哪兒去弄那么多種抗體呢？再加上血清療法價格高昂、副作用強烈，算不上是一個完美的方案。

勝利的曙光

杜馬克加入戰(zhàn)局之前，情況大抵如此。換句話說，他想做的，是幾百年來都沒有人做到的事。

第一次世界大戰(zhàn)結(jié)束之后，杜馬克帶著誓言回到學校，繼續(xù)自己的學業(yè)。隨后，他發(fā)表了幾篇頗有影響力的論文。于是，在1927年，拜耳公司聘請他為病理學和細菌學研究所的研究員。

在拜耳，杜馬克認識了威廉·羅爾。羅爾是一位寬厚的長者，他的目標與杜馬克一致，而且在研究方法上從不藏私。他告訴杜馬克，自己曾在染料中尋找對付細菌感染的藥物。這給了杜馬克很大啟發(fā)。

對細菌進行染色，是在顯微鏡下觀察細菌的必要步驟。這是不是意味著，染料中的某些成分可以與細菌進行反應？如果是的話，對這些成分進行修飾，加一個原子或減一個基團，能不能干擾細菌的生理活動，乃至殺死細菌呢？

從一個有希望的小分子物質(zhì)開始，查看它對細菌的作用、對實驗動物的毒性，接著對其進行改造，不斷進行實驗，直到找出藥效最強、毒性最小的藥物。這就是杜馬克的戰(zhàn)術(shù)。

不同細菌對染料的反應

要想成功實施它，首先需要一種代表性的細菌。杜馬克決定選用幾種典型的細菌，再找出它們中毒力最強的菌種，用以測試藥物的效果，比如找到毒力最強的鏈球菌。這件事不難，當時感染鏈球菌的人很多，連他的指導者羅爾都是因為鏈球菌感染去世的。

難的是接下來的事：找到哪怕一個可能有用的小分子物質(zhì)。

如果我們翻開杜馬克的實驗筆記，可以看到一連串的陰性（即無效，小分子物質(zhì)不能殺死細菌）。在這些實驗中，只有第487號樣品展現(xiàn)出一定的效果。即使是它，也不完美，不僅表現(xiàn)出一定的毒性，而且需要很大的劑量才能殺死細菌。

杜馬克不這么看，在他眼里，這是一個了不起的勝利：他終于有了一個可能有用的小分子。接下來就是變著法子折騰它了，以它為基礎(chǔ)，把所有結(jié)構(gòu)相似的化合物合成出來，進行更多的實驗！

功夫不負有心人，杜馬克終于迎來了沖鋒號響起的一刻。1932年的圣誕節(jié)，杜馬克取出26只老鼠，給它們注射了足以致死的鏈球菌。隨后，將它們分為兩組，14只作為對照組，放著不管，另外12只在1小時后注射第730號樣品。這次，奇跡垂青了他——作為實驗組的12只老鼠都活了下來。而第730號樣品，后來被稱為百浪多息，是人類歷史上第一種抗菌藥物。

第一個病人

說出來你可能不信，第一個被百浪多息治愈的病人，不是別人，恰是杜馬克的女兒。

臨近圣誕節(jié)的時候，杜馬克的小女兒赫德嘉學著大人的模樣，用針線裝飾圣誕樹。沒過多久，她感到厭倦了，跑到街道上跟自己的兄弟們追逐、打鬧。但是，她忘記了手上還拿著針。結(jié)果她滑倒了，針刺到手掌里。醫(yī)生通過手術(shù)取出了針，然而，針上的細菌留在了傷口里。她開始發(fā)燒，手也變得腫脹。

醫(yī)生做了他們認為該做的所有事情，再次打開傷口，抽取其中的膿液，但這些措施都沒有效果。無奈之下，他們建議截肢，丟一條胳膊總比丟一條命好吧？但是杜馬克決定冒一個險，他從實驗室里拿來自己的發(fā)明，喂女兒吃下那些粉紅色的小藥片。幾天之后，她就痊愈了。

差不多同時，英國的學者通過臨床試驗證明了百浪多息的功效。而法國巴斯德研究所的學者發(fā)現(xiàn)，百浪多息之所以有效，是因為磺胺基團。

你可能聽說過，孕婦要適度補充葉酸；你也可能被大人叮囑，要多吃一點蔬菜、水果，蔬菜、水果的用處之一同樣是補充葉酸。葉酸是人體必不可少的營養(yǎng)成分，與許多生理活動有關(guān)。比如，它參與遺傳物質(zhì)的合成。換句話說，沒有葉酸，就沒有新的遺傳物質(zhì)，新的細胞不會出現(xiàn)，嚴重的時候，可能會引起死亡。

細菌在這件事上跟我們一樣，它們也需要葉酸。正常情況下，它們可以利用一些小分子物質(zhì)，借助酶類一步一步合成葉酸，供自己所需。磺胺基團的結(jié)構(gòu)與那些小分子物質(zhì)十分相似，俗話說“一個蘿卜一個坑”，磺胺基團將酶類占住，就可以阻礙細菌合成葉酸。

正因為如此，百浪多息成為治療各種細菌感染的良藥。拿腦膜炎來說，1805年，人類剛剛認識這種疾病的時候，其死亡率是69%～100%；血清療法出現(xiàn)之后，死亡率維持在30%左右；1937年，醫(yī)生試著用百浪多息治療了10例腦膜炎患者，10個人的病情全部緩解。

磺胺類藥物的作用機理 制圖/趙言昌

消失的藥物

你可能注意到了，從頭到尾，我都沒有將百浪多息稱為抗生素。

其實，這是學界約定俗成的做法。在杜馬克試著一個分子、一個分子合成抗菌藥物的時候，大洋彼岸的亞歷山大·弗萊明卻準備向細菌學習。他發(fā)現(xiàn)，當各種細菌聚集到一起的時候，有些細菌會分泌某些物質(zhì)，抑制其他細菌，爭奪生存資源。比如，青霉菌會分泌青霉素。到了1942年，為了區(qū)分兩種不同來源的抗菌藥物，便將前者稱為人工合成抗菌藥，將后者稱為抗生素。

另外，還有兩個容易混淆的概念：一個是干擾素，干擾素是對付病毒的，跟細菌沒有關(guān)系；另一個是消炎藥，包括細菌感染在內(nèi)的許多因素可以引起炎癥，引起紅、腫、熱、痛等癥狀，這時候就需要消炎藥登場了，換句話說，消炎藥對付的是炎癥，而不是細菌。

不過，百浪多息以及歷史上許多抗菌藥物現(xiàn)在已經(jīng)見不到了，或者不那么常用了。還是拿腦膜炎做例子，80年前，美國學者分離出430種腦膜炎菌株，測試的結(jié)果顯示，百浪多息的有效率為98.1%；60年前，美國加州出現(xiàn)腦膜炎疫情，百浪多息的有效性已經(jīng)下降到50%；50年前，巴西出現(xiàn)腦膜炎疫情，95%的細菌已經(jīng)可以抵抗百浪多息。

為什么呢？

原因就是細菌的進化速度很快。如果我們把細菌比作雜草，那么，抗菌藥相當于大火，理想情況下，火應該足夠大、足夠久，從而殺死所有雜草。反過來，火不夠大或者不夠久，又會怎么樣呢？大部分雜草死去了，少數(shù)幾棵雜草因為基因突變，具有一定的防火能力，于是它們的子孫開始沿著這個方向不斷進化，直到占領(lǐng)所有土地。到那時候，即使再燒起一把火，也無濟于事了。在宏觀層面，這樣的事即使發(fā)生，也需要漫長的歲月，但在微生物世界里，卻屬于日常。如果病人不遵從醫(yī)生的囑咐，隨便停藥，他的身體就會變成細菌進化的場所。只要一個細菌產(chǎn)生耐藥突變，就可以傳遞給子代，甚至通過質(zhì)粒交換傳遞給其他細菌。

所以，這里要強調(diào)一下：抗菌藥物不可以亂吃。很多人遇到發(fā)熱、疼痛就會吃抗菌藥，其實，發(fā)熱可能是病毒引起的，抗菌藥對病毒感染幫助不大，疼痛也許是因為炎癥，對付炎癥需要的是消炎藥而不是抗菌藥。胡亂吃藥，我們也許又會跟一戰(zhàn)時一樣，陷入無藥可用的尷尬境地。

當然，這些事兒杜馬克都看不到了。1964年4月24日，他永遠地離開了自己熱愛的家人和實驗室。