失匹配負波在評估腦外傷所致精神障礙嚴重程度中的運用

李豪喆，劉露，張盛宇，陳琛，劉超，樊慧雨，邢燕，戴婧，張欽廷，蔡偉雄

（1.司法鑒定科學(xué)研究院 上海市法醫(yī)學(xué)重點實驗室 司法部司法鑒定重點實驗室 上海市司法鑒定專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺，上海 200063；2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310000；3.上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海200124）

創(chuàng)傷性腦損傷除了引起腦內(nèi)血腫、腦挫裂傷、軸索損傷等腦實質(zhì)性損傷外，還會引起認知功能損害[1-2]、情感障礙[3-4]、記憶障礙[5]、人格改變[6]、精神病性癥狀[7]等精神障礙。FANN等[8]研究發(fā)現(xiàn)，有34%的輕度腦外傷患者和高達49%的中、重度腦外傷患者會出現(xiàn)精神障礙。雖然腦外傷所致精神障礙與腦外傷的嚴重程度、損傷性質(zhì)、損傷部位等多因素有關(guān)，但腦外傷所致精神障礙的癥狀與具體損傷部位的相關(guān)性目前尚不明確[9]。據(jù)現(xiàn)有影像學(xué)檢查技術(shù)無法發(fā)現(xiàn)腦震蕩患者存在明確的腦實質(zhì)性損傷，但仍有部分腦震蕩患者會出現(xiàn)持續(xù)的精神癥狀[10-11]。隨著創(chuàng)傷性腦損傷患者的增加，腦外傷所致精神障礙者精神傷殘評定已成為法醫(yī)精神病學(xué)鑒定中日益關(guān)注的問題[12]。在精神傷殘評定中，一些被鑒定人為獲取更多的利益和賠償，常常會偽裝或夸大其精神癥狀，而目前針對腦外傷所致精神障礙的客觀評估技術(shù)相對匱乏，導(dǎo)致鑒定主觀性較大，鑒定意見容易受到質(zhì)疑。

事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）反映了大腦處理信息過程中神經(jīng)電生理的變化，是大腦對外界刺激進行信息加工的過程，能有效地評估理解、注意、選擇、做出決定、判斷、辨識、部分語言功能等。研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，腦外傷患者ERP的潛伏期和波幅會出現(xiàn)明顯異常。同時，ERP在抑郁障礙[15]、精神分裂癥[16-17]等精神障礙者中也存在異常。失匹配負波（mismatch negative，MMN）是ERP的成分之一，是100～250ms出現(xiàn)的負波，反映了非注意條件下大腦對信息加工處理的過程，是被試對標準刺激和偏差刺激自動識別的過程[18]。SUN等[19]研究發(fā)現(xiàn)，MMN可以反映腦外傷患者社會功能恢復(fù)的情況。JI等[20]研究發(fā)現(xiàn)，MMN可以作為輕度認知損害的生物學(xué)標志物。MOWSZOWSKI等[21]研究發(fā)現(xiàn)，輕度認知損害患者顳葉MMN波幅降低。MMN在抑郁障礙[22]、雙相障礙[23-24]、精神分裂癥[24-25]、人格障礙[23]等精神障礙中會出現(xiàn)潛伏期延長、波幅下降等異常表現(xiàn)。JAHSHAN等[26]進一步研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者MMN的波幅降低較雙相障礙患者更為明顯。

綜上所述，MMN在評估認知功能損害、人格改變、情感障礙、精神病性癥狀等精神癥狀中有一定的運用價值，而上述癥狀也是腦外傷所致精神障礙的主要癥狀。同時，由于MMN是對信息非注意加工的過程，相較于其他ERP成分，MMN具有操作相對便捷、對被試合作要求相對較低的優(yōu)勢。因此，本研究將探索MMN在評估腦外傷所致精神障礙嚴重程度中的運用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

病例組：選取2017年1月—12月在司法鑒定科學(xué)研究院進行精神傷殘評定的被鑒定人，共納入35名。入組標準：（1）年齡為18～65周歲；（2）右利手；（3）符合《ICD-10精神與行為障礙分類》中器質(zhì)性（腦外傷）精神障礙的診斷標準；（4）道路交通事故傷后6個月及以上；（5）入組前未服用過精神科藥物；（6）理解研究內(nèi)容并簽署知情同意書。排除標準：（1）符合《ICD-10精神與行為障礙分類》中其他精神障礙的診斷標準；（2）乙醇和（或）物質(zhì)依賴者；（3）有精神疾病家族史；（4）既往有腦外傷史或腦器質(zhì)性疾??；（5）有嚴重軀體疾病，如腦血管病、癲癇、嚴重糖尿病、中重度營養(yǎng)不良以及其他嚴重神經(jīng)系統(tǒng)、心、肝、腎、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等軀體疾?。唬?）有聽力障礙等影響聽覺的疾病。

正常對照組：來自司法鑒定科學(xué)研究院的健康志愿者，共納入24名。入組和排除標準：（1）年齡、性別構(gòu)成比、受教育程度與病例組匹配；（2）右利手；（3）有足夠的視聽水平以完成研究必需的檢查；（4）排除有精神疾病及精神疾病家族史；（5）排除有腦血管疾病、腦外傷史、顱腦手術(shù)史以及嚴重軀體疾病；（6）排除有聽力障礙等影響聽覺的疾病。

所有受試者均知曉并簽署知情同意書。本研究通過司法鑒定科學(xué)研究院倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法

使用簡明國際神經(jīng)精神訪談（Mini-International Neuropsychiatric Interview，MINI）中文版對被鑒定人進行診斷評估，確認其符合《ICD-10精神與行為障礙分類》中腦外傷所致精神障礙的診斷標準，并且不符合其他診斷。研究人員收集病例組及正常對照組的人口學(xué)及病史資料，使用日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）及社會功能缺陷篩選量表（Social Disability Screening Schedule，SDSS）對被鑒定人進行評估，并進行ERP檢查。

1.3 ERP檢查

被試坐在安靜的屏蔽室內(nèi)，保持清醒狀態(tài)，全身肌肉放松，閉眼或雙眼平視計算機屏幕中心，集中注意力等待刺激出現(xiàn)。使用NeuroScan腦電生理系統(tǒng)（澳大利亞Compumedics Neuroscan公司）對被試進行ERP檢查。以雙耳后乳突為參考電極，電極與皮膚間阻抗＜5kΩ，同時記錄水平眼電和垂直眼電，寬帶設(shè)為0.1～200Hz，采樣頻率為1000Hz。

采用傳統(tǒng)的Oddball試驗?zāi)Ｊ?，被式雙耳呈現(xiàn)刺激聲音共1 000個，標準刺激為80%，偏差刺激為20%。其中：標準刺激聲音的頻率為1 000 Hz，強度80dB，持續(xù)時間75ms，共800個；偏差刺激聲音的頻率為1000Hz，強度60dB，持續(xù)時間75ms，共200個；刺激間隔為600ms。

1.4 數(shù)據(jù)處理和分析

使用Curry Neuroimaging Suite 7.0軟件進行ERP數(shù)據(jù)采集和處理，采用在自發(fā)腦電狀態(tài)下連續(xù)采樣的方式，收集Fz、FCz、Cz和Pz的數(shù)據(jù)，后期通過軟件去除眼電等偽跡，疊加平均后得出所需結(jié)果。MMN潛伏期為從刺激開始到200ms左右波峰最大點的時間，波幅為波峰到基線的距離。

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)均采用的形式表示。使用單樣本科爾莫戈羅夫-斯米爾諾夫檢驗（one-sample Kolmogorov-Smirnov test）對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗。采用Levene檢驗進行方差齊性檢驗。采用χ2檢驗對性別構(gòu)成比進行檢驗。采用t檢驗對兩組年齡、教育程度、ADL評分、SDSS評分、波幅及潛伏期等進行檢驗。采用Pearson相關(guān)分析對ADL及SDSS評分與MMN潛伏期和波幅之間的相關(guān)性進行檢驗。以ADL評分（x1），SDSS評分（x2），F(xiàn)z的波幅（x3）和潛伏期（x4），F(xiàn)Cz的波幅（x5）和潛伏期（x6），Cz的波幅（x7）和潛伏期（x8），Pz的波幅（x9）和潛伏期（x10）為協(xié)變量，是否患有腦外傷所致精神障礙為因變量（y），進行Logistic回歸分析，對被試是否患有腦外傷所致精神障礙進行回歸擬合。采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)數(shù)據(jù)分析

病例組的35名被鑒定人中，有3名因無法完成ERP檢查而退出本研究，最終32名被鑒定人完成本研究。正常對照組共入組24名健康對照，全部完成檢查。

病例組和正常對照組在年齡、性別構(gòu)成比及受教育年限之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 病例組和正常對照組人口學(xué)資料、量表及MMN數(shù)據(jù)比較 （±s）

表1 病例組和正常對照組人口學(xué)資料、量表及MMN數(shù)據(jù)比較 （±s）

images/BZ_58_206_1660_2269_1714.png年齡/歲性別/例32.96±12.1035.63±8.700.960 0.872 0.341 0.350男女受教育年限/年ADL/分SDSS/分潛伏期/ms Fz FCz Cz Pz波幅/μV Fz FCz Cz Pz 1516 9 16 12.84±5.5210.94±3.451.5210.135 14.58±0.5819.72±4.635.390＜0.001 0.17±0.383.50±2.626.182＜0.001 196.17±29.06224.38±31.433.4310.001 197.71±29.37225.81±28.503.5780.001 195.08±30.78225.34±32.513.5260.001 195.87±35.72225.78±34.433.1290.003-3.96±1.80-3.44±1.461.1770.244-3.37±1.56-3.23±1.500.3180.752-2.74±1.58-2.80±1.550.1540.878-1.86±1.12-1.84±1.520.1120.911

2.2 量表及MMN數(shù)據(jù)比較

病例組ADL及SDSS評分分別為（19.72±4.63）及（3.50±2.62）分，正常對照組ADL及SDSS評分分別為（14.58±0.58）及（0.17±0.38）分，兩組間ADL和SDSS評分的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

病例組Fz、FCz、Cz和Pz的潛伏期分別為（224.38±31.43）、（225.81±28.50）、（225.34±32.51）和（225.78±34.43）ms，正常對照組Fz、FCz、Cz和Pz的潛伏期分別為（196.17±29.06）、（197.71±29.37）、（195.08±30.78）和（195.87±35.72）ms，兩組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

病例組Fz、FCz、Cz和Pz的波幅分別為（-3.44±1.46）、（-3.23±1.50）、（-2.80±1.55）和（-1.84±1.52）μV，正常對照組Fz、FCz、Cz和Pz的波幅分別為（-3.96±1.80）、（-3.37±1.56）、（-2.74±1.58）和（-1.86±1.12）μV，兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

2.3 MMN與ADL及SDSS評分的相關(guān)性分析

病例組Fz、FCz、Cz和Pz的潛伏期與ADL及SDSS評分之間均呈正相關(guān)（P＜0.05），F(xiàn)z、FCz、Cz和Pz的波幅與ADL及SDSS評分之間均無相關(guān)性（P＞0.05），詳見表2。

表2 病例組MMN與ADL及SDSS評分的相關(guān)性

2.4 Logistic回歸分析

以ADL評分，SDSS評分，F(xiàn)z、FCz、Cz和Pz的波幅和潛伏期為協(xié)變量，是否患有腦外傷所致精神障礙為因變量，進行Logistic回歸分析（p為被試是否患有腦外傷所致精神障礙的概率），得到以下方程：

進行指數(shù)變換后，得：

該回歸方程的Cox-SnellR2和NagelkerkeR2分別為0.744和1.000，表示該方程擬合度較好。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷所致精神障礙者Fz、FCz、Cz和Pz潛伏期較正常對照顯著延長，該結(jié)果與既往MMN在精神疾病中的發(fā)現(xiàn)[21-25]基本一致。MMN在昏迷患者和器質(zhì)性精神障礙者中存在異常，如：DALTROZZO等[27]發(fā)現(xiàn)，MMN可以預(yù)測昏迷患者的覺醒狀態(tài)；PEKKONEN[28]研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者MMN曲線下面積隨著刺激間隔的增加而減少；額顳葉癡呆患者的MMN會出現(xiàn)明顯異常[29]。在常見的精神疾病中，MMN也有一定的應(yīng)用價值，如精神分裂癥患者MMN的潛伏期延長、波幅下降[30-31]，雙相障礙患者會出現(xiàn)MMN潛伏期延長和波幅下降[32]。進一步研究[26]發(fā)現(xiàn)，與雙相障礙患者相比，精神分裂癥患者MMN波幅的下降更為顯著。但本研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷所致精神障礙者Fz、FCz、Cz和Pz的波幅與正常對照之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與上述研究結(jié)果存在一定差異。

MMN是ERP的重要成分之一[33]，經(jīng)典的聽覺MMN范式為讓被試兩只耳朵分別聽聲音，只注意一只耳朵聽到的聲音，并對小概率刺激做出反應(yīng)，忽視另一耳朵的聲音，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論注意與否，在100～250ms，小概率刺激均比大概率刺激引起更大波幅的負波，即使在兩種刺激都不注意的情況下也會出現(xiàn)MMN。MMN反映的是大腦對刺激差異的無意識加工的過程，表明大腦能夠?qū)Σ煌碳ぷ詣幼龀霾煌姆磻?yīng)，對信息進行自動加工[34-35]。因此，本研究發(fā)現(xiàn)的腦外傷所致精神障礙者MMN中Fz、FCz、Cz和Pz潛伏期延長，可能說明腦外傷所致精神障礙者對信息的自動加工和處理能力所需的時間較正常人群明顯增加，提示其腦功能存在一定程度的損害。JACOBSEN等[36]研究發(fā)現(xiàn)，MMN反映了聽覺信息的感覺記憶機制，重復(fù)出現(xiàn)的標準刺激會在特定部位形成記憶痕跡，每次聽覺信息輸入后，大腦會自動將其與已形成的記憶痕跡進行比較，如果輸入的聽覺信息與記憶痕跡匹配（即標準刺激），則不會產(chǎn)生MMN，如果輸入的聽覺信息與記憶痕跡失去匹配（即偏差刺激），則會產(chǎn)生MMN。也有研究[37]認為，MMN反映的是皮質(zhì)神經(jīng)元的輸入更新活動。因此，本研究發(fā)現(xiàn)的腦外傷所致精神障礙者MMN潛伏期的延長，可能是由于患者提取記憶信息和匹配記憶信息的時間明顯延長，提示腦外傷所致精神障礙者存在腦功能的損害。NAATANEN等[35]研究發(fā)現(xiàn)，MMN是在初級聽覺皮質(zhì)，即顳葉皮質(zhì)及其附近區(qū)域產(chǎn)生的；KROPOTOV等[38]發(fā)現(xiàn)，MMN是源于Brodmann分區(qū)系統(tǒng)的22區(qū)和42區(qū)；OPITZ等[39]通過聯(lián)合運動ERP和功能性磁共振成像（functional mag?netic resonance imaging，fMRI）發(fā)現(xiàn)，MMN起源于右側(cè)顳下回，偏差刺激檢測、分析和加工的區(qū)域為顳區(qū)聽覺皮質(zhì)，最終產(chǎn)生MMN的區(qū)域為額葉皮質(zhì)。因此，目前認為MMN的腦內(nèi)源為聽覺皮質(zhì)和額葉皮質(zhì)。本研究采用的是聽覺刺激的oddball實驗范式，分貝的差距較小，如果部分患者存在聽覺皮質(zhì)的腦功能損害，則可能導(dǎo)致對上述聲音刺激的辨識度下降，從而導(dǎo)致波幅下降，這可能是本研究發(fā)現(xiàn)腦外傷所致精神障礙者與正常對照之間波幅差異無統(tǒng)計學(xué)意義的原因。目前除了常見的聽覺刺激外，顏色、形狀、亮度等簡單的視覺刺激的偏差也可以誘發(fā)MMN[40-41]，甚至如表情等復(fù)雜的視覺刺激的偏差也可以誘發(fā)MMN[42]，并有研究[43]發(fā)現(xiàn)，抑郁障礙患者視覺MMN波幅出現(xiàn)顯著減小甚至缺失。因此，在后續(xù)研究中可以考慮聯(lián)合采用視覺和聽覺刺激以排除單一感官刺激的局限性。

本研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷所致精神障礙者ADL及SDSS評分高于正常對照，即腦外傷所致精神障礙者日常生活能力和社會功能存在明顯損害，F(xiàn)z、FCz、Cz和Pz的潛伏期與ADL及SDSS評分呈正相關(guān)。雖然目前腦外傷所致精神障礙的發(fā)病機制有待進一步明確，評估腦外傷所致精神障礙的客觀指標尚不完善，但功能評定量表是目前用于評估腦外傷所致精神障礙嚴重程度較為常用的方法。ADL主要用于評估被試日常生活能力，SDSS是用于評估被試社會功能缺陷的常用量表，《人體損傷致殘程度分級》中日常生活能力及日常生活有關(guān)的活動能力是評定腦外傷所致精神障礙者精神傷殘等級的重要標準之一。研究[2]發(fā)現(xiàn)，ADL及SDSS可以有效評估腦外傷所致障礙者的嚴重程度；TEMKIN等[44]研究發(fā)現(xiàn)，日常生活及社會功能可以更好地反映腦外傷后的功能損害程度。因此，上述研究結(jié)果提示，MMN潛伏期越長，腦外傷所致精神障礙者日常生活能力和社會功能損害越嚴重，從而在一定程度上反映出其腦外傷所致精神障礙的癥狀越為嚴重。本研究經(jīng)過Logistic回歸分析進行擬合，得到了擬合程度較好的方程，可以用于初步預(yù)測被試是否患有腦外傷所致精神障礙。上述結(jié)果均提示，MMN可以作為初步評估和判斷腦外傷所致精神障礙的客觀指標。

然而，本研究還存在以下不足之處：（1）由于本研究納入的被試均未服用過精神科藥物，同時考慮到被試在整個研究過程中的配合程度，最終僅納入了癥狀較輕的腦外傷所致精神障礙者，因此不能完全反映MMN在腦外傷所致精神障礙者中的運用價值；（2）本研究的樣本量相對較少，后續(xù)將擴大樣本量，進行更全面的研究；（3）本研究使用的ERP成分較為單一，后續(xù)將聯(lián)合運用多種ERP成分，開展深入的研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)MMN的潛伏期可以作為潛在的評估腦外傷所致精神障礙嚴重程度的指標，即MMN潛伏期越長，提示腦外傷所致精神障礙的癥狀可能更為嚴重，聯(lián)合運用ADL、SDSS和MMN可以作為初步判斷腦外傷所致精神障礙的客觀指標。