硬膜外瘢痕粘連防治的研究進(jìn)展

劉蓬然，孫鈺，陳輝，李小磊，顏連啟

(1中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，長沙410000；2江蘇省蘇北人民醫(yī)院)

近年來，由椎骨骨折、后縱韌帶骨化侵犯椎管、椎體病變等病因所致的椎管狹窄發(fā)病率不斷增高。椎板切除減壓術(shù)是針對這些疾病的有效術(shù)式，然而術(shù)后卻常發(fā)生硬膜外瘢痕組織大量增生并粘連，最終可致神經(jīng)組織受壓、粘連，繼發(fā)嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性神經(jīng)根痛及下腰痛等癥狀，這是腰椎術(shù)后失敗綜合征(FBSS)的主要原因之一[1]。一旦術(shù)后硬膜外瘢痕粘連并發(fā)癥出現(xiàn)，藥物、手術(shù)等治療手段均收效甚微。硬膜外瘢痕粘連的預(yù)防對于避免FBSS發(fā)生有重要意義?，F(xiàn)從藥物預(yù)防、手術(shù)預(yù)防及材料預(yù)防等方面，對國內(nèi)外學(xué)者近年來關(guān)于預(yù)防硬膜外瘢痕粘連的研究進(jìn)展綜述如下。

1 硬膜外瘢痕粘連的發(fā)生機(jī)制

對于椎板切除術(shù)后硬膜瘢痕粘連、周圍組織廣泛纖維化的形成機(jī)制，學(xué)者們曾提出過三種不同學(xué)說,“前源學(xué)說”“后源學(xué)說”和“三維立體學(xué)說”?！扒霸磳W(xué)說”最早在70年前由Key與Ford所提出，該學(xué)說認(rèn)為術(shù)后出現(xiàn)的硬膜外瘢痕粘連、組織纖維化，是由椎管術(shù)區(qū)前方的破損纖維環(huán)組織經(jīng)過系列生化反應(yīng)所誘導(dǎo)產(chǎn)生[2]。20余年后，學(xué)者LaRocca與Macnab經(jīng)過研究后提出了“后源學(xué)說”，與前源學(xué)說不同的是，他們認(rèn)為硬膜外瘢痕粘連的機(jī)制是由于術(shù)中損傷了脊柱背側(cè)的肌肉，隨后肌層成纖維細(xì)胞遷移浸潤并導(dǎo)致周圍組織不斷機(jī)化、纖維化產(chǎn)生瘢痕粘連[3]。隨后此學(xué)說為主流學(xué)者所認(rèn)可，并以此為理論依據(jù)衍生出一系列以藥物抑制成纖維細(xì)胞增殖從而預(yù)防硬膜外瘢痕粘連的研究。直到28年前，芝加哥學(xué)者Songer與Ghosh綜合前兩者學(xué)說，共同提出“三維立體學(xué)說”，即硬膜外瘢痕粘連的機(jī)制既來源于前方的破損椎間盤組織，同時亦源于后方損傷肌肉的成纖維細(xì)胞浸潤生長，且主要由來自前源的瘢痕粘連波及神經(jīng)根而引起神經(jīng)痛等臨床癥狀[4]。此后以“三維立體學(xué)說”為基礎(chǔ)，近代國內(nèi)外學(xué)者指出，術(shù)中創(chuàng)傷導(dǎo)致的炎癥因子積聚、局部血腫形成、肉芽組織增生及異物殘存等因素，可通過活化、促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)其代謝產(chǎn)物羥脯氨酸等膠原蛋白的產(chǎn)生，從而加速硬膜外組織纖維化的進(jìn)展[5]。

2 硬膜外瘢痕粘連的藥物預(yù)防

2.1 抗腫瘤藥物 ①羥基喜樹堿(HCPT)：HCPT是由珙桐科落葉植物喜樹的種子及根皮中提煉出的一種抗腫瘤藥物，有DNA合成抑制的功能，對多種腫瘤有抑制作用。Sun等[6]學(xué)者在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，大鼠行椎板切除術(shù)后局部應(yīng)用HCPT，4周后處死取得局部組織進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示術(shù)后局部瘢痕組織的Rydel-分級、瘢痕面積和成纖維細(xì)胞數(shù)相比空白對照組均有下降，局部瘢痕粘連得到有效緩解，且其效果隨用藥濃度增大而增強(qiáng)。Liang等[7]選取60只家兔進(jìn)行手術(shù)建模，術(shù)后局部應(yīng)用梯度濃度HCPT，4周后通過對局部瘢痕組織的宏觀評價、羥脯氨酸含量測定和組織學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用1.0 mg/mL的HCPT，抑制瘢痕粘連的效果達(dá)到最佳。在此動物實驗的基礎(chǔ)上，有學(xué)者通過體外細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制：HCPT可通過調(diào)控IRE-1信號通路及上調(diào)NOXA因子表達(dá)抑制成纖維細(xì)胞的增殖[8]，從而減少術(shù)后瘢痕粘連。但由于HCPT抗代謝功能下的潛在不良反應(yīng)，目前相關(guān)研究僅停留于實驗室與動物實驗階段。但亦有研究發(fā)現(xiàn)，HCPT應(yīng)用后并未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[9],或許未來其可達(dá)到臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)。②絲裂霉素C(MMC)：MMC是由頭狀鏈霉菌中提取的抗腫瘤藥物，可解聚并阻礙細(xì)胞DNA的復(fù)制，抑制細(xì)胞分裂。Yan等[10]通過對48只新西蘭兔的實驗研究證實，MMC能以劑量依賴方式在術(shù)后抑制局部膠原合成及瘢痕粘連生成，且0.1 mg/mL濃度可在局部瘢痕粘連預(yù)防中達(dá)最佳療效。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)用MMC體外處理成纖維細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)miR-200b表達(dá)顯著下降，且熒光素酶活性法證實miR-200b和RhoE存在靶向關(guān)聯(lián)，MMC的作用機(jī)制在于調(diào)控miR-200b及其靶點RhoE的表達(dá)，以此誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的凋亡、減少術(shù)后瘢痕粘連的形成[11]。研究[12]發(fā)現(xiàn)，MMC的療效優(yōu)于HCPT，且優(yōu)于幾丁糖、5-氟尿嘧啶等其他常用藥物。然而其強(qiáng)效抗細(xì)胞增殖作用同樣會對周圍正常組織造成一定損害，甚至影響切口的愈合，因此其臨床應(yīng)用目前仍受限。③幾丁糖：幾丁糖是從蟹中提取后再加工的脫N-乙酰基化合物，有一定抗腫瘤、提升免疫作用，其可選擇性促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖，抑制成纖維細(xì)胞的生長，減少瘢痕粘連。幾丁糖體內(nèi)降解時間久，不良反應(yīng)小，組織相容性好，可作為一種生物材料在組織間發(fā)揮屏障作用。研究證實，在動物體內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用幾丁糖-聚丙烯網(wǎng)后，相較于單一應(yīng)用聚丙烯網(wǎng)的空白組，聯(lián)合應(yīng)用組中瘢痕粘連明顯減少[13]。④5-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶是一種抗代謝藥物，是阻斷脫氧核糖尿苷酸轉(zhuǎn)化為胸苷酸過程中的關(guān)鍵酶，通過干擾DNA與RNA的合成抑制細(xì)胞增殖。近年研究證實，5-氟尿嘧啶在局部應(yīng)用可較好地預(yù)防瘢痕粘連，且較為安全[14]。

2.2 免疫抑制類藥物 ①他克莫司(FK506)：FK506是由鏈霉菌中分離出的發(fā)酵化合產(chǎn)物，能使T淋巴細(xì)胞失活，抑制炎癥因子釋放，減少成纖維細(xì)胞的活化作用。有學(xué)者根據(jù)FK506的作用理論研究發(fā)現(xiàn)，其能以劑量依賴方式有效抑制大鼠椎板切除術(shù)后局部的瘢痕粘連，且濃度0.1 mg/mL療效最佳[15]。②雷帕霉素(RAPA)：RAPA屬于免疫抑制藥物，可作用于多種細(xì)胞因子受體從而阻斷細(xì)胞信號的傳導(dǎo)，干擾細(xì)胞由G1期到S期，發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。研究[16]發(fā)現(xiàn)，RAPA對大鼠椎板切除術(shù)后局部瘢痕粘連的抑制有顯著效果，且在細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn),其可上調(diào)PARP、Bax等凋亡蛋白表達(dá)，有效誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的凋亡、減少膠原蛋白分泌，其效果與RAPA濃度呈正相關(guān)。③其他免疫抑制類藥物:甲氨蝶呤、秋水仙堿、蘇拉明和吡美莫司等藥物，局部使用后亦能有效改善術(shù)后瘢痕粘連。

2.3 NSAIDS及類固醇藥物 此兩類藥物均通過抑制炎癥反應(yīng)、肉芽組織生成而減少成纖維細(xì)胞的活化，以此發(fā)揮抑制瘢痕粘連的作用。目前已有研究評價了其效果的有效性[17]，然而亦有研究認(rèn)為，其藥物應(yīng)用雖然可抑制瘢痕粘連生成，但僅限于延緩作用，最終瘢痕數(shù)量仍會達(dá)到峰值甚至?xí)?，因此臨床上單純使用這兩種藥物的預(yù)防方案已被淘汰。

2.4 Ca2+通道阻滯劑 Ca2+通道阻斷劑能阻斷離子通道，減少鈣離子內(nèi)流，降低心肌細(xì)胞中的鈣離子濃度，目前臨床廣泛用于治療高血壓、心率失常等心腦血管疾病。然而最新研究證明，Ca2+通道阻斷劑在抗炎、抗組織纖維化及瘢痕粘連及神經(jīng)保護(hù)等方面均有一定療效，其可通過抑制成纖維細(xì)胞增殖、下調(diào)TGF-β1及IL-6表達(dá)發(fā)揮作用[18]。

2.5 中成藥物 我國中成藥預(yù)防術(shù)后瘢痕粘連的歷史悠久，如丹參、當(dāng)歸、川穹嗪、姜黃素等多種中成提取藥物，目前均有數(shù)據(jù)支持其對成纖維細(xì)胞的增殖有抑制作用，能有效減少組織纖維化生成，預(yù)防術(shù)后瘢痕粘連形成[19～22]，且因其配伍溫和的藥性、較小的不良反應(yīng)、低廉價格及豐富的來源，此類中成藥物臨床應(yīng)用廣泛。

3 硬膜外瘢痕粘連的手術(shù)預(yù)防

硬膜外粘連的手術(shù)預(yù)防分為術(shù)中和術(shù)后兩方面，術(shù)中術(shù)式精良與否和硬膜外瘢痕粘連的發(fā)生密切相關(guān)。目前，保持術(shù)中操作柔和、止血充分是學(xué)界公認(rèn)減少術(shù)后硬膜外瘢痕粘連的有效方法。同時術(shù)中“微創(chuàng)”，即減少術(shù)區(qū)周圍軟組織的創(chuàng)傷，避免對椎板、椎間關(guān)節(jié)和椎體韌帶造成損傷，術(shù)后清理術(shù)區(qū)殘碎組織，放置有效引流后緊密縫合以免形成無效腔中血腫集聚，可最大限度減少術(shù)后硬膜外瘢痕粘連的形成。當(dāng)術(shù)后已經(jīng)出現(xiàn)瘢痕粘連及FBSS并有明確手術(shù)指征時，若行二次手術(shù)清理瘢痕組織僅能獲得短暫的癥狀緩解，二次手術(shù)所帶來的損傷在其術(shù)后仍會形成新的瘢痕組織。研究[23]表明，在硬膜外腔使用腔鏡進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)后，能有效松解硬膜外粘連的瘢痕組織，同時避免二次開放性損傷。

4 硬膜外瘢痕粘連的局部材料預(yù)防

根據(jù)Songer所提出的“三維立體學(xué)說”，硬膜外粘連由椎管前后方的瘢痕組織共同纖維化，最終于側(cè)方形成聯(lián)合包裹。以此學(xué)說為理論依據(jù)，應(yīng)用阻隔材料局部分隔硬膜與周圍軟組織從而避免發(fā)生硬膜外瘢痕粘連成為新的研究熱點。研究證實，術(shù)后局部選用自體組織覆蓋(如游離脂肪、自體黃韌帶)充當(dāng)阻隔材料能有效減少術(shù)后瘢痕粘連的形成。這些新型材料均與局部組織良好相容：無炎癥、無排異，不僅在術(shù)區(qū)起到機(jī)械屏障作用，同時新型的藥物合成材料還可在局部緩慢釋放藥效成分，抑制成纖維細(xì)胞增殖的同時阻隔纖維化組織向椎管方向發(fā)展浸潤。理論上來說這種藥物合成材料的局部屏障是有效的預(yù)防手段，但應(yīng)用時可能出現(xiàn)藥物局部釋放速度調(diào)節(jié)、材料局部降解時間調(diào)節(jié)及過度抑制纖維化導(dǎo)致材料自身壓迫神經(jīng)等問題，最終應(yīng)用受限。

5 硬膜外瘢痕粘連的其他預(yù)防方法

Gerszten等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠椎板切除術(shù)后局部予以短期放射療法同樣可有效預(yù)防術(shù)后硬膜外瘢痕粘連生成，在其隨后的臨床實驗中，此方法仍有較好效果。但放射療法對正常組織的潛在不良反應(yīng)有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，椎板切除術(shù)后硬膜外瘢痕粘連形成是FBSS發(fā)生的主要原因之一，目前主要的預(yù)防手段是應(yīng)用防粘連藥物預(yù)防、手術(shù)預(yù)防、局部材料阻隔預(yù)防及放射療法預(yù)防等。臨床應(yīng)根據(jù)患者的實際情況具體分析，權(quán)衡利弊，選擇最適合療法。