3D打印技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)展

胡鈞亓，李耀文，張葉青，靳祎

(河北大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河北保定071000)

3D打印技術(shù)又稱增材制造技術(shù)，在20世紀(jì)80年代中期由Charles Hull首次提出，并率先應(yīng)用于航空航天和汽車工業(yè)。3D打印的基本過程是使用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)建模軟件來開發(fā)被打印物體的三維模型，然后將數(shù)字化模型切成二維平面薄片，最后通過沉積疊加許多薄層而形成立體物質(zhì)[1]。完成此過程需借助采用特定材料的3D打印機(jī)來實(shí)現(xiàn)，這種3D打印機(jī)主要有兩個(gè)特點(diǎn)，一是具有三維制造能力，二是實(shí)現(xiàn)快速成型[2]。因此，將3D打印技術(shù)應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)不僅能縮短疾病診斷和治療的時(shí)間，打印出的三維立體結(jié)構(gòu)也能促進(jìn)醫(yī)患之間的交流。本文就3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)檢測(cè)、臨床治療和醫(yī)學(xué)康復(fù)等方面的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 醫(yī)學(xué)檢測(cè)

微流控芯片技術(shù)是把生物和化學(xué)實(shí)驗(yàn)室微縮在微米尺度的芯片上，從而進(jìn)行檢測(cè)分析等操作的一項(xiàng)新興技術(shù)[3]。3D打印技術(shù)可以與微流控芯片技術(shù)結(jié)合而應(yīng)用于醫(yī)學(xué)檢測(cè)，并且已有相關(guān)研究報(bào)道，如王可可等[4]在三維制作的微流控芯片上進(jìn)行熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)乙肝病毒核酸。該項(xiàng)技術(shù)操作步驟簡(jiǎn)單、試劑用量少且檢測(cè)效率高，其檢測(cè)性能超越了目前使用的核酸血液篩查系統(tǒng)。此外，3D打印出的生物傳感器可對(duì)作為腫瘤標(biāo)志物的金屬硫蛋白進(jìn)行熒光檢測(cè)，為腫瘤的診斷開辟了一種新思路[5]。

2 醫(yī)學(xué)建模

2.1 醫(yī)學(xué)教育 解剖學(xué)是醫(yī)學(xué)教育中的重點(diǎn)和難點(diǎn)，解剖學(xué)中的某些結(jié)構(gòu)是錯(cuò)綜復(fù)雜的，比如顱神經(jīng)和顱底結(jié)構(gòu)，僅基于二維圖像很難被完全理解。若使用3D打印的解剖學(xué)模型，抽象的結(jié)構(gòu)就會(huì)變得形象直觀。同時(shí)，世界各地關(guān)于遺體捐贈(zèng)的法律和倫理問題存在較大差異，3D打印建立的解剖模型可以在一定程度解決這些倫理問題[6]。

2.2 預(yù)手術(shù) 臨床手術(shù)中常出現(xiàn)手術(shù)位置深且復(fù)雜的情況，或者由于個(gè)體化差異使得相應(yīng)結(jié)構(gòu)難以找出，導(dǎo)致手術(shù)無法順利完成。而3D打印可以根據(jù)患者的病理位置進(jìn)行圖像掃描，然后打印出患者實(shí)際的病理模型。醫(yī)生在術(shù)前能更好地觀察病灶、掌握病情，制定個(gè)性化的手術(shù)方案，甚至可以在3D模型上進(jìn)行預(yù)手術(shù)，從而降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[7]。孫濤等[8]在縱隔腫瘤精準(zhǔn)切除手術(shù)中，為了避免切割深部腫瘤時(shí)損傷周圍的氣管、心血管及神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)，采用雙源螺旋CT獲取數(shù)據(jù)并制作出腫瘤及其毗鄰器官的3D模型，有助于術(shù)者在預(yù)手術(shù)中摸索出最佳的手術(shù)路徑和入路技巧。

2.3 醫(yī)患溝通 臨床手術(shù)均存在一些術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生在與患者家屬溝通時(shí)很難做到直觀、全面地進(jìn)行解釋。醫(yī)生利用3D打印模型可以輕松指出患者的問題所在，讓患者及其家屬對(duì)術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)有一定了解，從而減輕患者的心理壓力，提高患者對(duì)手術(shù)的整體滿意度，減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生[9]。

3 植入物

許多骨科手術(shù)均需要植入物來填充骨缺損，對(duì)于大面積骨缺損的患者，傳統(tǒng)植入物常出現(xiàn)假體尺寸不匹配的情況。3D打印技術(shù)可以精確設(shè)計(jì)假體形狀，從而減少假體松動(dòng)、脫位和局部感染等并發(fā)癥的發(fā)生[10]。Wong等[11]根據(jù)腫瘤切除后的骨盆缺損形狀和生物力學(xué)分析設(shè)計(jì)并打印了植入物，實(shí)現(xiàn)了手術(shù)的個(gè)性化治療，該研究顯示患者術(shù)后能獨(dú)立行走，髖關(guān)節(jié)恢復(fù)良好。為了更好地促進(jìn)骨細(xì)胞與植入物融合，減少二者剛度不匹配的狀況，Shah等[12]采用3D打印技術(shù)模擬天然骨小管超微結(jié)構(gòu)，在植入物上設(shè)計(jì)多孔隙通道，骨細(xì)胞形態(tài)掃描電鏡下顯示骨-種植體界面組織生長(zhǎng)良好。同時(shí)該研究顯示，從界面組織v1CO2-/ v2PO3-比值、苯丙氨酸和酪氨酸水平上來看，多孔植入物較固體植入物更接近天然骨，有利于消除應(yīng)力遮擋效應(yīng)，更好地促進(jìn)骨愈合[12]。此外，3D打印的彈性薄膜植入物可用于治療心臟疾病，3D打印的神經(jīng)引導(dǎo)導(dǎo)管可以用于引導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)自我修復(fù)[13]。

4 醫(yī)療器械

4.1 手術(shù)輔助器械 3D打印的導(dǎo)航模板是一種基于患者解剖結(jié)構(gòu)制作而成的手術(shù)工具，可以用于引導(dǎo)穿刺、切割、固定、重建等，臨床醫(yī)生根據(jù)手術(shù)導(dǎo)板的導(dǎo)向作用精確進(jìn)行手術(shù)操作，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化、精準(zhǔn)化治療[14]。3D打印的穿刺導(dǎo)板多用于輔助微創(chuàng)手術(shù)精確定位。Golab等[15]在微創(chuàng)經(jīng)皮腎取石術(shù)中采用3D打印技術(shù)打印個(gè)性化導(dǎo)板并進(jìn)行定位穿刺，以確保探針快速并精確進(jìn)入腎臟集合系統(tǒng)，結(jié)果顯示該導(dǎo)板可以加快手術(shù)進(jìn)程，避免損傷腎臟周圍血管，減少穿刺并發(fā)癥的發(fā)生。在引導(dǎo)切割手術(shù)中，Mcallister等[16]利用3D打印技術(shù)為患者量身定制了用于切割畸形頜骨的截骨導(dǎo)板。外科醫(yī)生能夠根據(jù)導(dǎo)板確定截骨切割的最佳方向，并更好地預(yù)測(cè)手術(shù)后骨骼上下頜的關(guān)系，這種截骨導(dǎo)板有可能成為引導(dǎo)正畸手術(shù)規(guī)劃的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。此外，3D打印的導(dǎo)板在固定螺釘?shù)闹萌?、義齒種植、粒子植入和骨骼重建等手術(shù)中也發(fā)揮了重要作用，結(jié)果均顯示導(dǎo)板的使用有助于提高手術(shù)操作的準(zhǔn)確性，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并縮短手術(shù)時(shí)間[14]。

4.2 康復(fù)器械 假肢、矯形器和助聽器等康復(fù)器械是根據(jù)個(gè)性化需求制定而成的，這些康復(fù)器械制備過程十分復(fù)雜，制作時(shí)間長(zhǎng)且精度較差。3D打印技術(shù)可以精確模擬人體解剖結(jié)構(gòu)，快速制造出符合人體構(gòu)造及個(gè)性化需求的產(chǎn)品。3D打印的康復(fù)器械除了符合個(gè)性化特點(diǎn)之外，還具備美觀性、舒適性和靈活性等優(yōu)點(diǎn)[17,18]。

5 組織工程

5.1 支架 在組織工程領(lǐng)域中，人工三維支架有助于支持組織的生成。為了達(dá)到組織再生的目的，支架必須具有高孔隙度、足夠的孔徑以及適當(dāng)?shù)牧W(xué)性能、生物降解性、生物相容性?；谌斯ぶЪ茉谏窠?jīng)修復(fù)、血管修復(fù)、軟骨組織修復(fù)、心臟瓣膜修復(fù)等多個(gè)領(lǐng)域的相關(guān)研究顯示，個(gè)性化的3D打印支架可以滿足以上優(yōu)良特性[19,20]。李玥等[21]在計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)下采用3D打印技術(shù)制備了具有多孔結(jié)構(gòu)的聚羥基脂肪酸酯/硅酸鈣人工骨支架，此復(fù)合支架的多孔隙結(jié)構(gòu)清晰，且支架孔隙之間有較好的連通性，檢測(cè)結(jié)果表明該復(fù)合支架力學(xué)性能高、壓縮性能良好且降解速率較快，有利于骨缺損的修復(fù)。目前,關(guān)于支架生物相容性的研究比較少。最新一項(xiàng)研究通過3D打印技術(shù)和納米二氧化硅的表面修飾制備了以聚己內(nèi)酯為材料的多孔氣管支架(PTS)，并將天然移植氣管和PTS移植氣管植入體質(zhì)相似的動(dòng)物體內(nèi)，HE染色發(fā)現(xiàn)經(jīng)改造的多孔支架的細(xì)胞親和力明顯提高，動(dòng)物在急性期后的免疫排斥反應(yīng)明顯下降，表明其組織相容性良好[22]。

5.2 組織和器官 3D生物打印技術(shù)是3D打印技術(shù)的一種，該技術(shù)是把細(xì)胞、生長(zhǎng)因子及生物材料等，按照需求將組織微觀材料逐層精確定位，最后構(gòu)建出具有生物活性的組織或器官。當(dāng)人的某一部位損傷時(shí)，可以利用3D生物打印技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)組織的再生或器官移植[23]。Isaacson等[24]將3D生物打印技術(shù)應(yīng)用于角膜組織工程領(lǐng)域，利用現(xiàn)有的三維數(shù)字人體角膜模型和合適的支架，制作出與天然角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的人造角膜。該研究中，3D打印機(jī)內(nèi)部的生物墨水采用的是從人體角膜組織中分離的角化細(xì)胞，結(jié)果顯示該角化細(xì)胞在打印后第1天和第7 d均表現(xiàn)出較高的細(xì)胞活力，為角膜移植提供了新的治療途徑[24]。國(guó)外利用Transwell功能系統(tǒng)構(gòu)建三維人體皮膚模型，這種混合3D細(xì)胞打印系統(tǒng)以聚己內(nèi)酯網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)為支撐，采用噴墨涂敷模塊均勻分布角質(zhì)形成細(xì)胞，并利用成纖維細(xì)胞填充真皮層，最終該皮膚模型顯示出良好的生物學(xué)特性[25]。目前已有研究通過3D生物打印技術(shù)打印出肝臟、心臟、軟骨組織和血管系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)，但該技術(shù)的可行性還需要進(jìn)一步研究[26]。

6 醫(yī)用衛(wèi)生材料

創(chuàng)面敷料是常用的促進(jìn)皮膚傷口愈合的醫(yī)用衛(wèi)生材料，對(duì)于傷口局部感染的患者，臨床上通常采用抗生素治療后創(chuàng)面敷料加以覆蓋，從而達(dá)到殺滅細(xì)菌的目的。但目前由于抗生素的誤用和濫用，臨床上耐藥細(xì)菌數(shù)量急劇增加。Muwaffak等[27]利用3D打印技術(shù)將抗菌的銀、銅和鋅融入聚己內(nèi)酯絲中，制作出個(gè)性化的傷口敷料，并通過熱活性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)銀、銅敷料具有良好的殺菌效果。有研究采用3D打印技術(shù)打印出多聚甲醛硅氧烷仿生納米銀創(chuàng)面敷料，結(jié)果顯示這種傷口敷料具有良好的生物相容性、柔韌性、抗黏附能力，可有效抗菌并促進(jìn)創(chuàng)面愈合[28]。

7 遠(yuǎn)程醫(yī)療

遠(yuǎn)程醫(yī)療的重點(diǎn)是提高醫(yī)療質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)距離診斷和治療，其中最重要的應(yīng)用之一就是遠(yuǎn)程監(jiān)控系統(tǒng)。生物電位的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)需要皮膚電極，傳統(tǒng)的Ag/AgCl電極在長(zhǎng)期使用過程中可能會(huì)導(dǎo)致皮膚過敏等并發(fā)癥的發(fā)生[29]。Schubert等[29]提供了一種低成本、隨需應(yīng)變的3D電極模塊，此模塊可以根據(jù)自身需要短時(shí)間與皮膚接觸，避免對(duì)皮膚造成傷害，實(shí)驗(yàn)測(cè)定該模塊具有良好的機(jī)械性能和電氣性能。對(duì)于遠(yuǎn)程操作系統(tǒng)，Isaac-Lowry等[30]采用一種新穎的運(yùn)動(dòng)學(xué)設(shè)計(jì)和3D打印技術(shù)證明了單端口腹腔鏡遙控手術(shù)機(jī)器人系統(tǒng)的可行性和潛力，這種遠(yuǎn)程手術(shù)機(jī)器人系統(tǒng)提高了對(duì)外科醫(yī)生操作要求高的單端口手術(shù)能力。

綜上所述，3D打印技術(shù)迅猛發(fā)展并應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域中，在醫(yī)學(xué)診斷、醫(yī)學(xué)治療和醫(yī)學(xué)康復(fù)等方面均有較好的研究進(jìn)展。3D打印技術(shù)在3D生物打印和虛擬化醫(yī)療等領(lǐng)域均有新的突破，這些研究雖然還沒有應(yīng)用于人體上，但是有一部分已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得成功。3D打印技術(shù)的可行性還需要大量的實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)來證明，隨著未來更好的醫(yī)學(xué)打印材料的發(fā)現(xiàn)，3D打印技術(shù)不僅可以用于制造出有生理活性的人體組織器官，使受損組織得以修復(fù)再生;還能打印出微觀水平的蛋白質(zhì)載體、通道蛋白等結(jié)構(gòu)，為解決人體生化物質(zhì)代謝障礙等問題提供新的思路。