去勢抵抗性前列腺癌的內(nèi)分泌治療藥物研究進展

李尚俊，張能，陳書練，羅旭

(遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州遵義563000)

前列腺癌(PCa)是男性常見的惡性腫瘤之一，內(nèi)分泌藥物是該病的首選治療方案。在內(nèi)分泌治療開始階段，絕大多數(shù)患者可達到腫瘤體積縮小、血清前列腺特異性抗原(PSA)下降、骨痛減輕、尿路梗阻和出血癥狀緩解、體力狀況改善等治療目標，但經(jīng)過18～24個月的治療時間，患者多發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)[1]。目前，關(guān)于PCa進展為CRPC的相關(guān)機制主要包括雄激素受體(AR)依賴機制、AR旁路信號、AR獨立機制、雄激激活酶下調(diào)及各種假說，包括自噬、PCa干細胞、DNA損傷修復缺陷等，其核心機制始終圍繞AR。內(nèi)分泌治療藥物的特點是以AR信號軸為作用靶點，以阿比特龍和恩雜魯胺為主要代表，在CRPC的治療中取得較好療效。本文就CRPC的內(nèi)分泌治療藥物研究進展作一綜述。

1 細胞色素酶(CYP17)選擇性抑制劑

CYP17是細胞色素P450超家族(CYPs)成員，是雄激素合成的關(guān)鍵酶，在孕醇烯酮轉(zhuǎn)化為弱雄激素脫氫表雄酮、孕酮轉(zhuǎn)化為雄烯二酮兩條途徑中發(fā)揮重要的催化作用。因此，抑制CYP17活性是治療CRPC的方法之一，CYP17選擇性抑制劑以阿比特龍為代表，能顯著延長患者生存期并提高其生活質(zhì)量，目前已成為CRPC患者的一線治療方案，其他相關(guān)藥物如Orteronel、Galeterone等亦表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。

1.1 阿比特龍 阿比特龍是一種新型雄激素合成抑制劑，對CYP17具有高親和力、高選擇性及不可逆性，能有效抑制腫瘤細胞生長，延長患者生存期。阿比特龍已被美國食品及藥物管理局(FDA)批準用于多西他賽治療失敗或未使用多西他賽治療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者。隨著阿比特龍的廣泛應用，臨床上關(guān)于阿比特龍的目標人群、耐藥性及不良反應均有了更深入的研究。

1.1.1 目標人群 阿比特龍對已經(jīng)發(fā)展為激素抵抗階段的CRPC患者具有良好療效，因此有學者提出將其提前應用于激素敏感型PCa。研究表明，對于激素敏感型PCa患者，阿比特龍聯(lián)合去勢治療比單獨去勢治療能顯著延長患者的無進展生存期及總體生存期，并降低患者血清PSA水平[2]。基于阿比特龍良好的抗腫瘤活性和耐受性，2018年歐洲泌尿外科學會(EAU)指南推薦阿比特龍聯(lián)合去勢治療作為一線治療方案應用于轉(zhuǎn)移性激素敏感型PCa的治療[3]。

1.1.2 耐藥性 阿比特龍對CRPC的療效確切，但部分患者對阿比特龍存在天然耐藥或出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。阿比特龍以AR信號軸為作用靶點，對于阿比特龍耐藥機制的研究主要集中在AR相關(guān)通路激活方面，其中多種機制在阿比特龍耐藥過程中發(fā)揮重要作用，如AR合成上調(diào)、AR突變、AR擴增、糖皮質(zhì)激素受體和孕激素受體過表達等[4]。AR-V7是阿比特龍耐藥的重要因子，通過檢測循環(huán)腫瘤細胞(CTCs)中的AR-V7可以有效預測阿比特龍的療效[5]。神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)變、CTCs中的突觸素抑制、Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑激活、細胞周期進展評分升高、自噬等亦在阿比特龍耐藥過程中發(fā)揮重要作用。CRPC患者應用阿比特龍治療前進行相關(guān)基因檢測可預測其耐藥性，有助于臨床合理用藥。

1.1.3 不良反應 阿比特龍治療相關(guān)的不良事件主要包括心臟毒性、肝毒性(肝功異常)、低鉀血癥、高血壓和水鈉潴留，其中以心臟毒性最為顯著。年齡>75歲的CRPC患者多合并心臟相關(guān)疾病，在接受阿比特龍治療時更容易發(fā)生心臟毒性和水鈉潴留，但只要控制心臟疾病相關(guān)風險因素，并不會引發(fā)嚴重心臟致死事件[6]。因此阿比特龍的心臟毒性是可控的，在臨床應用中可以選擇腦鈉肽前體和肌鈣蛋白T作為相關(guān)標志物，預測患者發(fā)生心臟不良事件的風險[7]。對于阿比特龍引起的水鈉潴留、低血鉀等不良反應，目前主要應用糖皮質(zhì)激素進行治療;而長期使用糖皮質(zhì)激素亦可導致激素相關(guān)不良反應的發(fā)生，其發(fā)生率為25.5%，但糖皮質(zhì)激素的應用對于患者總體生存期并無顯著影響[8]。

1.2 Orteronel Orteronel是口服17,20-裂解酶抑制劑，通過阻斷睪丸、腎上腺及前列腺癌組織中的CYP17酶活性而降低血液循環(huán)中的睪酮水平。研究表明，Orteronel能延長CRPC患者的影像學無進展生存期、提高其PSA反應性，但對患者的總體生存期無明顯改善，而且會導致嚴重不良反應，如增加體內(nèi)脂肪酶、淀粉酶水平而導致嚴重腹瀉，甚至引起肺栓塞，嚴重危及患者生命[9]。因此，Orteronel的臨床應用有待商榷，如何在保證療效的同時減少不良事件的發(fā)生,是今后關(guān)于Orteronel研究的主要方向。

1.3 Galeterone Galeterone是一種口服的、具有選擇性和多靶向類固醇藥物，同時可發(fā)揮CYP17抑制劑、AR拮抗劑、AR降解劑三種作用，理論上可能比阿比特龍療效更佳，且對不同階段PCa均可發(fā)揮作用。目前Galeterone的Ⅲ期臨床試驗正在進行中，其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，能有效降低PCa患者血清PSA水平，且患者耐受性良好。Galeterone的常見不良反應是疲勞、肝酶升高、胃腸道反應和瘙癢，但多為輕度或中度，不需要特殊處理，也沒有明顯的糖皮質(zhì)激素相關(guān)反應[10]。

2 AR拮抗劑

2.1 比卡魯胺 比卡魯胺是一種AR拮抗劑，通過阻止二氫睪酮的結(jié)合，抑制雄激素依賴性基因表達，最終導致細胞凋亡。比卡魯胺可單藥治療或聯(lián)合去勢治療用于激素敏感型晚期PCa。比卡魯胺對CRPC患者仍有一定的抗腫瘤活性，能延長患者總體生存期、提高PSA反應，尤其是對于Gleason評分、血清PSA水平較低者，比卡魯胺是一線治療方案。比卡魯胺的不良反應主要包括熱潮紅、乳房脹痛、惡心、瘙癢和下肢水腫等。比卡魯胺的耐藥機制可能與腫瘤抑制因子miR-137表觀遺傳沉默、磷脂酶C激活骨形成蛋白信號通路、原鈣黏蛋白B9水平升高有關(guān)[11～13]。靶向治療藥物如帕比司他、依維莫司能降低比卡魯胺的耐藥性，從而延長患者的總體生存期[14,15]。

2.2 恩雜魯胺 恩雜魯胺是一種口服的、選擇性AR抑制劑，可與AR緊密結(jié)合，同時阻滯受體核轉(zhuǎn)位以及受體與DNA結(jié)合，從而抑制AR信號通路，降低癌細胞微環(huán)境雄激素水平，抑制癌細胞生長及誘導癌細胞凋亡，是CRPC的一線治療藥物。與比卡魯胺相比，恩雜魯胺對CRPC患者的治療效果更好，在降低患者死亡或疾病進展風險的同時能提高其生活質(zhì)量。恩雜魯胺的不良反應主要是疲勞，其余不良反應如心房纖顫、尿路感染等發(fā)生率與比卡魯胺相近[16]。

2.2.1 目標人群 最近相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，提前應用恩雜魯胺對于高危非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(nmCRPC)及轉(zhuǎn)移性激素敏感型前列腺癌(mHSPC)患者同樣具有很好的療效，擴大了恩雜魯胺的適用范圍[17]。該研究顯示，nmCRPC患者應用恩雜魯胺治療后無轉(zhuǎn)移生存期為36.6個月、首次化療時間39.6個月、PSA進展時間37.2個月，均明顯長于對照組，其不良反應發(fā)生率高于對照組，但無嚴重不良反應事件發(fā)生[17]。基于恩雜魯胺在CRPC患者中的良好療效，有學者將其提前用于mHSPC的治療;結(jié)果顯示,與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比，恩雜魯胺能顯著改善患者生存狀況，而且不良反應比較輕[18]。

2.2.2 耐藥性 耐藥性是恩雜魯胺臨床應用的難題，其機制與阿比特龍耐藥基本一致。檢測CTCs中的AR-V7水平同樣可以有效預測恩雜魯胺的療效，但CTCs中的AR-V7不易檢測，因此檢測全血AR-V7 mRNA表達是預測恩雜魯胺療效的一種有效方法[19]。研究顯示，膽固醇合成酶抑制劑辛伐他汀、凋亡抑制蛋白拮抗劑AEG4099、雙極雄激素環(huán)戊丙睪酮等均可降低恩雜魯胺的耐藥性，有助于提高其臨床療效[20～22]。

2.2.3 不良反應 恩雜魯胺的不良反應主要有疲勞、惡心、厭食及癲癇發(fā)作，其中以疲勞最為常見。疲勞的發(fā)生與使用劑量有關(guān)，發(fā)生嚴重疲勞時可通過藥物減量或停用而得到改善。對于有癲癇發(fā)作史或相關(guān)風險的患者，在嚴密監(jiān)測下可繼續(xù)使用恩雜魯胺，但需控制癲癇相關(guān)風險因素[23]。

2.3 Apalutamide Apalutamide是一種新型AR拮抗劑，可抑制AR核轉(zhuǎn)位及AR與雄激素結(jié)合，具有良好的抗腫瘤活性和耐受性[24]。與恩雜魯胺相比，Apalutamide在改善患者無轉(zhuǎn)移生存期、PSA進展時間及總體生存方面具有相似的效果[25]。最近一項臨床試驗評估了Apalutamide在具有轉(zhuǎn)移高風險nmCRPC患者中的臨床療效，結(jié)果顯示治療組無轉(zhuǎn)移生存期、無癥狀進展生存期明顯長于對照組，生活質(zhì)量明顯改善[26]。FDA于2018年批準Apalutamide可作為nmCRPC患者的首選治療方案[27]。

2.4 Darolutamide Darolutamide是第二代AR拮抗劑，可以抑制AR核轉(zhuǎn)位，其化學結(jié)構(gòu)和目前已知的其他AR拮抗劑明顯不同。Darolutamide能提高PSA反應率、延長影像學進展時間，最常見的不良反應為疲勞和惡心[28]。Darolutamide治療nmCRPC的Ⅲ期臨床試驗顯示，治療組無轉(zhuǎn)移生存期為40.4個月，明顯高于對照組18.4個月，且在所有次要終點，如總體生存率、疼痛進展時間、化療時間及癥狀相關(guān)骨骼事件等方面均優(yōu)于對照組，兩組不良反應發(fā)生率比較無明顯差異[29]。有研究利用恩雜魯胺耐藥機制模型檢測使用Darolutamide前后的相關(guān)AR突變體，如F877L、H875Y/T878A、F877L/T878A、T878G等;結(jié)果發(fā)現(xiàn),Darolutamide能顯著抑制相關(guān)AR突變體的轉(zhuǎn)錄活性，并抑制對恩雜魯胺耐藥的PCa細胞生長[30]。與恩雜魯胺相比，Darolutamid對AR具有更高的親和力，且不易透過血腦屏障，可減少癲癇發(fā)作概率。Darolutamide在臨床上有很好的應用前景，尤其對于恩雜魯胺耐藥的患者來說是更好的選擇。

綜上所述，CRPC是PCa治療的重點和難點，以AR信號軸為作用靶點是內(nèi)分泌治療藥物的特點，其中以阿比特龍和恩雜魯胺為主要代表，可顯著改善CRPC患者的生存狀況。阿比特龍和恩雜魯胺耐藥機制研究及耐藥基因檢測為臨床選擇用藥提供了新的思路，對相關(guān)耐藥基因的靶向治療是降低耐藥性、提高藥物反應性的方法之一。阿比特龍和恩雜魯胺提前用于激素敏感型PCa的臨床療效良好，但提前用藥后一旦出現(xiàn)耐藥，將為患者的后續(xù)治療提出更大挑戰(zhàn)。近年來多種內(nèi)分泌治療藥物被開發(fā)并用于CRPC治療，且大都表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性及耐受性，選擇合適藥物、通過檢測耐藥基因進行耐藥性評估、評估潛在不良反應及制定對應措施是臨床用藥的重點。