IgA腎病預(yù)后預(yù)測(cè)標(biāo)志物研究進(jìn)展

文冬梅，唐怡，譚麗，陳德政，張勇，秦偉

(1 四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都610041；2 簡(jiǎn)陽(yáng)市人民醫(yī)院)

IgA腎病是以IgA或以IgA為主的免疫球蛋白及補(bǔ)體成分在腎小球系膜區(qū)沉積為主要特征的原發(fā)性腎小球疾病，是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的原發(fā)性腎小球疾病，在我國(guó)約占原發(fā)性腎小球腎炎的45%～60%。IgA腎病臨床和病理表現(xiàn)多樣，個(gè)體預(yù)后差異極大。既往研究[1]認(rèn)為，IgA腎病進(jìn)展緩慢且預(yù)后良好，但隨著對(duì)IgA腎病的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)IgA腎病并非良性疾病，30%～40%的患者在確診后20～30年內(nèi)會(huì)逐漸進(jìn)展成終末期腎病(ESRD)。因此，尋找能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)IgA腎病預(yù)后的標(biāo)志物，對(duì)提高患者存活率，延緩IgA腎病進(jìn)展和改善預(yù)后尤為重要，現(xiàn)將IgA腎病預(yù)后預(yù)測(cè)標(biāo)志物綜述如下。

1 臨床檢驗(yàn)指標(biāo)

1.1 尿蛋白 有文獻(xiàn)[2,3]報(bào)道，IgA腎病患者起病時(shí)尿蛋白排泄量越少，進(jìn)展成ESRD的風(fēng)險(xiǎn)越低，尿蛋白增多與IgA腎病患者預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)。一項(xiàng)納入148位IgA腎病患者的研究[4]顯示，患者初始尿蛋白為1.0～3.0 g/d的患者10年內(nèi)進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)是初始尿蛋白<1.0 g/d患者的3～4倍，初始尿蛋白>3.0 g/d的患者進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)是初始尿蛋白<1.0 g/d患者的6倍，因此將初始尿蛋白1.0 g/d定為預(yù)測(cè)IgA腎病患者進(jìn)展的重要分界點(diǎn)。一項(xiàng)對(duì)1155例IgA腎病患者的隨訪研究[5]發(fā)現(xiàn)，平均蛋白尿定量(TA-P)>1.0 g/d的患者進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)是TA-P為0.5～1.0 g/d患者的9.4倍，是TA-P<0.5 g/d患者的46.5倍，提示TA-P較初始尿蛋白更能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)IgA腎病患者的預(yù)后 。有報(bào)道[6]顯示，時(shí)間平均蛋白尿>0.75 g/d的患者存活率明顯低于時(shí)間平均蛋白尿≤0.75 g/d的患者。研究[7]發(fā)現(xiàn)，腎小管間質(zhì)損傷越嚴(yán)重者，預(yù)后越差，因?yàn)槟I小管間質(zhì)損傷時(shí)，腎小管細(xì)胞對(duì)相對(duì)小分子量蛋白的重吸收減弱，導(dǎo)致尿蛋白排泄增加，因此小分子量蛋白可間接反映腎小管間質(zhì)損傷程度，從而使臨床判斷更為便捷。法國(guó)學(xué)者[8]發(fā)現(xiàn)，IgA腎病患者BMI≥25 kg/m 的蛋白尿的程度比BMI<25 kg/m 患者更重，可能因?yàn)榉逝謺?huì)使腎小球肥大和腎小球基底膜增厚，進(jìn)而加重尿蛋白滲漏。

1.2 腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR) eGFR作為最常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)腎臟病進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值最為顯著。一項(xiàng)對(duì)1102名IgA腎病患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪的研究[9]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)基線eGFR為40～60 mL/(min·1.73 m2)時(shí)，患者30年生存率為34.6%；當(dāng)基線eGFR≥80 mL/(min·1.73 m2)時(shí)，患者30年生存率高達(dá)80.1%，提示較低的基線eGFR 水平是IgA腎病進(jìn)展為ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，血肌酐(Scr)做為檢查腎功能的主要指標(biāo)，也能間接反映eGFR的高低。日本的研究[10]顯示，Scr≤110 μmol/L的患者7年內(nèi)進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)為2.5%，Scr為110～148 μmol/L的患者7年內(nèi)進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)為26%，Scr>148 μmol/L的患者7年內(nèi)進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)71%。另有研究[11，12]發(fā)現(xiàn)，時(shí)間平均肌酐水平(TA-Scr)是影響IgA腎病患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)IgA腎病患者的TA-Scr>120 μmol/L，疾病將發(fā)生不可逆性進(jìn)展。

1.3 血壓 研究[2,12]顯示，高血壓是反映IgA腎病患者不良預(yù)后的重要指標(biāo)，血壓較低的患者進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)越低。南京大學(xué)選取1155名IgA腎病患者并進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)20年的隨訪研究[5]，發(fā)現(xiàn)血壓≥130/80 mmHg患者進(jìn)展為ESRD風(fēng)險(xiǎn)是血壓<130/80 mmHg患者的2.5倍，高血壓是IgA腎病患者進(jìn)展為ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Berthoux等[13]對(duì)332名IgA腎病患者平均隨訪13年的研究顯示，患病時(shí)不伴有高血壓的患者20年內(nèi)進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)為6%，而伴有高血壓的患者進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)41%；而在血壓得到控制后，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)可由41%降至19%。研究[14]建議，尿蛋白≥1 g/d的IgA腎病患者應(yīng)控制血壓<130/80 mmHg。

1.4 尿酸 既往研究[15]認(rèn)為，血清尿酸水平與IgA腎病患者的腎功能下降率成正比，同時(shí)與尿蛋白濃度、腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化正相關(guān)。Caliskan等[16]對(duì)111名IgA腎病患者隨訪發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者發(fā)生ERSD或eGFR下降≥50%的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于血清尿酸水平正?；颊撸吣蛩嵫Y是影響IgA腎病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但另一項(xiàng)對(duì)1965例IgA腎病患者平均隨訪7年的研究[17]發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平與IgA腎病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)在年齡較大、eGFR較低或腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化的患者中不顯著。目前高尿酸血癥在IgA腎病預(yù)后中的作用仍存在爭(zhēng)議。

1.5 血清白蛋白、血清補(bǔ)體、血尿等其他因素 ①血清白蛋白。研究[11]顯示，時(shí)間平均白蛋白水平(TA-ALB)<38 g/L的患者進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)是TA-ALB>38 g/L的患者10.4倍。該結(jié)論也被另一項(xiàng)研究[18]證實(shí)，血清白蛋白每降低1 g/dL，IgA腎病進(jìn)展至ESRD風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加1.89倍，低血清白蛋白水平是影響IgA腎病患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。②血清補(bǔ)體C3、C4。一項(xiàng)納入403例患者的研究[19]顯示，血清補(bǔ)體C3/C4比率降低提示腎臟預(yù)后不良，檢測(cè)血清補(bǔ)體C3和C4水平有助于預(yù)測(cè)IgA腎病的轉(zhuǎn)歸。此外還有文獻(xiàn)[20]報(bào)道，血清IgA/C3比值及腎小球C3染色對(duì)于評(píng)估IgA腎病腎臟組織損傷程度及疾病預(yù)后有重要意義，血清IgA/C3>2.68及腎小球C3染色≥2.0常提示預(yù)后不良。③血尿。Le等[5]研究發(fā)現(xiàn)，鏡下尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)每增加10倍，IgA腎病患者進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)將增加210%。西班牙的一項(xiàng)研究[6]也提示，持續(xù)性血尿患者進(jìn)展至ESRD的比例明顯高于輕度或陰性血尿患者。但也有文獻(xiàn)[21]報(bào)道，復(fù)發(fā)性肉眼血尿患者的預(yù)后更好，可能因?yàn)榕R床血尿可合并急性病變。因此，目前血尿?qū)gA腎病患者預(yù)后的影響仍存在爭(zhēng)議，其他還存在爭(zhēng)議的危險(xiǎn)因素有性別、年齡、不良生活方式等。有研究[22]顯示，吸煙以劑量依賴的方式被確定為影響IgA腎病的預(yù)后的危險(xiǎn)因素，應(yīng)鼓勵(lì)I(lǐng)gA腎病患者戒煙。

2 生物標(biāo)志物

2.1 半乳糖缺乏型IgA1分子(Gd-IgA1) Gd-IgA1是IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵效應(yīng)分子，IgA腎病的發(fā)病主要與Gd-IgA1及其免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)275名IgA腎病患者的研究[23]發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，IgA腎病患者血清中Gd-IgA1水平顯著升高，而且患者預(yù)后更差，Gd-IgA1升高與IgA腎病預(yù)后不良有關(guān)。Placzek等[24]研究也顯示，患者血清中升高的Gd-IgA1分子是誘導(dǎo)IgA腎病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵致病因子，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者血清中抗Gd-IgA1的特異性抗體IgG、 IgA明顯升高，提示IgA腎病患者血清中的Gd-IgA1分子、特異性抗體IgG和IgA可作為IgA腎病患者的重要生物標(biāo)志物。

2.2 氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP) IgA腎病發(fā)展過(guò)程中，氧化應(yīng)激反應(yīng)是加速疾病進(jìn)展的重要因素。有研究[23]發(fā)現(xiàn)，IgA腎病患者血清AOPP水平明顯升高，提示氧化應(yīng)激途徑激活，同時(shí)高水平AOPP與患者腎功能惡化相關(guān)，可影響IgA腎病患者的預(yù)后，可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)IgA腎病中Gd-IgA1的腎毒性有關(guān)。

2.3 血清免疫球蛋白G(IgG) IgG是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。一項(xiàng)對(duì)455名IgA腎病患者的隨訪研究[25]發(fā)現(xiàn)，血清IgG水平與Scr水平呈負(fù)相關(guān)，腎活檢時(shí)血清IgG水平降低與IgA腎病患者預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)。

3 病理變化標(biāo)志物

IgA 腎病的診斷依賴于腎穿刺活檢，其病理表現(xiàn)復(fù)雜多樣，既有腎小球病變，也可伴腎間質(zhì)、血管的損害，且腎小球之間病變程度不一。目前臨床上常用的IgA 腎病病理分型標(biāo)準(zhǔn)主要有Lee氏分級(jí)、Hass分級(jí)和牛津分型，不同的病理分級(jí)側(cè)重不同，對(duì)預(yù)后的判斷也不盡相同。Lee氏分級(jí)及Hass分級(jí)屬于綜合性的病理分級(jí)系統(tǒng)，對(duì)IgA 腎病預(yù)測(cè)疾病預(yù)后有一定指導(dǎo)作用。2009年，國(guó)際IgA腎病協(xié)作組正式提出IgA腎病的牛津分型，以系膜細(xì)胞增殖(M)、內(nèi)皮細(xì)胞增殖(E)、節(jié)段性硬化或黏連(S)及腎小管萎縮/腎間質(zhì)纖維化(T)四個(gè)病理指標(biāo)來(lái)評(píng)估IgA腎病患者腎組織病變情況，即MEST評(píng)分；2017年，國(guó)際IgA腎病協(xié)作組對(duì)牛津分型進(jìn)行了更新，加入了新月體病變(C)，即MEST-C評(píng)分。

3.1 M病變 一項(xiàng)匯總了16項(xiàng)隊(duì)列研究的Meta分析[26]顯示，伴有M病變的IgA腎病患者達(dá)到終點(diǎn)事件(eGFR下降≥50%或進(jìn)展至ESRD)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，M病變與疾病的進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)。另一項(xiàng)多因素分析研究[27]也顯示，M病變與IgA腎病患者腎功能惡化獨(dú)立相關(guān)，提示伴有M病變的IgA腎病患者的預(yù)后較差。但Alamartine等[28]學(xué)者對(duì)183例原發(fā)性IgA腎病患者平均隨訪77個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn)，M病變與腎臟轉(zhuǎn)歸無(wú)關(guān)，不是影響IgA腎病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。

3.2 E病變 有研究[29]顯示，E病變是腎功能快速下降的重要預(yù)測(cè)因子，伴有E病變的IgA腎病患者病理炎性改變更活躍，E病變是早期活動(dòng)性炎癥的標(biāo)志之一。Chakera等[30]對(duì)237例沒(méi)有接受免疫抑制治療的IgA腎病患者進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，伴有E病變的IgA腎病患者的eGFR下降的速度比不伴有E病變的患者快4.75倍，E病變與IgA腎病預(yù)后不良相關(guān)。2017年更新的牛津分型認(rèn)為，E病變可預(yù)測(cè)兒童和成人IgA腎病的預(yù)后，但僅限于未使用免疫抑制劑的患者。一項(xiàng)對(duì)99例兒童IgA腎病患者進(jìn)行的隨訪時(shí)間>5年的研究[31]發(fā)現(xiàn)，M>0.5、E和T>25%、C病變均與兒童IgA腎病不良預(yù)后相關(guān)，并且存在E、C病變的患者更傾向于使用免疫抑制劑治療。但也有研究[26]認(rèn)為，E病變與IgA腎病的進(jìn)展無(wú)關(guān)。甚至有研究[32]發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)血管外增殖與IgA腎病eGFR下降率呈正相關(guān)，是影響疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，這與2009年的牛津分型的結(jié)論相反。

3.3 S病變 隨著IgA腎病的進(jìn)展, 患者腎小球硬化的程度越來(lái)越大，殘存腎單位越來(lái)越少，腎小球?yàn)V過(guò)功能下降速度越來(lái)越快。法國(guó)的一項(xiàng)研究[33]表明，伴有S病變的IgA腎病患者的預(yù)后比不伴S病變的患者差。牛津大學(xué)的研究[34]顯示，伴有S病變的IgA腎病患者的腎功能下降速度更快且腎存活率更低，這與2009年提出的牛津分型指出S可以獨(dú)立預(yù)測(cè)疾病預(yù)后的結(jié)論相一致。一項(xiàng)對(duì)13個(gè)歐洲國(guó)家的1147名IgA腎病患者的研究[35]顯示，伴有S病變的IgA腎病患者eGFR和腎存活率都較低，S病變與IgA腎病的預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，可以作為判斷IgA腎病早期預(yù)后不良的指標(biāo)。

3.4 T病變 日本學(xué)者對(duì)牛津分型的一項(xiàng)驗(yàn)證性研究[36]發(fā)現(xiàn)，伴有T病變的IgA腎病患者進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)比不伴有T病變的患者高5～20倍，T病變是影響IgA腎病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。Alamartine等[28]的研究提示T病變是預(yù)測(cè)IgA腎病預(yù)后的指標(biāo)，但在多因素分析中T病變卻喪失了對(duì)IgA腎病預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。各項(xiàng)關(guān)于T病變與IgA腎病進(jìn)展關(guān)系的驗(yàn)證性研究的結(jié)論不盡相同，但大部分研究認(rèn)為T病變對(duì)疾病的預(yù)后具有提示作用。我們認(rèn)為，不同研究結(jié)果存在較大差異的原因可能與患者入選標(biāo)準(zhǔn)不同、腎穿指針不同、預(yù)后評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的差異及受到免疫抑制治療的影響有關(guān)。

3.5 C病變 新月體形成是IgA腎病病理改變的常見(jiàn)特征之一。一項(xiàng)納入1152名IgA腎病患者的研究[37]顯示，伴有C病變的IgA腎病患者尿蛋白排泄更多，eGFR更低，并出現(xiàn)更嚴(yán)重的M、T病變，提示C病變與IgA腎病患者腎功能衰竭有關(guān)。中山大學(xué)對(duì)538例C病變的IgA腎病患者進(jìn)行隨訪研究[38]發(fā)現(xiàn)，C病變比例每增加5%,IgA腎病患者Scr加倍或進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)增高1.5倍；同時(shí)，增加的C病變比例與eGFR降低、血紅蛋白水平降低以及尿蛋白排泄量增加有關(guān)，C病變比例增加被確定為IgA腎病預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。然而，2009年的牛津分型及2014年通過(guò)的對(duì)13個(gè)歐洲國(guó)家1147名IgA腎病患者進(jìn)行牛津分型的驗(yàn)證性研究[36]都未證實(shí)C病變是影響IgA腎病預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但大多數(shù)研究認(rèn)為應(yīng)將C病變作為評(píng)估IgA腎病預(yù)后的病理指標(biāo)之一。因此，2017年更新的牛津分型中加入了C病變,認(rèn)為C病變也是IgA腎病預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，IgA腎病是一種慢性進(jìn)展性疾病，預(yù)測(cè)IgA腎病預(yù)后的標(biāo)志物很多，尿蛋白、eGFR、血壓、尿酸等臨床檢驗(yàn)指標(biāo)，Gd-IgA1、AOPP、IgG等生物標(biāo)志物，M病變、E病變、S病變、T病變、C病變等病理變化標(biāo)志物，對(duì)IgA腎病的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)作用。今后還需要多中心、大樣本的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)IgA腎病進(jìn)展的影響。