核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥情況分析及其管理

鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院（471000）康倩鋒

據(jù)了解，截止到目前為止，核苷和核苷酸類藥物是臨床上公認(rèn)的抗慢性乙型肝炎有效藥物，核苷與核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的作用靶點是HBV DNA多聚酶，其治療機(jī)制是通過抑制前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄為負(fù)鏈DNA和NDA鏈延伸過程當(dāng)中起到鏈終止作用來達(dá)到抑制HBV復(fù)制的目的；近幾年來，隨著核苷和核苷酸類藥物耐藥變異患者的隨之增加，耐藥變異從以往的單向耐藥逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槎嘀啬退?，這些耐藥不僅會導(dǎo)致患者病情的進(jìn)一步發(fā)展，會增加發(fā)生肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險，并顯著增加慢性乙型肝炎的后續(xù)治療難度，因此如何對核苷和核苷酸類藥物的耐藥情況進(jìn)行管理是目前臨床上所面臨的亟待解決的難題[1]。

1 核苷和核苷酸類藥物的耐藥現(xiàn)狀及其危害

據(jù)相關(guān)臨床試驗研究結(jié)果表明，對于初治慢性乙型肝炎的患者，拉米夫定1年的耐藥率大約為24%，5年的耐藥率高達(dá)50%；替比夫定的2年的HBeAg的陽性耐藥率和陰性耐藥率分別為25%和11%；阿德福韋酯5年的HBeAg的陽性耐藥率和陰性耐藥率分別為42%和29%；總的來說，這四類臨床上常用的核苷和核苷酸類藥物隨著使用時間的不斷延長，藥物的耐藥率也不斷增高。

從我國核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥率情況來看，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：一是，核苷和核苷酸類藥物在治療方面還存在著較為嚴(yán)重的不規(guī)范情況，這些不規(guī)范的情況主要包括單藥隨意序貫，短期內(nèi)換藥和加藥情況非常頻繁，耐藥后不合理的加藥和換藥等。二是，從核苷和核苷酸類藥物的使用情況來看，在歐美以及日韓等國家的初治患者當(dāng)中，低耐藥的核苷和核苷酸類藥物使用比例大約在80%～90%之間，但是我國使用低效、高耐藥的核苷和核苷酸類藥物高達(dá)81%。據(jù)有關(guān)研究分析發(fā)現(xiàn)，與沒有產(chǎn)生耐藥的核苷和核苷酸類藥物相比，產(chǎn)生了耐藥的核苷和核苷酸類藥物的使用不僅嚴(yán)重影響了藥物的原本藥效，同時會導(dǎo)致患者肝臟病變急劇惡化，慢性乙型肝炎加速發(fā)展成為肝衰竭，增加患者后溪肝移植率和死亡率，另外，交叉耐藥和多重耐藥使得核苷和核苷酸類藥物的后續(xù)用藥方案變得非常復(fù)雜，并有可能產(chǎn)生和增加終末期肝病的風(fēng)險。

2 核苷和核苷酸類藥物的耐藥機(jī)制及其影響因素

從核苷和核苷酸藥物產(chǎn)生耐藥的耐藥機(jī)制來看，病毒耐藥指的是病毒為逃避藥物壓力而產(chǎn)生的一系列的適應(yīng)性突變，并最終導(dǎo)致病毒對藥物的敏感性顯著下降；據(jù)了解，在慢性乙型肝炎患者的體內(nèi)，HBV的復(fù)制效率比較高，每天HBV病毒顆粒的復(fù)制大約在1012～1013之間，同時HBV復(fù)制的這一特點使得HBV在同意患者體內(nèi)的病毒構(gòu)成并不相同，患者體內(nèi)的病毒是由基因序列存在差異的多種病毒株所組成的。從藥物分子結(jié)構(gòu)的角度來看，目前所使用的核苷和核苷酸類藥物可以分為L型核苷類、D型環(huán)戊烷類以及無環(huán)磷酸鹽類三種。

3 核苷和核苷酸類藥物的耐藥表現(xiàn)及管理

核苷和核苷酸類藥物的主要耐藥表現(xiàn)是病毒學(xué)突破。病毒學(xué)突破后，超過95%的患者均可出現(xiàn)生物化學(xué)突破，對于發(fā)生生物化學(xué)突破的患者，如果沒有及時采取積極有效的措施進(jìn)行救治的話，會導(dǎo)致患者發(fā)生病毒學(xué)反彈和肝炎發(fā)作，出現(xiàn)肝臟功能失代償、急性肝衰竭甚至死亡；因此對核苷和核苷酸類藥物的耐藥進(jìn)行有效管理非常重要，并且亟不可待。

目前臨床上對核苷和核苷酸類藥物的耐藥管理主要有以下幾點：一是原發(fā)無應(yīng)答和部分病毒學(xué)應(yīng)答的處理，對于原發(fā)無應(yīng)答的情況，發(fā)生原發(fā)無應(yīng)答時，需要對患者的用藥依從性進(jìn)行檢查，在依從性好的情況下，進(jìn)行HBVRT區(qū)的測序，對耐藥突變的可能情況進(jìn)行鑒定，并盡可能早的更換更有效的藥物。二是對于部分病毒學(xué)應(yīng)答的情況，同樣需要對患者的用藥依從性進(jìn)行檢查，然后再根據(jù)藥物的抗病毒療效和耐藥基因屏障調(diào)整具體的治療方案[2]。

4 討論

總的來說，對于核苷和核苷酸類藥物耐藥的情況，臨床形勢非常嚴(yán)峻，在核苷和核苷酸類藥物耐藥的管理方面，要求臨床醫(yī)生嚴(yán)謹(jǐn)用藥、配藥，對患者的具體治療方案定期進(jìn)行檢查和調(diào)整，從患者自身方面來看也需要不斷加強(qiáng)患者的用藥依從性，規(guī)范用藥。