中醫(yī)藥改善胃癌前病變炎癥因子研究進(jìn)展*

祁向爭,馬志豪,李志強(qiáng)

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院(天津 300150)；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)(天津 300193)

胃癌是中國最常見的惡性腫瘤之一，死亡率非常高。有數(shù)據(jù)顯示[1-2]，胃癌前病變(Precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)發(fā)生癌變的幾率為9%～10%，而在胃癌的高發(fā)區(qū)，其癌變率可高達(dá)28%。因此，早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷和治療PLGC具有重要的臨床意義。在1988年，Correa首次提出了胃癌發(fā)病過程并沿用至今[3]，即：正常胃黏膜-淺表性胃炎-萎縮性胃炎-小腸型腸上皮化生-大腸型腸上皮化生-異型增生(中重度)-胃癌。這一理論目前被廣大學(xué)者認(rèn)同。上個世紀(jì)，RudolfVirchow首次提出“腫瘤起源于慢性炎癥”這一假說[4]。該假說強(qiáng)調(diào)了炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展之間密切的關(guān)系。目前有較多的臨床及實驗證實，腫瘤的發(fā)生與炎癥密不可分，本文就胃癌前病變與炎癥因子綜述如下。

1 非可控性炎癥概念

炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種正常防御反應(yīng)，但其具有對立的兩面性：其一，機(jī)體感染或組織損傷消除后，炎癥隨之消失，繼而轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钴S、精細(xì)調(diào)控作用的平衡狀態(tài)，稱為“可控性炎癥”。其二，上述感染、損傷與炎癥情況持續(xù)進(jìn)行，不能進(jìn)入平衡穩(wěn)定的正性調(diào)控模式，被稱為“非可控性炎癥”。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為非可控性炎癥對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有尤為重要的影響。

非可控性炎癥的病理變化是局部組織的變質(zhì)、滲出和増生。肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在這一過程被激活，并釋放如白細(xì)胞介素(IL)、前列腺素(PG)、趨化因子(CCL2)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎性介質(zhì)，形成炎性微環(huán)境。由于炎性成分的持續(xù)存在，可導(dǎo)致細(xì)胞DNA氧化損傷、基因組不穩(wěn)定、DNA損傷修復(fù)基因被抑制，導(dǎo)致細(xì)胞瘤基因激活、抑瘤基因失活，誘發(fā)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，持續(xù)增殖并失控，最終觸發(fā)腫瘤[5-7]。

2 炎癥因子與胃癌前病變

白細(xì)胞介素(IL)，由白細(xì)胞產(chǎn)生，最初被作為一種分泌性蛋白或信號分子，被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，隨著研究的深入IL與腫瘤的相關(guān)性被挖掘出來[8]。其中有促進(jìn)作用的細(xì)胞因子白介素-1β、IL-11、IL-8、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在胃癌前病變中發(fā)揮重要的作用。IL-1β是促炎性細(xì)胞因子，可以有效抑制胃酸分泌[9]，導(dǎo)致胃黏膜萎縮，在Hp感染的相關(guān)胃黏膜炎性反應(yīng)中可以增加兩者之間的相關(guān)性，降低細(xì)胞毒素和炎癥產(chǎn)物的清除速率，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胃癌的發(fā)生與進(jìn)展[10]。國外的多方研究也證明該因子與胃癌的發(fā)生有緊密的聯(lián)系[11-12]。 TNF-α是一種主要的炎癥因子，該因子不僅能夠介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖，還能有效地抑制胃酸分泌，加重Hp感染，促進(jìn)胃黏膜萎縮[13]，還有研究表明[14-15],TNF-α通過與炎癥介質(zhì)結(jié)合靶細(xì)胞受體，使多種信號通路激活，并同時激活相關(guān)激酶記憶轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加重胃黏膜的損傷。劉定義等[16]對Hp與老年人早期胃癌的研究結(jié)果顯示腫瘤壞死因子TNF-α在該種胃癌中有對抗胃癌的重要作用。祝志鵬等[17]聯(lián)用TNF-α與5-Fu，以大鼠為觀察對象，發(fā)現(xiàn)TNF-α可增強(qiáng)5-Fu對人胃癌細(xì)胞的促凋亡作用，其探討促凋亡作用的相關(guān)機(jī)制，認(rèn)為該作用可能與兩者激活的信號通路可以互相作用放大凋亡信號，以抑制腫瘤細(xì)胞生長。現(xiàn)代科學(xué)研究大多認(rèn)為IL-11及IL-8可能通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄因子3途徑促進(jìn)胃癌前病變,而唐域[18]的研究認(rèn)為IL-11在腫瘤中的作用不僅可以促進(jìn)胃癌前病變，還可以對化療后患者重度血小板計數(shù)減少有一定的積極作用，該因子可以促進(jìn)血小板計數(shù)的恢復(fù)，并且能保持相對持久的作用。IL-8是國際上首先發(fā)現(xiàn)的對中性粒細(xì)胞具有趨化作用的細(xì)胞因子，目前為胃癌生長的關(guān)鍵因子之一，己被大量的實驗研究所證實[19]。而IFN-γ促進(jìn)胃癌前病變的機(jī)制尚未明確[20]。國內(nèi)外的研究表明，核因子(NF-kB)信號通路的異常過度激活是非可控炎癥的分子基礎(chǔ)之一，從而導(dǎo)致多種炎癥因子表達(dá)和炎癥細(xì)胞功能的失控[21]，而NF-kB是由p65和p50以不同形式組成的二聚體，目前研究認(rèn)為這些二聚體之中發(fā)揮主要生理功能的是p50-p65二聚體[22]。孟勇等[23]觀察，在胃癌前病變患者胃黏膜組織中，CDX2mRNA 表達(dá)量及其蛋白陽性表達(dá)率，高于正常者，提示CDX2在胃黏膜細(xì)胞腸化生有積極作用，COX-2、NF-KB 與細(xì)胞增殖及凋亡相關(guān)。王競[24]證實IL-6、IL-8在胃癌患者中比癌前病變患者升高，并且胃癌合并Hp感染者，升高尤為顯著，提示IL-6、IL-8可能是疾病進(jìn)展的環(huán)節(jié)。

3 中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀

目前有較多的文獻(xiàn)證實，中醫(yī)藥通過改善炎癥因子來延緩胃癌前病變進(jìn)程。余志紅等[25]對荷瘤鼠進(jìn)行實驗，中藥組用消痰散結(jié)方，與模型組對照，中藥組能夠顯著下調(diào)血清IL-8濃度，從而對癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移有抑制作用。吳婷婷等[26]實驗證明益氣化瘀解毒方可能通過下調(diào)IL-8、IL-10等因子，改善炎癥微環(huán)境，提高機(jī)體免疫狀態(tài)，從而改善和延緩胃癌細(xì)胞的增殖。黃芩湯聯(lián)合DCF對胃癌患者IL-8等因子下調(diào)明顯優(yōu)于單用DCF的對照組，說明黃芩湯在炎癥因子的清除上有一定的作用[27]。黃琴[28]以脾胃濕熱的胃癌前病變大鼠做觀察對象，中藥組采用王氏連樸飲，西藥組對比，證明王氏連樸飲能夠降低胃組織中異常升高的IL-6和NF-κB，減少炎癥反應(yīng)，改善胃癌前病變，延緩疾病進(jìn)程。施偉國[29]的實驗證明黃芪建中湯對太陰虛寒的胃癌前病變有明顯療效，治療后IL-2、IL-4、TGF-β明顯降低。袁明勇[30]認(rèn)為復(fù)胃健脾煎劑可能與調(diào)節(jié)TNF-α和IL-6水平，從而改善大鼠胃癌前病變狀態(tài)。矯健鵬[31]觀察消痰和胃方對胃癌前病變大鼠胃黏膜的影響，發(fā)現(xiàn)該方可以下調(diào)大鼠IL-1β及相關(guān)基因表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡并減少炎性反應(yīng)，改善胃黏膜環(huán)境。劉昭勁[32]的實驗推測胃炎消可能通過直接調(diào)控IL-8達(dá)到一定程度逆轉(zhuǎn)胃癌癌前病變的效果。半夏瀉心湯可以通過降低NF-κB/STAT3，且抑制TNF-α和IL-1β的表達(dá)從改善胃癌前病變的炎癥微環(huán)境，達(dá)到治療目的[33]。張璇等[34]基于NF-κB通路，研究消痰和胃方，證實該方可以改善胃癌前病變。廣州中醫(yī)藥大學(xué)的胃炎Ⅰ號經(jīng)過大鼠實驗證明其相對于維酶素組能夠有效地降低NF-κBp65蛋白的水平，從而改善胃癌前病變的病理狀態(tài)[35]。劉慶生等[36]將益氣活血方與胃復(fù)春對比，推測益氣活血方可能通過降低炎性因子激活NF-κB，并抑制cyclinDl，上調(diào) p16，從而干預(yù)胃癌前病變。白宇寧等[37]通過健脾通絡(luò)解毒方治療PLGC患者，采用NF-κB、Bcl-2、COX-2作為觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)可能通過NF-κB/COX-2、COX-2/Bcl-2及NF-κB/ Bcl-2等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響胃黏膜細(xì)胞凋亡。潘華峰研究證實，健脾化瘀解毒方可能通過調(diào)節(jié)胃黏膜炎癥與免疫微環(huán)境，實現(xiàn)保護(hù)和修復(fù)胃黏膜上皮組織內(nèi)功能細(xì)胞的損傷[38]。封慧研究表明，健脾活血方通過降低胃黏膜中COX-2及MMP-2，達(dá)到治療胃癌前病變目的[39]。朱飛葉研究證實，樂胃飲加味方通過對胃癌前病變中NF-κB和STAT3共調(diào)控因子Bcl-xL、c-Myc、IL-6的影響，能阻斷炎性反應(yīng)與惡性腫瘤正反饋回路中的相關(guān)因子，達(dá)到防治胃癌的作用[40]。另有研究表明，在抑制NF-κB信號通路的激活及下調(diào)NF-κBp65蛋白的表達(dá)方面，胃痞消有正向作用，對抑制異型細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移有一定作用，具有防治胃癌前病變的作用，并且可能通過調(diào)節(jié)血漿TNF-α、IL-4含量變化改善脾虛證胃癌前病變大鼠組織學(xué)變化[41-42]。張?zhí)43]的研究證實益氣活血化瘀法的消萎湯可以抑制癌變的發(fā)生，推測機(jī)理主要是抑制COX-2的高表達(dá)。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，諸多證據(jù)表明非可控性炎癥與PLGC的發(fā)展關(guān)系密切，從PLGC演變至胃癌是一個漫長復(fù)雜的病理生理過程，非可控性炎癥在胃癌前病變進(jìn)展為胃癌的發(fā)生、生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等各方面均發(fā)揮了重要作用。中醫(yī)藥有良好的改善患者癥狀，降低炎癥因子表達(dá)，延緩病理進(jìn)程的作用，彌補(bǔ)了西醫(yī)治療的不足。但研究文獻(xiàn)眾多，用法用藥用量眾多，缺乏大樣本臨床資料，使得研究尚處于粗淺階段，因此，大樣本、針對證型標(biāo)準(zhǔn)計量用法用藥是今后研究重點。