睪丸精原細(xì)胞瘤的診治進(jìn)展

陳坤，錢(qián)晶，張卓

(1大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧大連 116044；2蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院；3大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)

睪丸惡性腫瘤是全球范圍內(nèi)14～44歲男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占男性腫瘤的1%～2%[1]。睪丸生殖細(xì)胞瘤約占睪丸惡性腫瘤的95%，包括精原細(xì)胞瘤、胚胎瘤、畸胎瘤和絨毛膜細(xì)胞癌，其中約55%為睪丸精原細(xì)胞瘤[2]。相比非精原細(xì)胞瘤，睪丸精原細(xì)胞瘤的發(fā)病時(shí)間更晚[3]。雖然睪丸精原細(xì)胞瘤是一種罕見(jiàn)的疾病，但發(fā)病率卻穩(wěn)步上升，從1992年的5.7/10萬(wàn)增加到2009年的6.8/10萬(wàn)[1]。睪丸精原細(xì)胞瘤患者病變局限、區(qū)域轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的5年生存率分別為99.2%、96.0%、73.1%，突出了病變晚期的可治愈性。不同種族之間睪丸精原細(xì)胞瘤的發(fā)病率有顯著差距，其中白種人發(fā)病率最高，黑人和亞洲人最低。睪丸精原細(xì)胞瘤的發(fā)病率在不同地理位置也有著很大的差異，其中北歐國(guó)家和德國(guó)的發(fā)病率最高，為2/10萬(wàn)～63/10萬(wàn)男性，亞洲和非洲的發(fā)病率最低，為1/10萬(wàn)男性。睪丸精原細(xì)胞瘤的發(fā)病原因尚不十分清楚，最常見(jiàn)的因素包括隱睪癥、低出生體質(zhì)量?jī)骸⒃绠a(chǎn)兒及雙胞胎等[4]，其他因素還包括21-三體綜合癥、家族遺傳因素、Klinefelter綜合征、睪丸發(fā)育不全綜合征及睪丸微石癥等。目前，睪丸精原細(xì)胞瘤的初步診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、陰囊超聲和腹盆部CT等影像學(xué)檢查以及血清腫瘤標(biāo)志物的檢查，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是病理學(xué)結(jié)果。患者一旦確診需接受以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療，術(shù)后治療方案包括密切隨訪、放療及化療，這取決于患者的術(shù)后分期。現(xiàn)將睪丸精原細(xì)胞瘤的診斷和治療進(jìn)展情況綜述如下。

1 睪丸精原細(xì)胞瘤的診斷

1.1 臨床表現(xiàn) 睪丸精原細(xì)胞瘤的高發(fā)年齡為20～40歲，常見(jiàn)表現(xiàn)是無(wú)痛性睪丸腫塊，約20%患者可伴隨腫瘤出血或梗塞引起的睪丸疼痛。部分患者可能會(huì)表現(xiàn)為睪丸水腫，腫塊被包含在水腫區(qū)域內(nèi)，這使得腫塊的診斷變得更具有挑戰(zhàn)性。還有一部分患者可能被誤診為附睪炎、睪丸炎、腹股溝疝，甚至睪丸扭轉(zhuǎn)。當(dāng)疾病進(jìn)展到晚期時(shí)，患者可能表現(xiàn)為體質(zhì)量減輕、腹部或頸部出現(xiàn)腫塊、腰背部疼痛以及消化道出血等，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)可能出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)癥狀。

1.2 影像學(xué)檢查 超聲檢查是睪丸腫塊的首選檢查方法，對(duì)于睪丸精原細(xì)胞瘤的檢測(cè)，超聲的敏感度和特異度分別為92%～98%和95%～99%[5]。腫瘤通常表現(xiàn)為均勻低回聲灶，隨著質(zhì)量的增加，由于出血和壞死，它可能變得不均勻。胸部CT作為最基礎(chǔ)的影像學(xué)檢查，對(duì)于發(fā)現(xiàn)肺部及縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著重要價(jià)值。腹部和盆腔CT能夠檢測(cè)到<2 cm的淋巴結(jié)，是確認(rèn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳檢查方法。MRI在區(qū)分精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤上有一定的診斷價(jià)值，精原細(xì)胞瘤在T2加權(quán)成像呈低信號(hào)，但強(qiáng)化后腫瘤組織信號(hào)低于周圍隔膜，然而睪丸非精原細(xì)胞瘤在強(qiáng)化前后都呈現(xiàn)為混雜信號(hào)[6]，但目前仍存在爭(zhēng)議。如果原發(fā)性腫瘤有絨毛膜腫瘤的成分，或有癥狀提示腦轉(zhuǎn)移，則應(yīng)行腦部影像學(xué)檢查。此外，頸部及鎖骨上區(qū)超聲可檢查有無(wú)腫大淋巴結(jié)，骨掃描有助于發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移情況。

1.3 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)于睪丸精原細(xì)胞瘤的診斷、術(shù)后監(jiān)測(cè)及判斷預(yù)后都有著重要價(jià)值，主要標(biāo)志物包括甲胎蛋白(AFP)、β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)、乳酸脫氫酶(LDH)、胎盤(pán)堿性磷酸酶(PLAP)及γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶(GGTP)等。不同亞型睪丸精原細(xì)胞瘤檢測(cè)出的血清腫瘤標(biāo)志物結(jié)果也不同，經(jīng)典型及精母細(xì)胞型的AFP、β-hCG均處于正常水平范圍，而間變型睪丸精原細(xì)胞瘤則通常會(huì)升高。PLAP和GGTP升高也有一定價(jià)值，若同時(shí)測(cè)PLAP及GGTP，約80%患者至少有其中一種腫瘤標(biāo)志物升高[7]。綜上，血清腫瘤標(biāo)志物的升高有著重要的臨床診斷價(jià)值，但腫瘤標(biāo)志物處于正常范圍內(nèi)也并不能完全排除腫瘤的可能性。

1.4 病理學(xué)檢查 所有睪丸精原細(xì)胞瘤都應(yīng)行經(jīng)腹股溝睪丸高位切除術(shù)，這是取得組織病理學(xué)的關(guān)鍵，可明確患者病理分型。睪丸精原細(xì)胞瘤根據(jù)組織病理學(xué)特征可分為以下三類：①經(jīng)典型精原細(xì)胞瘤(80%～90%)：瘤細(xì)胞較一致，彌漫分布，被含淋巴細(xì)胞的纖維血管間隔；②精母細(xì)胞型精原細(xì)胞瘤(10%～20%)：瘤細(xì)胞大小不等，間質(zhì)少，很少或無(wú)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；③間變型精原細(xì)胞瘤(5%～15%)：瘤細(xì)胞較大，細(xì)胞異性明顯，核分裂像增多，間質(zhì)淋巴細(xì)胞少。

2 睪丸精原細(xì)胞瘤的治療

絕大多數(shù)睪丸精原細(xì)胞瘤的患者是可以被治愈的，其5年生存率超過(guò)97.6%。一旦確診，睪丸精原細(xì)胞瘤患者需經(jīng)腹股溝切口行根治性睪丸切除術(shù)，同時(shí)行精索高位結(jié)扎。根治性睪丸切除術(shù)可提供所需的組織學(xué)診斷信息，是目前睪丸精原細(xì)胞瘤患者的初步治療方法。針對(duì)雙側(cè)睪丸精原細(xì)胞瘤、異時(shí)對(duì)側(cè)睪丸精原細(xì)胞瘤及孤立睪丸精原細(xì)胞瘤患者，如果睪酮處于正常范圍內(nèi)而且腫瘤體積不超過(guò)睪丸體積的30%，也可以考慮保留睪丸，但術(shù)后需行輔助性放療。術(shù)后治療方案的選擇，包括密切隨訪、化療或放射治療，這取決于患者術(shù)后分期。

2.1 原位癌(CIS)的治療 當(dāng)腫瘤標(biāo)志物如β-hCG和AFP的水平不高時(shí)，則無(wú)需進(jìn)一步治療；如果血清腫瘤標(biāo)志物很高，則被視為Ⅰ期患者，需進(jìn)一步行腹部及盆腔CT評(píng)估病情，決定下一步治療方案。

2.2 Ⅰ期睪丸精原細(xì)胞瘤(T1-T4N0M0Sx)的治療 Ⅰ期睪丸精原細(xì)胞瘤分期指腫瘤局限在睪丸，占75%～80%。對(duì)于Ⅰ期患者，單純的根治性睪丸切除術(shù)治愈率很高。但該分期患者有14%～20%可能有腹膜后亞臨床轉(zhuǎn)移灶，所以行根治性睪丸切除術(shù)后仍有一定的幾率復(fù)發(fā)。Ⅰ期患者術(shù)后如不進(jìn)行干預(yù)，大約會(huì)有30%的患者復(fù)發(fā)。通過(guò)一定方式干預(yù)后Ⅰ期精原細(xì)胞瘤患者的治愈率幾乎為100%。主要有以下三種干預(yù)手段：密切隨訪、輔助放療及卡鉑單藥化療。

2.2.1 密切隨訪 在過(guò)去的幾十年中，放療一直作為Ⅰ期精原細(xì)胞瘤術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療，但近年人們逐漸認(rèn)識(shí)到放療可能會(huì)帶來(lái)一些后期毒性反應(yīng)，例如誘發(fā)繼發(fā)性腫瘤，增加心血管疾病發(fā)生的幾率及男性不育癥的發(fā)生[8]。考慮到放化療的毒副反應(yīng)，密切隨訪已成為Ⅰ期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。術(shù)后密切隨訪的患者中大約有20%出現(xiàn)復(fù)發(fā)，主要復(fù)發(fā)部位在腹膜后淋巴結(jié)。在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，則需要行BEP方案化療或者放療[9]。與術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)的高危因素有睪丸直徑>4 cm、年齡>30歲、組織學(xué)呈間變型以及血管、附睪和睪丸網(wǎng)受浸潤(rùn)等[10]。Martin等[11]建議，高危因素≤1個(gè)的Ⅰ期術(shù)后患者可選擇密切隨訪，若高危因素≥2個(gè)的Ⅰ期術(shù)后患者，可選擇術(shù)后輔助性放療或化療。睪丸精原細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)通常發(fā)生在術(shù)后2 a以內(nèi)，因此建議Ⅰ期術(shù)后患者在前2 a內(nèi)每3～6個(gè)月行1次CT檢查(主要包括腹部及盆腔CT)。

2.2.2 放療 睪丸精原細(xì)胞瘤對(duì)放療呈高度敏感性，Ⅰ期術(shù)后患者若高危因素≥2個(gè)應(yīng)行輔助性放療。放療時(shí)機(jī)在術(shù)后約1個(gè)月，目前推薦的放療劑量及分割方式為20 Gy/10次，2周。放療后復(fù)發(fā)率為3%～5%且復(fù)發(fā)主要發(fā)生在照射野區(qū)域之外，如縱膈、肺以及左側(cè)鎖骨上窩等[12]。一旦這些區(qū)域發(fā)生復(fù)發(fā)，則首選化療，化療后治愈率也接近100%，因此不推薦做縱膈預(yù)防性放療。Ⅰ期術(shù)后患者最經(jīng)典的照射范圍為腹主動(dòng)脈旁加上同側(cè)髂淋巴結(jié)區(qū)，即“狗腿野”。但在隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，85%～95%的Ⅰ期術(shù)后患者復(fù)發(fā)都出現(xiàn)在腹主動(dòng)脈旁，只有約10%的患者同時(shí)出現(xiàn)盆腔髂血管旁淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)。為減少放療的毒副反應(yīng)，Ⅰ期術(shù)后能夠規(guī)律監(jiān)測(cè)且既往未行盆腔手術(shù)的患者，可行單純的腹主動(dòng)脈旁照射[13]。在之前諸多研究中，都將放射野的上界定在第11胸椎上緣，但為了減少腎臟、胃等周圍正常組織的受量，可將上界降至第12胸椎上緣，且通過(guò)7 a的隨訪并未發(fā)現(xiàn)減少放射范圍后會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)的增加[14]。有報(bào)道顯示，超過(guò)99%的腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在T12/L1水平以下[15]。腹主動(dòng)脈旁放射野的下界定于第5腰椎的下緣；若為“狗腿野”，為減少照射范圍，下界可從閉孔升至髖臼的上緣。

2.2.3 化療 睪丸精原細(xì)胞瘤對(duì)化療也高度敏感，術(shù)后行1～2周期卡鉑單藥化療的復(fù)發(fā)率為4%～5%。Beyer等[16]提出經(jīng)過(guò)1～2周期卡鉑單藥化療后復(fù)發(fā)率僅為1.8%～8.6%。英國(guó)的一項(xiàng)研究指出，術(shù)后輔助放療及單療程卡鉑化療的5 a復(fù)發(fā)率分別為4.0%、5.3%[17]。輔助化療后復(fù)發(fā)部位通常在腹膜后淋巴結(jié)，患者需長(zhǎng)期行腹部影像學(xué)檢查?；煹慕诙拘苑磻?yīng)主要包括骨髓抑制，不育癥以及免疫力下降，遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)暫時(shí)還未明確。此外，對(duì)于ⅠS期(血清腫瘤標(biāo)志物升高)的患者，臨床上更傾向于選擇全身化療(4周期EP方案或3周期BEP方案)，這種方案的治愈率超過(guò)95%[9]。

綜上，由于Ⅰ期睪丸精原細(xì)胞瘤術(shù)后的患者預(yù)后很好，對(duì)于能夠堅(jiān)持定期復(fù)查的患者，可將密切隨訪作為首選方案。然而，NCCN指南推薦該分期的患者術(shù)后行單藥卡鉑化療或放療，是因?yàn)橛?%～19%的患者會(huì)在5 a之內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，此時(shí)便需要進(jìn)一步行化療或放療[18]。絕大多數(shù)睪丸精原細(xì)胞瘤的患者復(fù)發(fā)時(shí)間在2 a以內(nèi)，我們將完成治療后的患者復(fù)發(fā)時(shí)間超過(guò)2 a的定義為晚期復(fù)發(fā)。晚期復(fù)發(fā)的患者大約占所有患者的3%。相比于化療，復(fù)發(fā)患者首選治療方案為外科手術(shù)治療，尤其是在此前已經(jīng)接受過(guò)化療的患者。另一個(gè)可供選擇的方法就是在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)顯示出相對(duì)有效的化療方案：吉西他濱與紫杉醇。但晚期復(fù)發(fā)的患者對(duì)于這些治療方案都不太敏感，且預(yù)后不佳。因此，晚期復(fù)發(fā)的患者可以考慮臨床試驗(yàn)。

2.3 ⅡA/ⅡB期睪丸精原細(xì)胞瘤(T1-4N1M0S0-1;T1-4N2M0S0-1)的治療 ⅡA/ⅡB期指腫瘤已經(jīng)發(fā)生了區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占全部睪丸精原細(xì)胞瘤15%～20%[19]。目前對(duì)于ⅡA/ⅡB期患者首選放療還是化療仍存在一定的爭(zhēng)議。腹膜后淋巴結(jié)的大小是決定術(shù)后治療方案選擇的關(guān)鍵因素。在一個(gè)包括了13項(xiàng)研究的系統(tǒng)回顧性分析中，總共607例接受放療或化療的患者，其報(bào)道的兩種治療方案的總生存期及復(fù)發(fā)率相似[20]。Stein等[21]報(bào)道，對(duì)于ⅡA期術(shù)后患者(腹膜后淋巴結(jié)≤5 cm)單純放療后無(wú)疾病生存率可達(dá)90%～95%，即使少數(shù)患者復(fù)發(fā)后也能通過(guò)化療達(dá)到很高的治愈率。Hallemeier等[22]指出，由于放療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且可能會(huì)有更高誘發(fā)第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，越來(lái)越多機(jī)構(gòu)偏向于選擇化療作為首選方案。但在一個(gè)有2 707例睪丸腫瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，放療和化療后發(fā)生第二腫瘤或心血管疾病的相對(duì)危險(xiǎn)度相似，分別為1.8和1.9[23]。瑞典—挪威睪丸腫瘤研究中心的一項(xiàng)分析指出，102例ⅡA/ⅡB期接受放療的患者5 a生存率達(dá)到100%，復(fù)發(fā)率約為10%[24]。因此，目前臨床仍將放療作為ⅡA/ⅡB期睪丸精原細(xì)胞瘤術(shù)后患者(腹膜后淋巴結(jié)≤5 cm)的首選治療。ⅡA期患者(腹膜后淋巴結(jié)≤5 cm)推薦放療劑量及分割方式為30 Gy/15次，3周，射野范圍包括腹主動(dòng)脈旁及同側(cè)髂淋巴結(jié)區(qū)域。ⅡB期患者(腹膜后淋巴結(jié)≤5 cm)的推薦放療劑量及分割方式為：36 Gy/18次，3.6周，照射野范圍除了腹主動(dòng)脈旁及同側(cè)髂淋巴結(jié)區(qū)域外，還應(yīng)包含轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)周圍1.5～2.0 cm邊界。但目前ⅡA/ⅡB期術(shù)后患者(腹膜后淋巴結(jié)≥5 cm)的首選治療方案為3個(gè)周期的BEP方案化療(博來(lái)霉素30 mg，第2、9、16天肌肉注射；依托泊苷100 mg/m2，第1～5天靜滴；順鉑20 mg/m2，第1～5 d靜滴；每3周1次)或4個(gè)周期的EP方案化療(依托泊苷100 mg/m2，第1～5天靜滴；順鉑20 mg/m2，第1～5天靜滴；每3周1次)。此外，卡鉑單藥聯(lián)合放療也可作為ⅡA/ⅡB期患者的一種治療方式[25]，但目前應(yīng)用較少。據(jù)報(bào)道，接受以順鉑為基礎(chǔ)化療方案的患者，20%～40%的患者會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力下降。接受一線化療方案的患者有20%～25%的患者性功能及生育功能受到不同程度的影響。另外，接受放療的患者會(huì)增加胃腸道疾病及心血管疾病的病死率，接受化療的患者會(huì)使心血管疾病及肺部疾病的病死率增加。目前，對(duì)于引起心血管損害的機(jī)制尚不明確，但有些報(bào)道認(rèn)為這與治療引起的血管病變及代謝綜合癥有關(guān)?？紤]到睪丸精原細(xì)胞瘤的患者相對(duì)年輕，因此在制定治療方案之前，盡量降低這些治療相關(guān)后遺癥的發(fā)生率顯得非常重要。

2.4 ⅡC/Ⅲ期睪丸精原細(xì)胞瘤(T1-4N3M0S0-1;T1-4N0-3M1-2S0-3)的治療 盡管放療能降低ⅡC/Ⅲ期睪丸精原細(xì)胞瘤分期患者的復(fù)發(fā)率(10%～20%)，但考慮到放療的毒性反應(yīng)及化療的高效性，放療不再是該分期的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[26]。對(duì)于ⅡC/Ⅲ期患者來(lái)說(shuō)，化療作為首選方案幾乎沒(méi)有爭(zhēng)議。對(duì)于無(wú)肺外器官轉(zhuǎn)移者，可行3個(gè)周期的BEP方案化療或4個(gè)周期的EP方案化療。對(duì)于有肺外器官轉(zhuǎn)移者，無(wú)論其血清腫瘤標(biāo)志物水平如何，其標(biāo)準(zhǔn)治療方式為4個(gè)周期的BEP方案化療?；熃Y(jié)束后至少5 a內(nèi)，患者需要定期行體檢，定期行腹盆部及胸部影像學(xué)檢查，以及血清腫瘤標(biāo)志物的檢查。無(wú)肺外器官轉(zhuǎn)移(M0或M1a)及有肺外器官轉(zhuǎn)移(M1b)的患者5 a生存率分別為90%及80%[27]。對(duì)于化療后仍有殘余腫塊患者，目前的指南推薦針對(duì)<3 cm的腫塊密切隨訪；針對(duì)>3 cm的腫塊則需要在化療結(jié)束6周后行PETCT檢查[28]，若檢查結(jié)果為陽(yáng)性或腫塊持續(xù)增大，此時(shí)可考慮外科治療、局部放療或更換方案行二線化療。

綜上所述，睪丸精原細(xì)胞瘤的發(fā)病率相對(duì)較低，但具有很高的治愈率。目前，睪丸精原細(xì)胞瘤從診斷到治療已經(jīng)有了基本標(biāo)準(zhǔn)。如今醫(yī)學(xué)已經(jīng)邁向了精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，如何通過(guò)選擇特異性高、敏感性高的方法達(dá)到早期診斷、早期治療，如何針對(duì)不同患者制定個(gè)體化治療方案，以及如何在疾病治愈率和治療所帶來(lái)的不良反應(yīng)中尋找一個(gè)平衡點(diǎn)將是未來(lái)研究的重點(diǎn)。