動(dòng)脈粥樣硬化性急性腦梗死患者阿司匹林抵抗的危險(xiǎn)因素

郭平平，陳曉霞，劉振國(guó)，王曉蓉

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海 200092)

腦梗死在我國(guó)發(fā)病率及致死率極高，病因主要是動(dòng)脈粥樣硬化性腦血栓形成，抗血小板治療是急性期動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者治療及二級(jí)預(yù)防的重要環(huán)節(jié)[1,2]。阿司匹林是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥物，但在不同個(gè)體間抗血小板聚集作用存在較大差異，部分人群對(duì)于阿司匹林的反應(yīng)性較低，稱為AR[3]，也有學(xué)者稱之為阿司匹林無(wú)反應(yīng)性[4]。對(duì)于AR患者，盡管規(guī)律服用治療劑量的阿司匹林，但仍會(huì)發(fā)生新的血管事件。本研究分析了急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素，旨在為此病的二級(jí)預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月～2018年8月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院收治的急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者300例，男213例，女87例；年齡(67.13±10.52)歲。均經(jīng)頭顱磁共振(MR)明確診斷為腦梗死，按照K-TOAST分型篩選出動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死者(包括動(dòng)脈粥樣硬化型及小動(dòng)脈閉塞型腦梗死)。排除標(biāo)準(zhǔn)：體內(nèi)有金屬異物(如心臟起搏器)不能行頭顱MR檢查；近期服用其他抗血小板藥物(如氯吡格雷、西洛他唑等)；嚴(yán)重肝腎功能不全；血小板計(jì)數(shù)>450×109/L或<100×109/L；有陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)病史服用抗凝藥物(如華法林、達(dá)比加群酯等)。所有患者按照血小板抑制率[5]分為AR組33例(血小板抑制率<50%)和AS組267例(血小板抑制率≥50%)。

2 結(jié)果

AR組、AS組吸煙者分別為19例(57.6%)、104例(39.1%)，有高血壓病史者分別為27例(81.8%)、181例(67.8%)，兩組比較，P均<0.05。AR組男26例(78.8%)、女7例(21.2%)、中位年齡68歲、飲酒者8例(24.2%)、有糖尿病病史者10例(30.3%)、有腦梗死病史者6例(18.2%)、有冠心病病史者3例(9.1%)、同型半胱氨酸13.20 μmol/L、維生素B12259.00 pmol/L、葉酸14.59 nmol/L、空腹血糖5.36 mmol/L、糖化血紅蛋白6.20%、糖化血清白蛋白16.81%、低密度脂蛋白2.54 mmol/L、肌酐66.00 μmol/L，AS組分別為187例(70.03%)、80例(60.15%)、66歲、53例(19.9%)、105例(39.3%)、40例(15.0%)、13例(4.9%)、11.90 μmol/L、241.00 pmol/L、14.54 nmol/L、5.67 mmol/L、6.30%、15.50%、2.70 mmol/L、67.00 μmol/L，兩組比較，P均>0.05。

將吸煙及高血壓這兩項(xiàng)影響因素納入Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)吸煙是AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(B0.755、SE0.374、Waldχ24.074、P0.044、OR2.127、95%CI1.022～4.426)。

3 討論

文獻(xiàn)[6]報(bào)道，中國(guó)腦卒中的發(fā)病率為1 114.8人/10萬(wàn)，其中缺血性卒中占據(jù)69.6%。缺血性卒中也稱為腦梗死，在腦梗死諸多的病因中，最為常見的病因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化。阿司匹林作為目前在臨床上使用的最為廣泛的抗血小板藥物，在動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死急性期治療及二級(jí)預(yù)防過(guò)程中都發(fā)揮著巨大的作用。但是部分患者在規(guī)律服用治療劑量的阿司匹林的前提下仍出現(xiàn)的新的血管事件，目前在臨床上稱之為AR[7]。有文獻(xiàn)[8]報(bào)道稱，AR的發(fā)生率為5%～60%，其波動(dòng)范圍之大主要是由于血小板聚集功能檢測(cè)手段及AR抗診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，比濁法(LTA)是檢測(cè)阿司匹林抗血小板功能的金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，目前應(yīng)用最為廣泛的AR的診斷標(biāo)準(zhǔn)亦是用LTA來(lái)進(jìn)行檢測(cè)，即用10 μmol ADP作誘導(dǎo)劑，其血小板平均聚集率≥70%，且用0.5 mg/mL AA作為誘導(dǎo)劑，其血小板平均聚集率≥20%[9]。LTA雖為金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，但因其需血量大、影響因素多、重復(fù)性差等特點(diǎn)，應(yīng)用于臨床研究尚有一定的難度，因此本研究采用了TEG來(lái)檢測(cè)血小板聚集功能，并以AA誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率(AA%)<50%來(lái)作為AR的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究采用TEG作為檢測(cè)手段，并選取了急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)AR的發(fā)生率為11.0%，亦在上述范圍之內(nèi)。關(guān)于AR，其機(jī)制復(fù)雜、涉及因素眾多，包括藥物依從性差、藥物吸收及代謝、藥物之間相互作用、血小板更新速度加快、環(huán)境或生活方式以及藥物治療人群的選擇、阿司匹林相關(guān)基因多態(tài)性、糖尿病、吸煙、肥胖以及急慢性感染等[7,10～15]。

本研究通過(guò)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，吸煙是AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。吸煙導(dǎo)致AR發(fā)生可能是因?yàn)橐韵聨讉€(gè)原因：①吸煙者其環(huán)氧化酶-1(COX-1)通路更加活躍，COX-1的表達(dá)會(huì)增加，使得吸煙者中膠原誘導(dǎo)的血小板聚集程度、血栓素B2(TXB2)水平、尿11-脫氫TXB2水平比非吸煙者高[16]；②吸煙與較高的血清膽固醇水平、血小板聚集和血栓前 狀態(tài)有關(guān)[17]；③吸煙可升高患者的炎癥指標(biāo)(白細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白)[18]，而炎癥狀態(tài)則被認(rèn)為是AR的危險(xiǎn)因素之一[10]；④吸煙與血清纖維蛋白原水平升高有關(guān)[18]，而纖維蛋白原則參與凝血及紅色血栓的形成過(guò)程。早在1995年，AR的概念還未提出之前，Hung等[19]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)吸煙可增強(qiáng)血小板血栓形成，并認(rèn)為吸煙或許是急性冠脈缺血事件的重要促成機(jī)制，這也與本研究的結(jié)果也是大體一致的。那么對(duì)于有吸煙史的腦梗死患者，勸誡其戒煙可能會(huì)降低AR的發(fā)生率，從而改善其預(yù)后并有效減少缺血事件復(fù)發(fā)，但仍需進(jìn)大樣本、多中心的臨床研究來(lái)證實(shí)這一觀點(diǎn)。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生AR的患者，規(guī)避危險(xiǎn)因素所起到的作用也是很局限的，因?yàn)榘⑺酒チ职l(fā)揮其抗血小板聚集作用涉及環(huán)節(jié)眾多，導(dǎo)致AR發(fā)生的機(jī)制也是多種多樣的[20]。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生AR的腦梗死患者的治療，目前有以下幾種治療方案[7,21,22]：①增加阿司匹林或者氯吡格雷劑量；②停用阿司匹林，換用其他抗血小板藥物(氯吡格雷、西洛他唑等)；③聯(lián)合使用另外一種抗血小板藥物，如氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫等；④三聯(lián)抗血小板治療，如阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑等。但就上述治療的安全性及有效性，目前仍需大量臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

總之，吸煙是AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于腦梗死或者有腦血管病高危風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)勸誡其戒煙，或許可降低AR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于通過(guò)TEG檢測(cè)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)發(fā)生AR的患者，需結(jié)合臨床及時(shí)調(diào)整抗血小板藥物。