分化型甲狀腺癌的診療進(jìn)展

王俊起

天津市第一中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（天津300192）

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷增加，新發(fā)現(xiàn)的甲狀腺癌中大多數(shù)（＞90%）是乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）［1］。有觀點(diǎn)認(rèn)為甲狀腺癌發(fā)病率的迅速增加與過(guò)度診斷有關(guān)；但是，過(guò)去十年的證據(jù)也表明，甲狀腺癌發(fā)病率的增加并不僅僅是過(guò)度診斷造成的，晚期乳頭狀癌的發(fā)病率和死亡率也在上升，而且，低風(fēng)險(xiǎn)甲狀腺癌的發(fā)病率升高，也不能單靠過(guò)度診斷來(lái)解釋［1-2］。

本文就目前DTC 管理中的一些熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行綜述，包括分子檢測(cè)與DTC 治療方案的選擇，DTC的危險(xiǎn)度分層，甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的手術(shù)時(shí)機(jī)選擇和積極監(jiān)測(cè)，低危DTC 的手術(shù)切除范圍，DTC 的放射性碘治療，放射性碘難治性DTC 及其分子靶向治療。

1 甲狀腺結(jié)節(jié)的細(xì)胞病理診斷

可疑惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)一般需要進(jìn)行細(xì)針穿刺（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）評(píng)價(jià)，并使用貝塞斯達(dá)系統(tǒng)（the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology，TBSRTC）報(bào)告甲狀腺細(xì)胞病理［3］。TBSRTC 結(jié)果分為六類，根據(jù)近10年的文獻(xiàn)和2016年提出的“具有乳頭樣核特征的非侵襲性甲狀腺濾泡性腫瘤（non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）”的概念，2017 版TBSRTC 調(diào)整了每個(gè)類別的惡性風(fēng)險(xiǎn)［3］，Ⅰ類結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)度由舊版中的1%～4%調(diào)整為5%～10%［3］。細(xì)胞病理學(xué)上的不確定結(jié)節(jié)（Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ類）惡性風(fēng)險(xiǎn)以兩種方式呈現(xiàn)［3-4］：如果NIFTP 被歸類為非惡性，貝塞斯達(dá)Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ類結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)分別為6%～18%、10%～40%和45%～60%的；如果NIFTP 被認(rèn)為惡性，那么貝塞斯達(dá)Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ類結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)分別為10%～30%、25%～40%和50%～75%。NIFTP 在細(xì)胞病理學(xué)上主要表現(xiàn)為Bethesda Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類，所以NIFTP 對(duì)于Ⅵ類結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估影響不大，僅從97%～99%輕度下落至94%～96%。

2017年的TBSRTC 建議對(duì)貝塞斯達(dá)Ⅲ和Ⅳ類病灶進(jìn)行分子檢測(cè)，以確定是否進(jìn)行手術(shù)治療。該版對(duì)于Ⅴ和Ⅵ類結(jié)節(jié)手術(shù)切除范圍的建議有所放松［3］，這主要是基于2015 版ATA 最新甲狀腺癌診治指南中允許對(duì)低危甲狀腺癌僅行腺葉切除，分子檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的基因突變對(duì)Ⅴ和Ⅵ類結(jié)節(jié)治療方式的選擇、危險(xiǎn)度分層和判斷預(yù)后方面的作用也越來(lái)越重要［5］。新版TBSRTC 體現(xiàn)了ATA 最新指南關(guān)于甲狀腺癌的建議以及NIFTP 概念出現(xiàn)后的變化，并強(qiáng)調(diào)了分子檢測(cè)的意義。甲狀腺FNA 細(xì)胞病理學(xué)診斷對(duì)診治甲狀腺結(jié)節(jié)至關(guān)重要，但在我國(guó)TBSRTC 的應(yīng)用還未普及，對(duì)臨床的指導(dǎo)意義尚未充分發(fā)揮。規(guī)范地開(kāi)展甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)診斷，總結(jié)我國(guó)人群的細(xì)胞病理學(xué)數(shù)據(jù)，是實(shí)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的合理診治的基礎(chǔ)。

2 分子檢測(cè)

對(duì)于FNA 不確定的細(xì)胞學(xué)結(jié)果，建議使用基因組DNA 進(jìn)行點(diǎn)突變或易位（染色體重排）的分子檢測(cè)，或用RNA 進(jìn)行基因表達(dá)譜分析，這些基因檢測(cè)方法越來(lái)越多地用于指導(dǎo)外科手術(shù)治療，目前已有多項(xiàng)商業(yè)化分子檢測(cè)技術(shù)-基因芯片（gene panels）。

基因表達(dá)分類器（gene expression classifier，GEC）是第一種商用的分子檢測(cè)方法，其結(jié)果分為GEC 可疑基因或GEC 良性基因。初步多中心研究顯示，貝塞斯達(dá)Ⅲ和Ⅳ結(jié)節(jié)的GEC 為良性時(shí)的陰性預(yù)測(cè)值為95%，結(jié)果為GEC 可疑時(shí)的惡性率為40%。因此，GEC 檢測(cè)可以作為細(xì)胞學(xué)不確定患者的排除試驗(yàn)［6］。

第二種商用的分子檢測(cè)的方式是鑒定體細(xì)胞基因突變（如BRAF 和RAS 基因）和基因重排（如Pax8-PPARG 和RET-PTC 重排），包括ThyroSeq、ThyraMIR、ThyGenX 和Rosetta GX Reveal。研究比較多的是ThyroSeq 芯片，隨著DNA 測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和更多基因的加入，目前第三代ThyroSeq 基因組分類器（Thyroseq v3）的敏感性比前兩代有明顯提高。DAVID 等［7］研究表明Thyroseq v3 的使用有助于避免60%的貝塞斯達(dá)Ⅲ和Ⅳ類結(jié)節(jié)的手術(shù)。Hürthle 細(xì)胞癌具有自己的分子特征，這與其他類型的DTC 不同，臨床上更具侵襲性，其GEC 檢測(cè)結(jié)果常常歸為可疑。因此，基因組測(cè)序分類器（genomic sequencing classifier，GSC）越來(lái)越多的用于Hürthle 細(xì)胞的鑒別［8-9］。

與DTC 預(yù)后密切相關(guān)的基因突變主要為BRAF、TERT 和RAS 突變［10-12］。BRAF 突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜外侵犯、更高的腫瘤分期、放射性碘難治性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)均有密切關(guān)系。BRAF 和TERT 突變共同出現(xiàn)具有協(xié)同作用，使患者預(yù)后更差。單獨(dú)RAS 突變一般臨床預(yù)后較好，但與BRAF、TERT 協(xié)同突變時(shí)，預(yù)后不良的可能性也會(huì)明顯增加。基因突變的存在與否，是患者死亡風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要判斷標(biāo)準(zhǔn)［13-14］。隨著分子檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，分子特征驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)化個(gè)體診斷與治療將具有更廣闊的應(yīng)用前景。

3 危險(xiǎn)度分層

美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（AJCC/UICC）第八版有關(guān)DTC 腫瘤分期部分進(jìn)行了重要的修改，其目的是改善死亡風(fēng)險(xiǎn)分層，第八版修訂的實(shí)施預(yù)計(jì)將導(dǎo)致大約30%～40%的甲狀腺癌患者分期下降［15］。這些修改的總體目標(biāo)是提高該系統(tǒng)對(duì)死亡率預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，避免將一小部分腫瘤患者歸為高風(fēng)險(xiǎn)。由于DTC 具有較低的侵襲性和腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)，人們對(duì)DTC 預(yù)后的關(guān)注由死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸轉(zhuǎn)向復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

2015 版ATA 指南提出了一種改進(jìn)的初始風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)。該系統(tǒng)根據(jù)腫瘤大小、甲狀腺外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織病理學(xué)特征以及分子檢測(cè)結(jié)果預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑＞4 cm和（或）甲狀腺向外侵犯的表現(xiàn)時(shí)，腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)由低危變?yōu)橹形；蚋呶?。超聲發(fā)現(xiàn)異常（轉(zhuǎn)移）淋巴結(jié)是高危證據(jù)，其像圖特征包括脂肪門(mén)的丟失（表示腫瘤的浸潤(rùn)阻斷淋巴流動(dòng)）、囊性淋巴結(jié)、有點(diǎn)狀微鈣化的淋巴結(jié)和/或周圍富血供。頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)長(zhǎng)與短軸之比＜2.0，或短徑＞10 mm的側(cè)室淋巴結(jié)或短徑＞8 mm 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，則認(rèn)為可疑的頸部淋巴結(jié)［11］。超聲結(jié)果依賴于操作者經(jīng)驗(yàn)，并且受到骨骼或氣體解剖結(jié)構(gòu)的限制，頸部和胸部CT（平掃和強(qiáng)化）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有時(shí)是必要的［11，16］。碘造影劑可能會(huì)推遲放射性碘（RAI）的后續(xù)治療，但CT 成像的益處會(huì)超過(guò)延遲治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)。有研究認(rèn)為靜脈注射碘造影劑后1 個(gè)月尿中的碘排泄量很低，足以允許使用RAI［11，17］。但此時(shí)雖然尿碘量很低，但不能說(shuō)明甲狀腺組織（正?；蚰[瘤）的攝碘不受影響，一般至少在應(yīng)用造影劑后3 個(gè)月才可以進(jìn)行RAI 治療［18］。為了減少碘造影劑檢查對(duì)后續(xù)RAI 治療的影響，核磁共振（MRI）強(qiáng)化（非碘造影劑）可能是更好的選擇。BRAF 或TERT 突變與DTC 死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，2015 版ATA 指南將BRAF 或TERT 突變與原發(fā)灶大小、腺外侵犯等細(xì)化腫瘤特征整合納入復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，用以評(píng)估預(yù)后及決策131I 治療［11，19］。我國(guó)2014 版指南［20-21］也將BRAF 基因突變納入復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，作為指導(dǎo)DTC131I 治療的權(quán)重因子。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層意義是可預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)概率，并對(duì)術(shù)后是否進(jìn)行放射性碘（radioiodine，RAI）治療、TSH抑制治療的程度及時(shí)間、復(fù)查的周期提供個(gè)體化指導(dǎo)。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程［11，22］。在長(zhǎng)期隨訪期間，即使最初表現(xiàn)出高風(fēng)險(xiǎn)的患者也可以被重新歸類為低風(fēng)險(xiǎn)，而且這時(shí)他們的隨訪可能沒(méi)有原先計(jì)劃的那樣密集，但這些患者仍然需要終身監(jiān)測(cè)。

4 甲狀腺外科手術(shù)

新診斷的DTC 患者是否手術(shù)及手術(shù)切除范圍仍有爭(zhēng)議。主要包括：甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）手術(shù)切除范圍以及進(jìn)行積極監(jiān)測(cè)時(shí)的條件選擇；低危甲狀腺癌（T1-T2 腫瘤，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)）是甲狀腺葉切除術(shù)還是甲狀腺全切除術(shù)；預(yù)防性中央室頸淋巴結(jié)清掃的適用范圍。

4.1 甲狀腺微小乳頭狀癌的手術(shù)治療和積極監(jiān)測(cè)PTMC 的發(fā)病率在過(guò)去幾十年中大幅增加，但總體預(yù)后一般都比較好。PTMC 是進(jìn)行甲狀腺葉切除術(shù)還是甲狀腺全切除術(shù)，仍然有一定爭(zhēng)議，更多的證據(jù)建議葉切除術(shù)是合適的。HAY 等［23］研究表明甲狀腺全切除術(shù)和術(shù)后RAI 治療與降低甲狀腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，它們對(duì)甲狀腺微小乳頭狀癌患者來(lái)說(shuō)是不必要的。另外WANG 等［24］研究發(fā)現(xiàn)接受部分甲狀腺切除術(shù)患者5年和10年的特異性生存率分別為99.6%和99.3%，患者的總體生存率與普通人群相似。

鑒于PTMC 進(jìn)展緩慢和總體預(yù)后很好的特點(diǎn)，有學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了積極監(jiān)測(cè)（Active surveillance）的研究。ITO 等［25］對(duì)340 例低危PTMC 患者進(jìn)行了觀察研究，平均隨訪74 個(gè)月，只有31 例（9.1%）患者腫瘤增大（定義為腫瘤增大3 mm），7 例（2.1%）發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在該作者隨后的另一項(xiàng)研究中，對(duì)1 235 例低危PTMC 患者進(jìn)行了觀察，研究結(jié)果表明，較輕的年齡（＜40 歲）是疾病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，年齡較大的PTMC（≥60 歲）患者比＜60 歲的患者更適合進(jìn)行積極的監(jiān)測(cè)而非手術(shù)治療；所有年齡的患者都可以接受積極的監(jiān)測(cè)，并有機(jī)會(huì)進(jìn)行挽救手術(shù)，而不會(huì)影響患者的長(zhǎng)期預(yù)后［26］。ODA 等［27］研究也表明，對(duì)于低危PTMC，包括那些在發(fā)現(xiàn)進(jìn)展后接受挽救手術(shù)的患者在內(nèi)，進(jìn)行積極監(jiān)測(cè)的PTMC 患者沒(méi)有顯示出危及生命的復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也沒(méi)有患者死于甲狀腺癌。與之相對(duì)應(yīng)的是，在接受即時(shí)手術(shù)的患者中，不良事件的發(fā)生率明顯高于那些進(jìn)行積極監(jiān)視的患者，同時(shí)其整體醫(yī)療費(fèi)用也明顯高于積極監(jiān)測(cè)。

2015 版ATA 指南建議［11］，對(duì)于PTMC，在沒(méi)有甲狀腺外侵犯、N0（沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、沒(méi)有對(duì)側(cè)葉轉(zhuǎn)移、沒(méi)有家族史和頸部放射治療史情況下，積極監(jiān)測(cè)是一種可行的、合理的處置策略；如果需要手術(shù)則甲狀腺葉切除術(shù)是適合的術(shù)式［11，23-24］。2016年版中國(guó)甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識(shí)對(duì)國(guó)內(nèi)PTMC 的診斷治療提供了建議［28］。專家共識(shí)推薦直徑≥5 mm 的PTMC 可行FNAB。對(duì)于低危PTMC，且患者心理壓力不大、能積極配合時(shí)，專家共識(shí)建議可以密切觀察，但共識(shí)規(guī)定腫瘤直徑≤5 mm 是低危PTMC 的必備條件。與2015版ATA 指南相比，2016 版國(guó)內(nèi)專家共識(shí)更強(qiáng)調(diào)對(duì)PTMC 的積極診斷和手術(shù)治療，對(duì)于PTMC 積極監(jiān)測(cè)策略則比較謹(jǐn)慎，造成這種差異的原因可能與具體的社會(huì)經(jīng)濟(jì)環(huán)境有關(guān)，也可能與人口生物學(xué)特點(diǎn)有關(guān)，這仍需要更多的設(shè)計(jì)嚴(yán)格的對(duì)照研究進(jìn)行說(shuō)明?？紤]到手術(shù)可能帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)以及術(shù)中和術(shù)后的并發(fā)癥，對(duì)于低危PTMC 在充分溝通并尊重患者意愿的情況下，應(yīng)當(dāng)采取更謹(jǐn)慎的態(tài)度，即使需要手術(shù)也應(yīng)該選擇經(jīng)驗(yàn)更豐富的?？漆t(yī)院或?qū)？漆t(yī)生。

PTMC 處理目前尚存在不同意見(jiàn)和傾向，具體手術(shù)方式的選擇以及是否選擇進(jìn)行積極監(jiān)測(cè)需結(jié)合臨床分期、危險(xiǎn)度分層、分子檢測(cè)結(jié)果以及患者的接受度綜合考慮，其中分子檢測(cè)診斷基因突變?cè)谄渑R床決策中的作用可能越來(lái)越重要。對(duì)于低危甲狀腺微小癌，沒(méi)有BRAF 等基因突變，可以選擇積極監(jiān)測(cè)，若有BRAF 基因突變則應(yīng)考慮腺葉切除；如果存在侵襲性較強(qiáng)的基因突變，如BRAF、TERT 協(xié)同突變等，則應(yīng)考慮甲狀腺全切除術(shù)。

4.2 低危DTC 的甲狀腺切除術(shù)低危DTC 患者定義為腫瘤＞1 cm 和＜4 cm（最大直徑），無(wú)甲狀腺外侵犯，無(wú)臨床或影像學(xué)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)。先前指南主張將甲狀腺全切除術(shù)作為對(duì)幾乎所有PTC ＞1 cm 患者的初次手術(shù)治療，因?yàn)榧谞钕偃谐g(shù)與提高生存率和降低復(fù)發(fā)率有關(guān)，甲狀腺全切除術(shù)有利于術(shù)后RAI 的利用和長(zhǎng)期隨訪。與先前的指南形成鮮明對(duì)比，目前的2015 版ATA 指南建議允許對(duì)低危PTC 進(jìn)行甲狀腺葉切除術(shù)或甲狀腺全切除術(shù)［11］，在接受甲狀腺葉切除術(shù)或甲狀腺全切除術(shù)的低危DTC 患者中，生存率方面沒(méi)有顯著差異［29-30］，對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)的PTC 患者，甲狀腺葉切除術(shù)也是一種合理的選擇。歐洲專家對(duì)于2015版ATA 指南的此點(diǎn)建議持反對(duì)意見(jiàn)，他們認(rèn)為這樣做會(huì)妨礙術(shù)后可能的RAI 治療、可能仍需要徹底的甲狀腺切除術(shù)、多數(shù)情況并不能避免術(shù)后甲狀腺素替代治療以及支持葉切除術(shù)的證據(jù)存在明顯局限性［31］。低危DTC 患者甲狀腺切除范圍的歐美學(xué)者觀點(diǎn)存在分歧，造成這種不一致的原因可能是考慮問(wèn)題的側(cè)重點(diǎn)不同：ATA指南是基于目前現(xiàn)有的證據(jù)和低危DTC存在過(guò)度診斷和治療的現(xiàn)狀，從減輕整體社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和手術(shù)可能帶來(lái)的合并癥風(fēng)險(xiǎn)出發(fā)的；歐洲專家則從有風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體角度出發(fā)，強(qiáng)調(diào)目前現(xiàn)有證據(jù)尚不能區(qū)分出真正有風(fēng)險(xiǎn)的患者，如果完全按照ATA 指南的建議，則可能使有風(fēng)險(xiǎn)的患者近期或遠(yuǎn)期處于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)中，同時(shí)不能從放射性碘治療中獲益。因此，在ATA指南建議基礎(chǔ)上，這方面仍需要尋找更多長(zhǎng)期數(shù)據(jù)支持，以及遵循在診治過(guò)程中充分考慮患者意愿情況下的個(gè)體化原則，其中分子檢測(cè)基因突變的作用可能越來(lái)越重要。對(duì)于低危DTC，若無(wú)基因突變，則考慮腺葉切除；若存在BRAF、TERT等基因突變，則考慮甲狀腺全切除術(shù)更合理。

4.3 預(yù)防性中央室頸淋巴結(jié)清掃術(shù)大約50%的PTC 患者報(bào)告有區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)率增加和長(zhǎng)期生存率降低有關(guān)，尤其是在較年輕的患者（＜55 歲）。目前一致的意見(jiàn)是，當(dāng)有臨床或影像學(xué)證據(jù)顯示淋巴結(jié)累及時(shí)［11］，應(yīng)在中央和（或）側(cè)室進(jìn)行治療性頸淋巴結(jié)清掃。在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)時(shí)不建議進(jìn)行預(yù)防性側(cè)室頸淋巴結(jié)清掃，而此時(shí)是否進(jìn)行預(yù)防性中央室頸淋巴結(jié)清掃（prophylactic central compartment neck dissection，pCCND）仍然存在爭(zhēng)議［32］。

根據(jù)目前現(xiàn)有數(shù)據(jù)，pCCND 適應(yīng)癥的建議已經(jīng)更新。2015年ATA 指南指出這些患者中應(yīng)該進(jìn)行pCCND 的治療：晚期原發(fā)腫瘤患者，側(cè)室頸淋巴結(jié)受累的患者，或pCCND 對(duì)患者后續(xù)進(jìn)一步的治療計(jì)劃有幫助時(shí)。原發(fā)腫瘤比較?。═1 或T2）、無(wú)周圍侵犯、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC 患者，可以僅甲狀腺切除而不用進(jìn)行pCCND［11］?？傊羞x擇的進(jìn)行pCCND 的方法是更恰當(dāng)?shù)?，這些數(shù)據(jù)可用于風(fēng)險(xiǎn)分層和指導(dǎo)后續(xù)治療。是否進(jìn)行pCCND，應(yīng)該在充分采取患者的意愿和選擇情況下，由包括內(nèi)分泌專家在內(nèi)的多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)來(lái)決定。

5 放射性碘（radioiodine，RAI）治療

按照治療目的不同RAI 治療可分為三類：清除正常甲狀腺殘留組織治療（清甲）、清除可疑的或不確定的癌灶的治療（輔助治療）和清除已知甲狀腺癌灶治療（清灶）。

5.1 RAI 清除甲狀腺殘留組織治療（radioiodine remnant ablation，RRA）RAI 能消除殘留的正常甲狀腺組織，使血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）達(dá)到檢測(cè)不到的水平，這有助于甲狀腺癌殘存或復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)。RRA 后還能進(jìn)行131I 全身掃描，發(fā)現(xiàn)并有可能摧毀任何隱匿的腫瘤細(xì)胞巢，從而改善長(zhǎng)期結(jié)果。但2015 版ATA 指南建議應(yīng)根據(jù)患者個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)選擇性使用RRA［11］。該指南認(rèn)為，RAI 在沒(méi)有轉(zhuǎn)移的PTMC 患者的治療中沒(méi)有作用，決定使用RRA 的依據(jù)是患者個(gè)人預(yù)后因素和術(shù)后6 周測(cè)定的血清Tg 水平。當(dāng)血清Tg 水平無(wú)法檢測(cè)到或非常低時(shí)，可以避免使用RRA 治療［11，20-21］。但是該指南證據(jù)中存在不確定性和模棱兩可之處，這樣做會(huì)使一些有風(fēng)險(xiǎn)的DTC 患者可能無(wú)法從RRA 中獲益［18，31］。因此，目前仍需要更多前瞻性的、設(shè)計(jì)嚴(yán)格和長(zhǎng)期隨訪的研究數(shù)據(jù)，以便比較準(zhǔn)確的識(shí)別那些低風(fēng)險(xiǎn)的DTC 患者。

5.2 RAI 清除可疑的或不確定的癌灶的治療—輔助治療（radioiodine adjuvant treatment）RAI 輔助性治療定義為：在所有已知的原發(fā)腫瘤組織和轉(zhuǎn)移灶經(jīng)手術(shù)切除后，用RAI 破壞可能出現(xiàn)或可能不出現(xiàn)的亞臨床腫瘤。輔助治療的目的是提高疾病特異性存活率，降低復(fù)發(fā)率。RAI 輔助性治療是為了一種風(fēng)險(xiǎn)，而不是針對(duì)已知的疾?。?3］。因此，選擇輔助治療之前要對(duì)DTC 患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，也要對(duì)RAI 治療可能對(duì)患者的病程產(chǎn)生有意義影響進(jìn)行預(yù)測(cè)。其他是否選擇RAI 輔助性治療的重要因素包括：患者意愿、超聲檢查的可用性和質(zhì)量、甲狀腺球蛋白檢測(cè)、經(jīng)驗(yàn)豐富的甲狀腺外科醫(yī)生和當(dāng)?shù)丶膊」芾硇〗M的偏好等。RAI 輔助治療的有益效果最容易在中-高?；颊咧械玫阶C實(shí)。在低風(fēng)險(xiǎn)患者中，并沒(méi)有顯示輔助治療對(duì)疾病相關(guān)病死率的顯著影響。

5.3 RAI 清除甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)病灶（清灶）的治療RAI 仍然是具有攝碘能力的DTC 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一線治療手段。通常，準(zhǔn)備進(jìn)行治療之前患者應(yīng)停用甲狀腺素，這樣能使體內(nèi)促甲狀腺素（TSH）水平升高，TSH 使轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞的攝碘能力增加。雖然有數(shù)據(jù)表明，給患者注射人工重組TSH（rhTSH）也同樣能達(dá)到這種效果［34］，但目前支持這一結(jié)論的證據(jù)仍然不足，2015 版ATA 指南尚不建議在轉(zhuǎn)移性DTC 患者中使用rhTSH［11，35］。與此相反，歐洲專家更多的支持rhTSH 的應(yīng)用，理由是避免甲狀腺功能低下和生活質(zhì)量下降，而不明顯犧牲治療結(jié)果［18］。RAI 治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的活度可以用個(gè)體化劑量法計(jì)算，也可以用固定的經(jīng)驗(yàn)性劑量［36］。我國(guó)和歐洲的指南建議結(jié)合患者個(gè)體化病情確定RAI 劑量或基于病灶吸收劑量計(jì)算法確定劑量［18，21，35］，這樣做能夠使患者獲得最大的效價(jià)比和最小損害。

5.4 RAI 難治性DTC（radioiodine-refractory DTC）與分子靶向治療RAI 難治性DTC 定義為：腫瘤組織完全不攝取RAI；腫瘤組織混合型RAI 攝??；腫瘤組織退化性攝取RAI（在沒(méi)有穩(wěn)定性碘干擾的情況下，以前攝取RAI 的腫瘤組織失去攝取RAI 的能力）；或腫瘤組織攝取RAI，但RAI 治療后病情仍然惡化［11］。DTC 具有RAI 難治性的特征是對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層的重要條件，但并不一定作為是否推薦RAI 治療的標(biāo)準(zhǔn)［18，33］。有些情況下具有RAI 難治性表現(xiàn)的患者是能夠通過(guò)RAI 獲益的，需要仔細(xì)分析可能導(dǎo)致RAI 難治性DTC 表現(xiàn)的各種因素，盡量發(fā)揮RAI 對(duì)具有難治性特征患者的有益之處。

在排除了各種干擾因素所致的RAI 難治性DTC 表現(xiàn)的情況下，當(dāng)患者在多個(gè)部位發(fā)生疾病惡化時(shí)，應(yīng)考慮使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療。美國(guó)FDA 已批準(zhǔn)兩種多靶點(diǎn)TKIs 已被批準(zhǔn)用于治療難治性DTC：索拉非尼和樂(lè)伐替尼（sorafenib and lenvatinib）［37-38］。2017年3月，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）也批準(zhǔn)了索拉非尼這一適應(yīng)證。樂(lè)伐替尼在中國(guó)的Ⅲ期臨床研究正在開(kāi)展中［39］。然而，多靶點(diǎn)TKI 也有明顯副作用，在使用這些藥物方面要更好地了解這些不利影響的危險(xiǎn)因素。對(duì)于BRAF 基因突變型腫瘤，可以使用特定的抑制劑，達(dá)到腫瘤細(xì)胞能夠恢復(fù)RAI 攝取。司美替尼（selumetinib，選擇性分裂原活化抑制劑）和達(dá)拉非尼（dabrafenib，選擇性BRAF 突變腫瘤抑制劑）已被證明能增加難治性腫瘤組織對(duì)RAI 的攝取，這些令人鼓舞的藥物目前正在研究中。阿帕替尼是中國(guó)自主研制的一種新型小分子TKI［40］，初步結(jié)果證實(shí)了其治療難治性甲狀腺癌的短期、快速的療效。目前，國(guó)內(nèi)已開(kāi)展阿帕替尼的Ⅲ期臨床研究。納米粒子應(yīng)用于腫瘤的診斷和治療受到越來(lái)越多的重視［41］，納米醫(yī)學(xué)在RAI 難治性甲狀腺癌的成像以及治療領(lǐng)域有著巨大的潛能，為靶向治療、診療一體化提供了現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)。隨著分子靶向治療技術(shù)的不斷發(fā)展，RAI 難治性甲狀腺癌的個(gè)體化、綜合化治療使得患者的生存率和生存質(zhì)量有了顯著提高。

6 結(jié)論

DTC 的手術(shù)適應(yīng)癥、切除范圍、術(shù)后RAI 的使用和隨訪等問(wèn)題，需要根據(jù)分子檢測(cè)證據(jù)、患者危險(xiǎn)度分層、外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)水平以及患者的接受認(rèn)可程度選擇更加個(gè)性化的策略。處于低風(fēng)險(xiǎn)患者處理趨向保守：手術(shù)范圍縮?。ㄉ踔敛蛔鍪中g(shù)）、RAI 的使用減少以及隨訪強(qiáng)度降低。另一方面，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)分層和RAI 難治性DTC 患者現(xiàn)在有了更廣泛的治療方案，包括更積極的手術(shù)治療、更積極合理的RAI 治療、多靶點(diǎn)TKI 治療、選擇性BRAF 抑制劑、聯(lián)合治療等。