重癥藥疹嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)系統(tǒng)（二）

陳晶晶，蘇玉華，施辛，陳玲玲

（續(xù)上期）

2.4 SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)用于療效輔助評(píng)價(jià)

SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)提出后，有學(xué)者利用該評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估治療藥物的療效。Trent等[20]回顧性分析使用靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）治療的16例TEN患者。利用SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)，預(yù)測(cè)病死率為36.3%，實(shí)際病死率為6.25%，標(biāo)準(zhǔn)病死率比（standard mortality ratio，SMR）為0.17，由此得出結(jié)論，即通過IVIG治療的患者病死率較未行IVIG治療的患者低83%，從而肯定了IVIG治療TEN患者的療效，表明IVIG治療可顯著降低TEN患者的病死率。

另外，Bachot等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于IVIG治療對(duì)TEN進(jìn)展以及患者病死率影響的前瞻性非對(duì)照研究。此研究得出與Trent等相反的結(jié)果，即實(shí)際病死率大于預(yù)測(cè)病死率，表明IVIG治療并不能有效降低TEN患者的病死率，不建議TEN患者常規(guī)使用IVIG，尤其是腎功能受損的患者。

造成這種差異的原因，一種可能是研究樣本選擇標(biāo)準(zhǔn)不同，如Trent等的研究樣本中無SJS患者，而Bachot等的研究樣本包含SJS患者，另外研究樣本中包含的患者的基礎(chǔ)疾病不同。第二種可能是使用的IVIG產(chǎn)品不一樣，其包含的成分或成分比例可能不同，含有蔗糖型有一定的腎毒性，不能排除可能因此加重患者腎功能受損，最終導(dǎo)致患者死亡；第三種可能就是二者使用的IVIG劑量不一樣，4 g/kg與2 g/kg的差別；第四種可能從發(fā)病到使用IVIG治療之間的時(shí)間不同，3.5 d vs 4.2 d。還有一種可能就是，二者均是以SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)的病死率與其實(shí)際病死率相比較，問題也可能出在SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)上，所以該評(píng)分系統(tǒng)用于評(píng)價(jià)藥物的治療反應(yīng)的合理性仍有很大的挑戰(zhàn)。

Zhu等[11]通過回顧性研究61例TEN患者來評(píng)估SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)在中國應(yīng)用準(zhǔn)確性的同時(shí)，以其中55例為另一組，用來比較糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG的治療效果。其中16例單用糖皮質(zhì)激素，39例聯(lián)合治療，單用糖皮質(zhì)激素組實(shí)際病死率31%，SMR為123.92%；而聯(lián)合治療組實(shí)際病死率為13%，SMR為53.53%。結(jié)果表示IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療相對(duì)于單用糖皮質(zhì)激素，有降低病死率的趨勢(shì)，并且也可縮短住院時(shí)間以及糖皮質(zhì)激素減量時(shí)間。Zhu等[11]的研究結(jié)果表明，盡管治療方式存在差異，但不會(huì)改變SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)在中國人口中的預(yù)測(cè)能力，他們通過SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)一步對(duì)比單用糖皮質(zhì)激素與聯(lián)合IVIG治療之間治療效果，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療有降低病死率的趨勢(shì)，且能更快阻止疾病的進(jìn)展，但由于該研究沒有包含SCORTEN 6分及7分的患者，所以對(duì)于病情危重的TEN患者，這些研究成果的適用性仍然是未知的。

結(jié)合各學(xué)者利用SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估治療藥物療效的經(jīng)驗(yàn)，可以發(fā)現(xiàn)一定的問題，如沒有隨機(jī)分組，各分組分別包含的患者樣本的基礎(chǔ)、臨床變量基線不一致（如患者的基礎(chǔ)疾病、年齡等不一致），但這也與TEN發(fā)病率低、病死率高相關(guān)，以至沒有足夠多的觀察患者，而且隨機(jī)分組也違背倫理。但就理論上來說，SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)如果用于評(píng)價(jià)藥物療效，需隨機(jī)分組，各分組樣本基線需一致，且應(yīng)該包含各個(gè)分值相關(guān)的詳細(xì)資料，這樣評(píng)價(jià)藥物療效才會(huì)更加準(zhǔn)確。

2.5 SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)的反對(duì)和改良意見

自SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)推出后，也有很多學(xué)者持批判態(tài)度，要求進(jìn)一步評(píng)估SCORTEN評(píng)分的準(zhǔn)確性，另外還有一些學(xué)者懷疑SCORTEN評(píng)分的普遍適用性。Imahara等[22]在美國通過回顧性分析109例TEN患者，結(jié)果表明SCORTEN評(píng)分顯著高估實(shí)際病死率，認(rèn)為差異的原因可能是重癥患者尤其是TEN患者的一般護(hù)理，美國與歐洲不盡相同，同時(shí)認(rèn)為側(cè)重于支持性護(hù)理以及皮膚保護(hù)原則的標(biāo)準(zhǔn)化治療途徑有助于改善TEN患者預(yù)后。Hague等[23]報(bào)道了1例24歲的TEN患者，早期嚴(yán)重的呼吸道受累是導(dǎo)致患者最終死亡的重要因素，但SCORTEN評(píng)分并沒有反映出由于其呼吸道受累而導(dǎo)致的不良預(yù)后。Spornraft-Ragaller等[24]認(rèn)為SCORTEN評(píng)分不能充分區(qū)分嚴(yán)重受累的患者。Sekula等[25]通過包含在嚴(yán)重藥物皮膚不良反應(yīng)登記處（Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions to Drugs，RegiSCAR）研究以及早期的歐洲嚴(yán)重藥物皮膚不良反應(yīng)病例對(duì)照管制處（European Ongoing Case Control Surveillance of Severe Cutaneous Adverse Reactions，EuroSCAR）研究中的大量數(shù)據(jù)評(píng)估SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)能力，認(rèn)為SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)能力總體能接受，但稍低估實(shí)際病死率，并設(shè)計(jì)了一個(gè)輔助評(píng)分（auxiliary score，AS），AS包含3類變量，分別為年齡（31～55歲，56～75歲，＞75歲）、受累體表面積＞30%、有癌癥或者惡性血液病，其中56～75歲權(quán)重為2分，＞75歲權(quán)重為3分，其余均為1分，AS的校準(zhǔn)度較好但區(qū)分度差，AU-ROC為0.72，在缺乏實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的回顧性研究中，它可以作為一個(gè)備選評(píng)分。Vaishampayan等[17]通過前瞻性研究10例診斷為TEN或SJS/TEN的患者，分析其第1天及第5天預(yù)測(cè)病死率（利用SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)）及實(shí)際病死率進(jìn)一步研究SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)病死率的準(zhǔn)確性。最終就印度次大陸的背景下提出以下建議：受累區(qū)域BSA在評(píng)分中，可能需要更多權(quán)重（如10%～30%=1分，＞30%=2分）；除了惡性腫瘤，其他系統(tǒng)性疾病如早已存在的糖尿病、肺結(jié)核、心臟病、其他嚴(yán)重的慢性疾病在計(jì)算SCORTEN時(shí)應(yīng)該包括進(jìn)去；SCORTEN評(píng)分應(yīng)計(jì)算第1天及第5天來獲取更準(zhǔn)確的數(shù)字及預(yù)后（該10例患者中，結(jié)果表明第5天預(yù)測(cè)能力更佳）。但此研究樣本量過少，且提出的推測(cè)并未通過統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析，所以準(zhǔn)確性尚需進(jìn)一步評(píng)估。同樣地，在Bansal等[18]的研究中，認(rèn)為使用SCORTEN連續(xù)分析相對(duì)于僅分析入院第1天更準(zhǔn)確，且基于所研究群體的微小修改可提高原始SCORTEN評(píng)分的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。2.6 TEN患者病情評(píng)價(jià)的其他相關(guān)研究

還有一些學(xué)者提出SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)的局限性，分析影響TEN患者病情的預(yù)后因素。Yeong等[26]回顧性研究了臺(tái)灣大學(xué)附屬醫(yī)院燒傷中心2000—2006年TEN患者資料，共16例患者納入研究。結(jié)果表明血清碳酸氫鹽＜20 mmol/L是最重要的死亡危險(xiǎn)因素，可以作為預(yù)測(cè)住院病死率的標(biāo)志。

SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)的7個(gè)指標(biāo)是國內(nèi)外普遍接受的影響TEN患者的預(yù)后因素，然而，有學(xué)者認(rèn)為乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）與TEN之間有一定的關(guān)聯(lián)。臨床上血清LDH及其同工酶的測(cè)定主要與心臟、肝臟疾病及腫瘤等相關(guān)。但有研究表明，血清LDH與表皮損傷有關(guān)，可見于多種皮膚疾病，包括特應(yīng)性皮炎及剝脫性皮炎[27,28]。Yun等[29]研究了血清LDH與SJS及TEN之間的聯(lián)系，認(rèn)為血清LDH可作為評(píng)估TEN早期階段疾病嚴(yán)重程度的一個(gè)新型標(biāo)志。這些研究成果為在臨床上評(píng)估藥疹患者病情提供一個(gè)新的參考意義。

另外，有學(xué)者提出除SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)以外的評(píng)分工具。Ducic等[30]在2002年通過回顧性研究來自Baltimore燒傷中心的56例TEN患者，主要通過研究變量如年齡、種族、性別、受累體表面積、基礎(chǔ)疾病、膿毒癥、糖皮質(zhì)激素使用、發(fā)病至入院的時(shí)間間隔對(duì)TEN病死率的影響。結(jié)果顯示，與病死率顯著相關(guān)的因素為年齡、膿毒血癥的存在（入院時(shí)）、受累體表面積，最終通過多變量模型總結(jié)出病死率公式，即-11.5+[10%年齡+3%受累體表面積+5.75（膿毒癥存在時(shí)）]，雖然該公式準(zhǔn)確性尚未得到驗(yàn)證，但這也為TEN患者的預(yù)后評(píng)估提供了一個(gè)比較簡(jiǎn)便的方式。

3 藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多及全身癥狀（drug eruption with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）的病情評(píng)價(jià)

DERSS也被稱為藥物超敏反應(yīng)綜合征（druginduced hypersensitivity syndrome，DIHS）。DRESS 通常包含皮膚表現(xiàn)以及全身癥狀如發(fā)熱、嗜酸粒細(xì)胞增多及內(nèi)臟損害[31]。有人認(rèn)為SJS/TEN和DRESS是不同的疾病，也有人認(rèn)為它們只是皮損形態(tài)不同，但均被認(rèn)為是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，并有一些共同的臨床特征，如致病因素[32,33]。DRESS的病死率約為10%[8]。

SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)是在SJS、TEN患者的資料基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)開發(fā)出來，且已經(jīng)得到較多的應(yīng)用，但沒有DRESS相應(yīng)的預(yù)后評(píng)價(jià)系統(tǒng)。Wei等[34]在2011年回顧了91例臺(tái)灣的病例，試圖確定影響DRESS預(yù)后的因素，研究的變量來源于SAPSⅡ，變量研究以及變量分界點(diǎn)參考了Bastuji-Garin等開發(fā)SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)，最終確定了5個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，包括疾病早期階段即入院當(dāng)天3個(gè)指標(biāo)（心率＞90次/min、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12 000/mm3、呼吸＞20次/min），以及疾病高峰階段的2個(gè)指標(biāo)（凝血功能障礙、消化道出血）。另外，該作者發(fā)現(xiàn)如果DRESS患者早期存在持續(xù)性的全身炎癥反應(yīng)綜合征，病死率會(huì)更高。雖然確定的這5個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素尚未驗(yàn)證，但他們的研究為重癥藥疹中的DRESS的預(yù)后提供了評(píng)估的依據(jù)，從而可以早期識(shí)別DRESS病情的嚴(yán)重程度，進(jìn)而通過適當(dāng)干預(yù)，最終改善DRESS患者的預(yù)后。

Yang等[35]分析了韓國首爾大學(xué)醫(yī)院的病例，同時(shí)研究了SJS、TEN以及DRESS的預(yù)后因素，認(rèn)為血小板減少是導(dǎo)致SJS或TEN患者住院時(shí)間延長的預(yù)后因素，而白細(xì)胞增多是導(dǎo)致DRESS患者延長住院時(shí)間的預(yù)后因素。一項(xiàng)來自臺(tái)灣的研究，表明高嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值以及多基礎(chǔ)疾病為DRESS的不良預(yù)后因素[36]。

陳玲玲等[37]和閆志華等[38]分別在用腫瘤壞死因子（TNF）α拮抗劑治療DRESS患者（其中閆志華等收治的患者疑似為DRESS）過程中，因考慮到DRESS和TEN均為系統(tǒng)性疾病，從而參考SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)來評(píng)估DRESS患者的病情嚴(yán)重程度，這為DRESS患者病情評(píng)估提供了一個(gè)新思路，但其準(zhǔn)確性需要進(jìn)一步的研究設(shè)計(jì)及驗(yàn)證?？紤]到DRESS和SJS/TEN的死亡原因大致類同，皮損面積通常均＞BSA的10%，所以，有理由相信，SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)如果用于DRESS患者，非皮損的6分可能更有意義。

4 藥疹皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（drug eruption area and severity index，DASI）

皮膚損害在重癥藥疹中是重要的臨床表現(xiàn)，但是重癥藥疹的皮損嚴(yán)重程度尚無統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。陳玲玲等[37]仿照并改良了濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（eczema area and severity index，EASI）、 銀 屑 病 面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI），設(shè)計(jì)了DASI，嘗試以數(shù)據(jù)具體化記錄皮損演變情況。具體方法為：①評(píng)價(jià)疾病面積：無皮損計(jì)為0；＜10%計(jì)為1；10%～29%計(jì)為2；30%～49%計(jì)為3；50%～69%計(jì)為4；70%～89%計(jì)為5；90%～100%計(jì)為6；②評(píng)價(jià)皮損嚴(yán)重程度：紅斑（E）、浸潤或水腫（I）、糜爛或水皰（Ev）、脫屑或鱗屑（D），每個(gè)特點(diǎn)用0～3分評(píng)價(jià)：0為無，1為輕度，2為中度，3為重度。鱗屑或脫屑則反向評(píng)分；③評(píng)價(jià)黏膜損害：黏膜部位評(píng)分：考察眼、鼻、口腔、生殖器、肛門直腸共5個(gè)部位的黏膜。眼、口腔黏膜受累分別計(jì)2分，其余部位則各計(jì)1分（眼部黏膜損害嚴(yán)重者可致失明、口腔黏膜損害嚴(yán)重影響進(jìn)食，故加重其權(quán)重）。黏膜損害嚴(yán)重程度用0～3分評(píng)價(jià)：0為無，1為＜5個(gè)水皰；2為＞5個(gè)水皰和（或）輕度糜爛；3為重度糜爛。DASI總評(píng)分=（E頭+I頭+Ev頭+D頭）× A頭×0.1+（E上肢+I上肢+Ev上肢+D上肢）×A上肢×0.2+（E軀干+I軀干+Ev軀干+D軀于）×A軀干×0.3+（E下肢+I下肢+Ev下肢+D下肢）×A下肢×0.4+黏膜部位評(píng)分×黏膜損害嚴(yán)重程度評(píng)分。公式計(jì)算評(píng)分值為0～93。評(píng)分越高表示皮損情況越嚴(yán)重。

陳玲玲等[37]在單純使用TNF-α拮抗劑成功治愈1例并發(fā)糖尿病的別嘌呤醇導(dǎo)致的DRESS中，使用DASI評(píng)分評(píng)估患者治療前（64.8分）、治療后第2天（62.4分）、治療后第3天（54.8分）、1周后（20.2分）、2周后（8.0分）、3周后（1.2分）、5周后（0.4分），該患者的皮損由全身彌漫性水腫性紅斑、斑丘疹、右側(cè)背部淺糜爛面、陰囊潮紅、局部輕度糜爛，到逐漸出現(xiàn)脫屑，皮損顏色轉(zhuǎn)暗，直至最后皮損消失，軀干輕度色素沉著。這期間DASI評(píng)分隨著患者皮損好轉(zhuǎn)，評(píng)分逐漸下降，間接評(píng)估了TNF-α拮抗劑的臨床療效。

呂玲玲等[39]在觀察重組Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR∶Fc）對(duì)重癥職業(yè)性三氯乙烯藥疹樣皮炎的治療效果時(shí)，使用DASI評(píng)分以及DASI改善程度[DASI改善率（%）=（治療前DASI-治療后DASI）/治療前DASI×100%]等評(píng)價(jià)指標(biāo)，以達(dá)到 DASI改 善 50%（DASI 50）、75%（DASI 75） 和90%（DASI 90）患者例數(shù)及比例作為臨床療效評(píng)判指標(biāo)，聯(lián)合其他指標(biāo)如血清TNF-α濃度，共同評(píng)估rhTNFR∶Fc的臨床療效。該研究中的患者分型，既有SJS/TEN，也有紅皮病型和DRESS型。最終結(jié)果顯示，DASI評(píng)分可以反映多種形態(tài)的三氯乙烯藥疹樣皮炎患者的皮膚黏膜損害程度，也可以輔助評(píng)價(jià)治療藥物的臨床療效。

Ling等[40]報(bào)道了1例用TNF-α拮抗劑成功治療重癥多形紅斑藥疹的患者，該患者有胃潰瘍出血的基礎(chǔ)疾病，故采用TNF-α拮抗劑治療，病程中記錄了DASI評(píng)分的變化，總結(jié)出DASI評(píng)分的連續(xù)動(dòng)態(tài)曲線，與患者皮損嚴(yán)重程度保持一致，說明DASI評(píng)分系統(tǒng)可以良好地反應(yīng)重癥藥疹的皮膚黏膜損害程度。

DASI評(píng)分系統(tǒng)參照了公認(rèn)的EASI和PASI，覆蓋了重癥藥疹時(shí)皮膚黏膜的各種形態(tài)，又給予黏膜損害更高的權(quán)重，相比于既往單純以是否出現(xiàn)新皮損作為皮膚損害的重要指標(biāo)，考慮到重癥藥疹患者的治療和恢復(fù)過程中皮膚黏膜損害的此消彼長常態(tài)，DASI評(píng)分可能可以較為準(zhǔn)確地判斷皮膚黏膜損害。

綜上所述，重癥藥疹病情危重，治療困難，所以早期診斷，及時(shí)評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度以及早期治療至關(guān)重要。目前重癥藥疹的評(píng)分系統(tǒng)如SCORTEN評(píng)分原則上僅針對(duì)TEN及SJS患者，對(duì)其他類型的重癥藥疹無相應(yīng)的評(píng)估能力。而DASI可以評(píng)價(jià)各型重癥藥疹患者皮損嚴(yán)重程度，對(duì)患者病情評(píng)估及指導(dǎo)治療有一定的作用。如果將SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)與DASI評(píng)分系統(tǒng)相結(jié)合，似乎有互補(bǔ)的效果，但這需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究。總的來說，重癥藥疹還需進(jìn)一步完善其評(píng)分系統(tǒng)，以對(duì)患者病情作出更準(zhǔn)確的判斷，指導(dǎo)進(jìn)一步的治療，從而降低重癥藥疹的病死率。