復(fù)雜性胰島素瘤1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張 杰，肖 艷，宋趣蘭，謝利芳

胰島素瘤是最常見(jiàn)的功能性胰島細(xì)胞瘤，典型臨床表現(xiàn)為Whipple 三聯(lián)征：反復(fù)發(fā)作，且有不同程度的低血糖表現(xiàn)；低血糖發(fā)作時(shí)血糖低于2.8 mmol/L；口服或靜脈注射葡萄糖后癥狀緩解。 但也有少部分患者首發(fā)表現(xiàn)為嗜睡、猝然昏倒、發(fā)作性精神障礙等神經(jīng)、精神系統(tǒng)癥狀，且由于首次接診醫(yī)師非專科醫(yī)師、定位診斷困難，故常被誤診、漏診。 現(xiàn)將筆者所在科收治的1 例診斷、定位及治療均相對(duì)復(fù)雜胰島素瘤病例報(bào)告分析如下。

1 病例資料

患者，男，38 歲，軍人?；颊哂?012 年6 月晨起進(jìn)餐后出現(xiàn)意識(shí)障礙，表現(xiàn)為自覺(jué)困倦，并自行平臥于床，家屬叫其不應(yīng)，雖睜眼，但對(duì)外界刺激無(wú)反應(yīng)，當(dāng)時(shí)無(wú)大小便失禁，無(wú)惡心、嘔吐，臥床休息3 h后緩解，自訴頭暈，未診治。 半月后上述癥狀再次出現(xiàn)，至筆者所在醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院診治，測(cè)靜脈血空腹血糖4.1 mmol/L，住院期間間斷意識(shí)障礙，表現(xiàn)同前，多于清晨6 時(shí)發(fā)作，約持續(xù)至上午11 時(shí)可恢復(fù)，共發(fā)作3 次，1 次/W，診斷為“睡眠障礙”，予安神治療，效果不佳。 2012 年10 月晨起呼之不應(yīng)，于筆者所在醫(yī)院急診就診測(cè)血糖3.3 mmol/L，無(wú)心悸、出汗、乏力，進(jìn)食一塊巧克力好轉(zhuǎn)。 2012 年12 月晨起再發(fā)意識(shí)不清，持續(xù)至下午5 時(shí)意識(shí)恢復(fù)，少量進(jìn)食，但隨后再次出現(xiàn)胡言亂語(yǔ)、意識(shí)障礙，持續(xù)至第2 天上午9 時(shí)緩解，未診治。 2013 年4 月、7 月、10 月晨起再發(fā)頭昏、意識(shí)障礙，無(wú)心慌、出汗、手抖等癥狀，于筆者所在科查空腹血糖1.9～2.5 mmol/L，胰島素及C 肽均正常范圍， 無(wú)明顯胰島素釋放異常；胰腺超聲、CT、MRI 未見(jiàn)異常。 2014 年2 月下午5 點(diǎn)再次出現(xiàn)幻視，約持續(xù)10 min 自行緩解，行葡萄糖耐量試驗(yàn)及饑餓試驗(yàn)，低血糖發(fā)作時(shí)胰島素及C 肽無(wú)明顯升高。 2014 年4 月轉(zhuǎn)診于解放軍總醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療，行饑餓試驗(yàn)監(jiān)測(cè)血糖2.21～2.78 mmol/L，測(cè)胰島素釋放指數(shù)0.10～0.26；查胰腺超聲、胰腺CT 平掃+增強(qiáng)、胰腺M(fèi)RI 平掃+動(dòng)態(tài)增強(qiáng)及胰腺血管造影均未發(fā)現(xiàn)占位性改變；超聲胃鏡示：胰腺低回聲結(jié)節(jié)性質(zhì)待定，結(jié)合臨床胰島細(xì)胞瘤可能性大；超聲造影示：胰體、頸部交界處低回聲結(jié)節(jié)，造影示富血供，考慮良性，胰島細(xì)胞瘤可能；PET-CT 示： 胰腺實(shí)質(zhì)未見(jiàn)確切生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)灶，出院診斷胰島素瘤，因定位不明確，未行手術(shù)治療。2015 年5 月于北京協(xié)和醫(yī)院行奧曲肽掃描胰腺仍未見(jiàn)確切占位性病變。2016 年—2017 年間先后多次就診于多家醫(yī)院行胰腺超聲造影、 胰腺CT 平掃+增強(qiáng)、MRI 平掃+增強(qiáng)、 奧曲肽掃描、PET-CT 均未能明確定位。 病程中間囑患者少食多餐，并于兩餐間進(jìn)食水果， 睡前進(jìn)食牛奶， 患者體重共增加10 kg。 2018 年6 月再次于解放軍總醫(yī)院肝膽外科住院治療， 行超聲胃鏡輔助胰島素瘤定位檢查示：胰腺低回聲結(jié)節(jié)性質(zhì)待定。 后于全麻下行機(jī)器人輔助胰島細(xì)胞瘤切除術(shù)，術(shù)后組織病理診斷胰腺（尾）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，空腹血糖4.5～5.5 mmol/L。

2 討 論

胰島素瘤發(fā)病率低，為（1~4）/100 萬(wàn)［1］，是低血糖癥的常見(jiàn)病因， 低血糖的表現(xiàn)大致可分為兩類：一類是由于低血糖誘發(fā)兒茶酚胺釋放增加的表現(xiàn)，如心悸、發(fā)抖、蒼白、出汗等；另一類是由于低血糖導(dǎo)致腦組織缺乏葡萄糖出現(xiàn)的神經(jīng)性低血糖癥狀，如性格、行為改變，神經(jīng)錯(cuò)亂、癲癇發(fā)作、昏迷等［2，3］。其臨床表現(xiàn)多變且復(fù)雜，病情發(fā)展緩慢，易被誤診為神經(jīng)精神疾病或心血管系統(tǒng)疾病，長(zhǎng)期的誤診誤治可導(dǎo)致大腦皮質(zhì)退行改變和萎縮，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆轉(zhuǎn)的損傷。國(guó)內(nèi)報(bào)道誤診率為56%［4］，有資料曾報(bào)道1 例胰島素瘤誤診為精神異常8 年［5］。因此，要提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，盡早做出診斷，及時(shí)治療。

胰島素瘤的診斷主要有定性診斷和定位診斷。定性診斷相對(duì)并不困難，主要依靠臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室功能測(cè)定。 胰島素瘤的典型臨床表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征，常合并有其他癥狀如肥胖、神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，多因饑餓、飲酒、勞累、精神刺激、月經(jīng)和發(fā)熱等誘發(fā)，清晨空腹時(shí)多見(jiàn)，發(fā)作次數(shù)不一，持續(xù)時(shí)間數(shù)分鐘到數(shù)日不等。 實(shí)驗(yàn)室檢查主要是證實(shí)有空腹低血糖及自主分泌的高胰島素血癥的存在，所以臨床上需要?jiǎng)討B(tài)地密切監(jiān)測(cè)血糖、同步監(jiān)測(cè)胰島素及C 肽水平。 當(dāng)血糖低于2.8 mmol／L 時(shí)，同步測(cè)血糖和胰島素，計(jì)算胰島素釋放指數(shù)，胰島素釋放指數(shù)（IRI／G）>0.3 具有一定診斷意義。 但有文獻(xiàn)報(bào)道，胰島素瘤中有10.1%的患者胰島素仍維持在正常水平［6］。因此，無(wú)Whipple 三聯(lián)征的患者并不能完全排除胰島素瘤的可能。 對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型的患者。由于胰島素瘤可自主分泌胰島素． 且不受血糖狀態(tài)的調(diào)控。 因此，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南均推薦將72 h 饑餓試驗(yàn)作為診斷胰島素瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。 此外，還應(yīng)注意與其他低血糖癥的鑒別［7］。 該例患者先后就診于多家醫(yī)院， 病程時(shí)間較長(zhǎng)， 曾被誤診為睡眠障礙、癔癥、低血糖發(fā)作。 以發(fā)作性意識(shí)障礙、反應(yīng)遲鈍、精神異常為主要臨床表現(xiàn)，無(wú)典型Whipple 三聯(lián)征表現(xiàn)，無(wú)高胰島素異常分泌，夜間睡眠行為失調(diào)，由于對(duì)低血糖的心理恐懼而頻繁進(jìn)食致體重明顯增加。臨床雖然考慮為胰島素瘤，但缺乏明確的定位診斷依據(jù)，未能及時(shí)手術(shù)治療。

胰島素瘤一般瘤體較小， 廣泛分布于胰頭、胰尾、胰體，甚至胰外，可單發(fā)或多發(fā)，因此定位診斷較困難。 即使是內(nèi)分泌、影像及外科醫(yī)師通力合作，胰島素瘤的定位診斷仍是一個(gè)難題。 通常臨床上可通過(guò)經(jīng)腹超聲、CT、MRI、選擇性胰血管造影和超聲內(nèi)鏡輔助腫瘤定位診斷［8］。 定位診斷技術(shù)準(zhǔn)確率報(bào)道不一，為了提高術(shù)前定位診斷率，建議結(jié)合每種方法的敏感性和優(yōu)缺點(diǎn)，多種方法聯(lián)合使用，以便為患者早期定位，盡快手術(shù)，減少低血糖對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害。經(jīng)腹超聲、CT 或MRI 可以作為常規(guī)進(jìn)行檢查，但其敏感性不高。 侵入性的診斷方法有血管造影、內(nèi)鏡超聲（Endoscopic ultrasound，EUS）及選擇性動(dòng)脈鈣刺激肝靜脈取血測(cè)胰島素 （ASVS）［9-11］，其定位準(zhǔn)確率高。 國(guó)外報(bào)道內(nèi)鏡超聲準(zhǔn)確率為86.6%～92.3%［12，13］。 我國(guó)報(bào)道超聲內(nèi)鏡的敏感性優(yōu)于CT 和MRI［14］，但與操作醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)內(nèi)鏡超聲的檢出率總體為72.7%， 明顯高于CT 和經(jīng)腹超聲， 對(duì)于直徑>1.25 cm 的腫瘤檢出率達(dá)100%［15］。部分胰島素瘤由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師術(shù)中手動(dòng)觸診胰腺或術(shù)中超聲檢查進(jìn)行識(shí)別。

手術(shù)切除腫瘤是該病最有效的治療方法［16］，術(shù)后血糖恢復(fù)正常是胰島素瘤治療有效的標(biāo)志。 對(duì)無(wú)法切除的惡性胰島素瘤患者，有報(bào)道使用分子靶向治療可減少腫瘤進(jìn)展和控制由胰島素分泌過(guò)多引起的低血糖癥。Akahori［17］報(bào)告了1 例不能行手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移性惡性胰島素瘤，通過(guò)每月肌肉注射生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽和每日一次口服雷帕霉素（mTOR）抑制劑依維莫司聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和低血糖發(fā)生明顯減少，這可能是轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的一種有效治療方法。 既往報(bào)道二氮嗪被認(rèn)為是治療胰島素瘤的有效方法，然而，由于液體潴留等不良反應(yīng)，限制了其在臨床實(shí)踐中的使用［18］。 近年介入性EUS 技術(shù)隨之迅速發(fā)展，在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下無(wú)水乙醇瘤內(nèi)注射治療胰島細(xì)胞瘤已成為可供選擇的微創(chuàng)治療方法［19-22］。國(guó)外報(bào)道1 例81 歲女性胰島素瘤患者在內(nèi)鏡下行乙醇性消融術(shù)，經(jīng)過(guò)4 年的隨訪觀察，患者無(wú)低血糖癥狀發(fā)生［23］。 該例患者經(jīng)多年、多家國(guó)內(nèi)有名醫(yī)院反復(fù)檢查、治療，最終于超聲胃鏡輔助胰島素瘤定位下行機(jī)器人輔助胰島細(xì)胞瘤切除術(shù)，術(shù)后血糖恢復(fù)正常。

綜上所述，胰島素瘤發(fā)病率較低，中青年多見(jiàn)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，易被誤診誤治，所以要提高對(duì)該病的警惕性， 加強(qiáng)對(duì)不典型低血糖反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，防止反復(fù)低血糖導(dǎo)致的患者生活質(zhì)量降低、甚至出現(xiàn)神經(jīng)損傷乃至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)低血糖患者無(wú)論其是否有癥狀，尤其是發(fā)作時(shí)應(yīng)同時(shí)行血糖和胰島素的測(cè)定以明確診斷。腹部超聲、增強(qiáng)CT 定位檢查可做首選，必要時(shí)行內(nèi)鏡超聲進(jìn)一步檢查，盡快明確定位、手術(shù)切除治療。