肝切除術(shù)后肝功能衰竭的研究進(jìn)展

蘭 濤，張?zhí)瘳?，魏玲玲，黃孝倫△

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院肝膽胰脾外科.細(xì)胞移植中心，四川 成都 610072)

肝切除是許多良性和惡性肝腫瘤治療的基石[1，2]肝切除術(shù)后肝功能衰竭(posthepatectomy liver failure，PHLF)是一種可怕的并發(fā)癥，具有極高的發(fā)病率和死亡率。按照研究個(gè)體特征，肝臟切除程度，以及所使用的PHLF的定義，文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率1%-32%。盡管，隨著對(duì)肝功能不全的風(fēng)險(xiǎn)因素的了解和預(yù)防策略的改進(jìn)，手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步以及重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展，近年報(bào)道的發(fā)病率有所下降為8%[3，4]。但PHLF仍然是極具危害的并發(fā)癥之一，因缺乏有效的治療方案來管理，肝切除后一旦發(fā)生肝衰竭，治療困難，病死率甚高。

1 PHLF的定義

回顧相關(guān)文獻(xiàn)，目前為止，PHLF尚無標(biāo)準(zhǔn)化的定義[3]。2010年，國(guó)際肝臟外科研究組(ISGLS)將PHLF定義為“術(shù)后發(fā)生的肝臟合成、排泄及解毒功能不全，臨床表現(xiàn)為術(shù)后5天及5天以后出現(xiàn)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)升高并伴隨高膽紅素血癥，除外膽道梗阻等原因[3]”。ISGLS對(duì)PHLF的定義是目前使用最廣泛的，除此之外還有一些其他的定義。例如，Balzan 等，于2005年提出的“50-50標(biāo)準(zhǔn)”；2007年，Mullen等提出的血清膽紅素峰值大于7 mg/dl即可作為PHLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 PHLF發(fā)病機(jī)理

PHLF是由于肝部分切除后剩余有功能的肝臟細(xì)胞不足而導(dǎo)致。肝切除術(shù)后，剩余肝細(xì)胞不斷的凋亡和再生。生理狀態(tài)下，肝細(xì)胞的再生是大于凋亡的，可以快速的恢復(fù)肝臟的體積和功能。各種因素導(dǎo)致的剩余肝臟的再生障礙以及凋亡和壞死誘導(dǎo)的肝細(xì)胞快速大量丟失造成肝細(xì)胞的再生與損傷失衡是導(dǎo)致PHLF發(fā)生的關(guān)鍵。

3 PHLF危險(xiǎn)因素

確定與PHLF相關(guān)因素對(duì)于選擇接受肝臟切除的患者以及預(yù)防PHLF發(fā)生和降低術(shù)后死亡率至關(guān)重要，大致可分為三個(gè)方面來描述，包括：患者自身狀況相關(guān)因素、手術(shù)相關(guān)因素、術(shù)后管理因素。

3.1患者自身狀況相關(guān)因素主要與患者合并癥及肝臟功能狀態(tài)有關(guān)，其中合并癥包括：糖尿病、肥胖、低蛋白血癥、年齡>65歲。糖尿病是與PHLF發(fā)病率和死亡率最密切相關(guān)的因素[5，6]，可能與胰島素在肝臟再生和肝臟細(xì)胞功能的重要作用有關(guān)[7]。肥胖和代謝綜合征已被證實(shí)與肝切除術(shù)后并發(fā)癥和肝功能衰竭的發(fā)生率較高有關(guān)[8]。另外脂肪肝、肝硬化、膽汁淤積等與PHLF的發(fā)生也密切相關(guān)。

3.1.1肝臟脂肪變性 根據(jù)肝臟脂肪浸潤(rùn)程度將脂肪肝分為3級(jí)，脂肪變性≥30%對(duì)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生及患者的死亡率有相當(dāng)大的影響。術(shù)前行CT和MRI檢查可有效評(píng)估肝臟脂肪浸潤(rùn)程度[9]。

3.1.2肝硬化 肝纖維化或肝硬化患者對(duì)接受肝切除術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)的影響仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。幾項(xiàng)研究表明，這些患者的PHLF風(fēng)險(xiǎn)增加，而其他患者未見明顯增加[10]，具備顯著性差異。這可能是由于肝臟手術(shù)更嚴(yán)格的指征造成的。

3.1.3膽汁淤積 黃疸時(shí)行肝臟切除肝臟相關(guān)死亡率會(huì)增加[11]，盡管仍存在爭(zhēng)議，但對(duì)于在肝切除術(shù)前出現(xiàn)高膽紅素血癥的患者，特別是有膽管炎、營(yíng)養(yǎng)不良或肝功能不全的患者，通常建議采用術(shù)前膽道引流術(shù)[12]。同樣，術(shù)前膽管炎已成為PHLF的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素之一[13]。

3.1.4術(shù)前化療 多項(xiàng)研究報(bào)道，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者術(shù)前化療可引起化療相關(guān)的肝損傷。2012年，Robinson 等發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)得到結(jié)論：結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除術(shù)前接受新輔助化療會(huì)增加PHLF的風(fēng)險(xiǎn)，但不同化療方案引起的肝損傷程度不一[14]。2013年，Ribeiro 等發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療是PHLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且化療次數(shù)與PHLF的風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)[15]。

3.1.5肝炎病毒活動(dòng)情況 2014年，Huang等回顧性分析1602例因乙肝相關(guān)性肝癌而行肝切除術(shù)病例的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HBV-DNA高復(fù)制明顯增加PHLF以及圍手術(shù)期病人死亡的發(fā)生率，指出活動(dòng)性乙型病毒性肝炎是PHLF的危險(xiǎn)因素[16]。

3.2手術(shù)中相關(guān)因素

3.2.1殘余肝臟體積(future liver remnant，F(xiàn)LR)

PHLF的發(fā)生是與殘余肝臟體積和功能相關(guān)的。推薦剩余肝臟體積的情況大致分以下幾種情況：①正常肝臟：安全FLR> 26.5%。②膽汁淤積肝臟：膽道腫瘤患者更多的出現(xiàn)梗阻性黃疸，要達(dá)到R0切除需要切除更多的肝臟，膽汁淤積肝臟切除范圍沒有確切的范圍。③脂肪變性肝臟的安全FLR沒有確定，但有報(bào)道指出脂肪變性肝臟安全FLR是30%～35%，重度脂肪肝時(shí)是40%[17]。④肝硬化肝臟：據(jù)報(bào)道，安全FLR范圍30%～40%。

3.2.2術(shù)中出血量及手術(shù)時(shí)間 術(shù)中出血量、術(shù)中輸血和手術(shù)時(shí)間是與PHLF密切相關(guān)的，Okabe[18]和Kuramitsu等[19]的研究均提示：手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)增加PHLF的發(fā)生率。然而，隨著手術(shù)技術(shù)的提高及手術(shù)器械的發(fā)展，肝切除術(shù)的手術(shù)時(shí)間也在相應(yīng)縮短[20]。當(dāng)失血量> 1000 ml時(shí)，術(shù)中輸血、大量補(bǔ)液而導(dǎo)致腸道菌群移位、全身炎癥反應(yīng)，會(huì)增加 PHLF的風(fēng)險(xiǎn)[21]。失血后的凝血功能障礙和細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，也增加了PHLF風(fēng)險(xiǎn)[22]。

3.3術(shù)后管理因素感染是外科手術(shù)后常見的并發(fā)癥，會(huì)增加PHLF的風(fēng)險(xiǎn)?；颊吆喜⒂蟹逝职Y、糖尿病、慢性阻塞性肺病及術(shù)后的出血、輸血、膽漏均是術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素[21，22]。

4 PHLF的臨床表現(xiàn)

由于肝臟的巨大再生能力，PHLF是一種致命的但潛在的可逆狀態(tài)。對(duì)于PHLF，必須早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。PHLF通常表現(xiàn)為多器官功能障礙，與其他的原因?qū)е碌募毙愿嗡ソ叽笾孪嗤?，包括黃疸、凝血障礙、腹水、水腫和肝性腦病。在術(shù)后第5天，血清膽紅素和凝血酶原時(shí)間可作為術(shù)后肝功能衰竭的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但此時(shí)治療困難。PHLF最常出現(xiàn)臨床表現(xiàn)系統(tǒng)有：循環(huán)系統(tǒng)：進(jìn)行性低血壓，外周血管舒張和彌散性血管內(nèi)凝血病等感染性休克的循環(huán)衰竭[23]。呼吸系統(tǒng)：肺水腫逐漸加重，呼吸急促，低氧血癥。神經(jīng)系統(tǒng)：血氨升高，逐漸出現(xiàn)肝性腦病。泌尿系統(tǒng)：主要表現(xiàn)為少尿、水腫，主要圍手術(shù)期腎毒性藥物、血容量不足和肝腎綜合征(HRS)引起，HRS常分為兩型：1型HRS是腎功能迅速進(jìn)行性下降，導(dǎo)致2周內(nèi)初始血清肌酐增加到> 2.5 mg/dl，或肌酸酐清除率降低50%，尿量<20 ml/min；2型HRS是腎衰竭未達(dá)到上述參數(shù)。

5 PHLF的預(yù)防

5.1充分術(shù)前準(zhǔn)備

5.1.1改善肝功能 首先，應(yīng)盡可能保護(hù)肝功能，防止肝功能惡化，改善患者一般狀況，控制基礎(chǔ)疾病。例如，應(yīng)鼓勵(lì)減肥，控制糖尿病，積極管理其他合并癥和術(shù)前營(yíng)養(yǎng)支持[24]。慢性活動(dòng)性肝炎患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。其次，由于術(shù)前肝功能與PHLF的發(fā)生率密切相關(guān)，并且對(duì)手術(shù)決策具有重要意義，因此評(píng)估肝臟質(zhì)量的方法至關(guān)重要。一般而言，術(shù)前肝功能可以通過傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物和臨床表現(xiàn)，肝臟容量分析或功能測(cè)試的組合來評(píng)估。目前較常用于評(píng)估肝功能的方式為Child-Pugh和MELD評(píng)分、吲哚菁綠清除率(ICG)、臨床參數(shù)和核素成像，由于沒有單一一種測(cè)試可以測(cè)量肝功能的所有成分，因此使用上述幾種組合來估計(jì)肝功能儲(chǔ)備[25]。還有一種重要實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，不在這些評(píng)分之列，那就是血小板計(jì)數(shù)。血小板減少可能反映肝臟的合成能力差，易導(dǎo)致門靜脈高壓癥或其他血液疾病。低血小板計(jì)數(shù)是肝功能和預(yù)測(cè)PHLF的重要指標(biāo)[26]。另外，CT檢測(cè)可用于測(cè)定FLR，當(dāng)CT測(cè)得FLR小于上述的臨界值時(shí)，對(duì)于手術(shù)切除應(yīng)慎重，可考慮其他治療方式，如門靜脈栓塞(portal vein embolization，PVE)，二期肝切除，TACE。多數(shù)機(jī)構(gòu)通過FLR和ICG共同來評(píng)估選擇門靜脈栓塞患者。當(dāng)正常肝臟的FLR<20%和有基礎(chǔ)疾病肝臟的FLR<40%同時(shí)ICG R15>15%時(shí)，可選擇門靜脈栓塞治療。當(dāng)ICG R15>20%時(shí)，即使在門靜脈栓塞后也不建議行大范圍肝切除術(shù)。有廣泛的同側(cè)腫瘤血栓和門靜脈高壓是門靜脈栓塞治療的絕對(duì)禁忌[27]。

5.1.2術(shù)前膽道引流 對(duì)部分梗阻性黃疸患者進(jìn)行術(shù)前減黃處理是有必要的。眾多減黃方式中，經(jīng)皮肝穿刺膽道造影與引流術(shù)(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)是最常用的。在膽管癌導(dǎo)致梗阻性黃疸患者中，PTBD可部分減少肝內(nèi)膽管炎的發(fā)生，但與經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺相關(guān)并發(fā)癥可能會(huì)導(dǎo)致總體并發(fā)癥的增加[28]。

5.2術(shù)中情況處理在長(zhǎng)時(shí)間阻斷門靜脈之前先進(jìn)行短時(shí)間的門靜脈阻斷，可明顯減少肝細(xì)胞的損害，但沒有降低PHLF的發(fā)生率[29]。

5.3術(shù)后管理術(shù)后應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能，腎臟功能，INR，炎癥情況和腦病征象，并定期進(jìn)行臨床再評(píng)估。術(shù)后及時(shí)使用抗生素治療，鼓勵(lì)患者早期活動(dòng)，及時(shí)處理感染源。

6 PHLF的治療

PHLF管理原則與應(yīng)用于急性肝衰竭的原則相同，因?yàn)镻HLF經(jīng)常導(dǎo)致感染和多器官衰竭，因此應(yīng)盡早考慮重癥監(jiān)護(hù)病房，仔細(xì)監(jiān)控和管理以防止并治療感染和使用器官支持系統(tǒng)。

6.1各系統(tǒng)情況循環(huán)系統(tǒng)：監(jiān)測(cè)CVP，動(dòng)脈壓，適當(dāng)使用血管活性藥物。腎臟：維持尿量至少0.5 ml/(kg·h)。呼吸系統(tǒng)：根據(jù)需要監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血氧飽和度和呼吸機(jī)支持。凝血系統(tǒng)：監(jiān)測(cè)INR；血小板，并根據(jù)需要使用FFP進(jìn)行支持。神經(jīng)系統(tǒng)疾?。焊哐痹谄浒l(fā)展中起著核心作用。口服乳果糖并降低顱壓，如過度通氣，高滲鹽水，甘露醇。營(yíng)養(yǎng)支持：早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是首選，并保持腸道屏障的完整性，減少術(shù)后感染率。如果需要，可以補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)。補(bǔ)充支鏈氨基酸可能有助于肝硬化[30，31]。腦病患者的蛋白質(zhì)攝入量不應(yīng)超過60克/天。

6.2可能需要手術(shù)處理情況門靜脈血栓形成：引起局部缺血。診斷可以使用超聲多普勒或CT掃描進(jìn)行。處理可以通過手術(shù)切除或抗凝來控制。靜脈流出阻塞：可能是由于殘余肝段的旋轉(zhuǎn)，處理需要手術(shù)介入。血管內(nèi)支架也可改善靜脈流出。

6.3肝功能支持

6.3.1肝保護(hù) 實(shí)驗(yàn)研究表明N-乙酰半胱氨酸(NAC)給藥可以減少缺血再灌注損傷，包括恢復(fù)谷胱甘肽水平，減少自由基的形成，減少細(xì)菌從腸道的移位，減少微循環(huán)障礙，減少肝壞死[31]。在非對(duì)乙酰氨基酚引起的急性肝功能衰竭的病因中，已顯示靜脈給予和口服NAC提高無移植生存率，并表現(xiàn)出安全耐受[32]。

6.3.2體外肝臟支持系統(tǒng) 體外肝臟支持系統(tǒng)的基本原理是幫助維持體內(nèi)平衡，直到肝臟再生或等待肝移植，分為人工和生物人工支持系統(tǒng)。但是據(jù)報(bào)道人工和生物人工支持系統(tǒng)似乎不能改善急性肝衰竭的死亡率[33]。急性肝衰竭患者是否能在體外肝臟支持系統(tǒng)中獲益尚不明確，能延長(zhǎng)部分患者生存時(shí)間，也可能帶來很多壞處[34]。因此在建議常規(guī)使用任何支持系統(tǒng)之前，還需要進(jìn)行更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)[35]。

6.4手術(shù)治療

6.4.1肝移植 當(dāng)診斷PHLF明確后，均符合原位肝移植的標(biāo)準(zhǔn)。原位肝移植有其他手段不能替代的優(yōu)勢(shì)。但原位肝移植也有其自身局限性，如受到供體來源的限制及終身服用免疫抑制劑所帶來的副作用等。

6.4.2肝細(xì)胞移植 器官供求不平衡是原位肝移植的主要局限性，亟需其他替代治療方法。從目前研究來看，肝細(xì)胞移植是最有希望的替代方法，臨床上肝細(xì)胞移植的安全性和短期有效性已經(jīng)得到證實(shí)，被認(rèn)為是與實(shí)體器官移植相輔相成的尖端治療策略[36，37]。早期的實(shí)驗(yàn)研究包括腹腔內(nèi)移植包囊肝細(xì)胞，避免需要免疫抑制治療來幫助治療PHLF[38]。用于體內(nèi)和體外擴(kuò)增肝細(xì)胞的新系統(tǒng)仍處于早期發(fā)展階段。

綜上所述，PHLF是肝切除術(shù)后患者死亡的主要原因。因此在臨床工作中應(yīng)嚴(yán)格掌握肝切除的手術(shù)適應(yīng)證及禁忌證，術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估肝臟功能，做好充分的術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)中仔細(xì)操作，術(shù)后密切監(jiān)測(cè)肝功能、INR、血氨及感染指標(biāo)，及時(shí)治療，預(yù)防PHLF的發(fā)生。近年研究對(duì)肝臟剩余體積的理解有所改善，功能性肝臟成像和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)提供了更準(zhǔn)確的術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。此外，F(xiàn)LR的改進(jìn)，包括PVE和ALPPS，擴(kuò)大了主要肝切除的應(yīng)用，并改善了其固有的安全性。未來的研究應(yīng)旨在加強(qiáng)對(duì)PHLF的機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)因素的理解，開發(fā)改善FLR的體積和功能的新方法，并最終制定更有效的策略來治療這種具有挑戰(zhàn)性的并發(fā)癥。