基于腫瘤特征的抗腫瘤中藥藥理學(xué)機(jī)制探析＊

汪選斌，李洪亮，李明倫，馮奕斌，3＊＊

（1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院腫瘤中心中藥藥理實(shí)驗(yàn)室 生物醫(yī)藥研究院武當(dāng)特色中藥研究湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 十堰 442000；2.慕尼黑大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬大哈登醫(yī)院放射腫瘤科 慕尼黑 81377 德國(guó)；3.香港大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 香港）

腫瘤在中醫(yī)藥經(jīng)典古籍中被記載為覃、瘕、積聚、石癰、石疽、肉瘤、石榴疽、肉疽、多骨疽、癥瘕、失榮等，亦有五癭七瘤之說[1，2]。發(fā)病病機(jī)有“癌毒”、“痰邪”、“燥濕”、“痰毒流注”等理論[3]，認(rèn)為腫瘤發(fā)病與環(huán)境因素、情志因素、年齡因素、飲食因素等相關(guān)[4]，而現(xiàn)代流行病學(xué)同樣認(rèn)為腫瘤發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與老齡化、人口增長(zhǎng)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)環(huán)境、個(gè)人生活習(xí)慣等許多因素有關(guān)[5]。因此，中西醫(yī)在腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制上研究近似。腫瘤的中藥研究也成為熱點(diǎn)。目前抗腫瘤中藥的研究方法較多。僅從專著來看，有專門針對(duì)活性成分研究者[6，7]；有從臨床效應(yīng)研究者[8]；有針對(duì)癌癥器官分類者[9，10]；亦有針對(duì)癌痛的輔助治療者[11]。所載抗腫瘤中藥也不盡相同。其中徐宏喜等編著的《抗腫瘤中藥現(xiàn)代研究與臨床應(yīng)用》載藥369種，將抗腫瘤中藥根據(jù)功效主要分為理氣行滯藥、活血化瘀藥、化痰祛濕藥、軟堅(jiān)散結(jié)藥、扶正培本藥、以毒攻毒藥和其它藥。每種介紹了基源、藥用部位、功效分類、主要成分、抗癌活性與機(jī)理，臨床應(yīng)用等，代表了當(dāng)代中藥藥理學(xué)研究的最新成果[12]。此外，常敏毅[13]、章永紅[14]分別收載了抗癌復(fù)方1 215和2 800個(gè)，為復(fù)方抗腫瘤臨床研究提供了寶貴資料。

隨著中醫(yī)藥在國(guó)際上的應(yīng)用越來越多，中藥質(zhì)量需要標(biāo)準(zhǔn)化管理[15]。這就要求中藥及其研究的標(biāo)準(zhǔn)化也要得到國(guó)際同行廣泛認(rèn)可，因此，中藥的國(guó)際化呼喚著中藥研究的規(guī)范化[16]。同理，抗腫瘤中藥藥理學(xué)也需要標(biāo)準(zhǔn)化研究。已有學(xué)者試圖通過腫瘤分子靶點(diǎn)和信號(hào)通路對(duì)抗腫瘤中藥作用機(jī)制進(jìn)行歸納[17]，但如何使抗腫瘤中藥藥理學(xué)研究標(biāo)準(zhǔn)化，值得探討。

由于腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制各異，即使同一器官的腫瘤，其病機(jī)不同，治療手段也完全不同?，F(xiàn)代研究已經(jīng)證實(shí)，用同一藥物針對(duì)不同器官腫瘤的相同靶點(diǎn)，治療效果明顯，如PD-1/PD-L1（程序性細(xì)胞死亡1 蛋白及其配體）抑制劑廣泛用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌、腎癌、頭頸癌、何杰金氏淋巴瘤、結(jié)直腸癌和肝癌等[18]；全人工合成低毒性白介素-2（IL-2，去除了潛在毒副作用）用于結(jié)腸癌和黑色素瘤[19]。因此，可以預(yù)見，單純以器官對(duì)腫瘤進(jìn)行分類已經(jīng)不利于針對(duì)性治療，現(xiàn)代治療已經(jīng)由傳統(tǒng)的單純針對(duì)器官、非特異性的細(xì)胞毒性治療，向靶向治療、針對(duì)信號(hào)通路的治療轉(zhuǎn)變[20]。Hanahan等根據(jù)現(xiàn)代腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制，提出了腫瘤特征（hallmarks）學(xué)說[21]。即：腫瘤保持生存、增殖、轉(zhuǎn)移能力的特性。目前公認(rèn)的腫瘤特征有：維持增殖信號(hào)（sustaining proliferative signaling）、逃避生長(zhǎng)抑制（evading growth suppressors）、避免免疫破壞（avoiding immune destruction）、增強(qiáng)無限復(fù)制（enabling replicative immortality）、癌性促炎反應(yīng)（tumor-promoting inflammation）、激 活 侵 襲 轉(zhuǎn) 移（activating invasion metastasis）、誘導(dǎo)血管生成（inducing angiogenesis）、基因組不穩(wěn)定與突變（genome instability & mutation）、細(xì)胞死亡抵抗（resisting cell death）、細(xì)胞能量代謝失衡（deregulating cellular energetics），最近又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞（Cancer Stem Cells，CSCs）[22]等新的特征。本文試綜述近期尤其是近五年文獻(xiàn)，以靶向腫瘤特征為基礎(chǔ)，對(duì)抗腫瘤中藥藥理學(xué)的作用機(jī)制進(jìn)行歸納整理，為抗腫瘤中藥的標(biāo)準(zhǔn)化研究提供思路。

1 中藥抗增殖信號(hào)研究（sustaining proliferative signaling）

相對(duì)于正常組織的有序增殖與分化，腫瘤組織會(huì)出現(xiàn)出現(xiàn)強(qiáng)烈的增殖信號(hào)，生長(zhǎng)因子會(huì)促進(jìn)細(xì)胞周期，推動(dòng)細(xì)胞增殖，如Raf,MAPK，PI3K/Akt，Ras GTPase，PTEN, mTOR, EGFR 等[[21]，也會(huì)促進(jìn)細(xì)胞生存與能量代謝[23]。滇芹中的一種愈創(chuàng)木內(nèi)酯（Sinodielide A）可有效抑制前列腺癌細(xì)胞DU145的MAPK/ERK1/2和PI3K/Akt，發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期的作用[24]；莪術(shù)中的β-欖香烯（β-elemene）可通過MAPK 和PI3K/Akt/mTOR通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[25]；砒霜通過抑制PMLRARα而阻礙了急性粒早幼粒細(xì)胞白血病的增殖[26]；Fuzheng Kang'ai方和其它中藥復(fù)方可以抑制EGFR，增強(qiáng)化療藥gefitinib對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效[27]，延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存期[28]。

2 中藥抗逃避生長(zhǎng)抑制研究（evading growth suppressors）

腫瘤細(xì)胞除了維持增殖信號(hào)之外，還具有逃逸生長(zhǎng)抑制如抑癌蛋白R(shí)B(retinoblastoma-associated)和TP53，NF2,LKB1上皮極性蛋白對(duì)其抑制作用。此外，TGF-β的破壞也能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。細(xì)胞周期阻滯可抗腫瘤對(duì)生長(zhǎng)抑制的逃逸作用。腫瘤在逃避環(huán)境對(duì)其影響時(shí)，還會(huì)高表達(dá)ATP 結(jié)合盒超家族成員如Pgp、MRP1-5、LRP、BCRP 等外排因子，或作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOPO I和II）等，降低對(duì)化療的敏感性，稱之為“多藥耐藥（MDR）”。續(xù)隨子種子二萜類化合物可阻滯腫瘤細(xì)胞在G1/S 期[29]；石菖蒲中的揮發(fā)油可通過P53而抑制人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖[30]。何首烏中的大黃素[31-34]可通過抑制Cyclin D、E、CDK2、P21、TGF-β而抑制細(xì)胞周期。蘆薈大黃素阻滯腫瘤的細(xì)胞周期則與抑制Cyclin B1[35]和CyclinD1[36]有關(guān)；

在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥方面，龍葵果[37]、金絲桃苷[38]可抑制P-gp；鉤藤生物堿（uncaria alkaloids）[39]、蟾蜍靈[40]抑制P-gp編碼基因ABCB1；丹參酮1（tanshinone-1）[41]抑制TOPO I/II，從而逆轉(zhuǎn)多藥耐藥；二氫楊梅素逆轉(zhuǎn)多藥耐藥則與抑制多藥耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）有關(guān)[42]；羽扇豆醇通過抑制ABCG2（編碼BCRP）而逆轉(zhuǎn)大腸癌LoVo 細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的耐藥[43]；而至真方逆轉(zhuǎn)多藥耐藥則與Hedgehog 有關(guān)[44]；除此之外，莪術(shù)精油[45]、藤黃酸、姜黃素、丹參酮ⅡA、槲皮素、漢防己甲素、人參皂苷、川芎嗪、白藜蘆醇、健脾解毒方、益氣健脾化積湯、半枝蓮[46-48]等均有逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的作用。

3 中藥抑制細(xì)胞死亡抵抗研究（resisting cell death）

癌癥細(xì)胞死亡的方式有多種。除常見的凋亡（apoptosis）、自噬（autophagy）、壞死（necrosis,或程序性壞死necroptosis）外，還有失巢凋亡（anoikis）、脹亡(entosis)、鐵壞死（ferroptosis）、有絲分裂死亡（mitotic catastrophe）、netosis、parthanatos、pyroptosis等等。其中凋亡又有外源性凋亡和內(nèi)源性凋亡之分。內(nèi)源性凋亡又包括caspase依賴和caspase非依賴的途徑[49]。而自噬據(jù)稱是雙刃劍，既能促進(jìn)細(xì)胞死亡，又可以保護(hù)癌細(xì)胞生存。壞死又有促炎作用及促進(jìn)腫瘤發(fā)生的潛在作用。

在誘導(dǎo)凋亡方面，冬凌草有效成分冬凌草甲素（oridonin）可通過促凋亡因子Apaf-1、caspase-3和cyto c而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞內(nèi)源性凋亡[50]；同樣，臭靈丹中的聚甲氧基黃酮（3,5-Dihydroxy-6,7,3'4'-tetramethoxyflavone，DHTMF）可 上 調(diào)Cleaved-caspase-9, caspase-3 和PARP，促進(jìn)白血病細(xì)胞K562內(nèi)源性凋亡[51]；我們的前期研究也發(fā)現(xiàn)，制何首烏醇體液可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞內(nèi)源性細(xì)胞凋亡[52]。而中藥何首烏、大黃、虎杖中的活性成分大黃素不僅能激活外源性細(xì)胞凋亡通路死亡受體配體FasL[53]，還能激活內(nèi)源性細(xì)胞凋亡通路蛋白Bax/Bcl-2[54,55]、Caspase-3[56]，Caspase-9和Cyto C[57]，因此，大黃素可同時(shí)誘導(dǎo)內(nèi)源性和外源性的凋亡通路。莪術(shù)活性成分蓬莪術(shù)環(huán)二烯（Furanodiene）也能同時(shí)誘導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡和外源性細(xì)胞凋亡[58]。

在中藥作用于其它細(xì)胞死亡通路研究方面，升麻中的庚烷三萜可通過抑制自噬而促進(jìn)凋亡[59]，提示自噬又是一種腫瘤細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制。此外，扶正抑瘤方[60]可誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞、Yi Guan Jian 加減方[61]可誘導(dǎo)失巢凋亡[60]；麥冬皂苷B（Ophiopogonin B）誘導(dǎo)了非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞的自噬和有絲分裂死亡[62]；辣根素A 則通過抑制BubR1 引起有絲分裂死亡[63]；Xu 等總結(jié)發(fā)現(xiàn)引起鐵凋亡的有青蒿類化合物、黃芩素、葛根素、蓽茇酰胺、異硫氰酸鹽、糙米等[64]。

4 中藥改善免疫破壞研究（avoiding immune destruction）

機(jī)體內(nèi)存在腫瘤發(fā)生與免疫調(diào)控的平衡。免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞毒性的細(xì)胞如自然殺傷細(xì)胞（NK）、骨髓細(xì)胞、T細(xì)胞等發(fā)揮免疫監(jiān)控，殺死癌細(xì)胞；癌細(xì)胞則通過突變、制造免疫抑制腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment，TME）來逃避免疫破壞[65]。研究發(fā)現(xiàn)，大黃?蟲丸可降低CD4+、CD25+、Foxp3+的表達(dá)，提高血清IL-2水平，抑瘤的同時(shí)保護(hù)小鼠免疫功能[66]；呂慶亮等用中藥復(fù)方肺積1 號(hào)糾正了T 細(xì)胞亞群（與環(huán)磷酰胺組相比），胸腺指數(shù)、脾指數(shù)較環(huán)磷酰胺組好[67]；補(bǔ)腎健脾方可改善患者CD3+、CD4+、NK 細(xì)胞數(shù)量及IFN-γ水平，提高免疫功能[68]；宋卿等總結(jié)發(fā)現(xiàn)多糖類如黃芪多糖、香菇多糖和靈芝多糖；黃酮類如漢黃芩素、香葉木素（蓬子菜活性成分）、茶花總黃酮、林茜草總黃酮；苷類如人參皂苷Rg3、淫羊藿苷、白芍總苷、刺五加皂苷、黃芪皂苷；生物堿類如：氧化苦參堿、鉤吻堿、粉防己堿、黃連素；中藥復(fù)方如：扶正抑瘤顆粒、益氣消瘤方、貞芪扶正顆粒、益氣清熱養(yǎng)陰方、苓甲抗癌復(fù)方、消瘤平等均有調(diào)節(jié)免疫抗腫瘤作用[69]。

5 中藥抗無限復(fù)制研究（enabling replicative immortality）

細(xì)胞的衰老與端粒有關(guān)。端粒是染色體穩(wěn)定的重要機(jī)制，端粒長(zhǎng)度會(huì)由于染色體的復(fù)制而變短。太短的端粒會(huì)引起細(xì)胞衰老[21]。但腫瘤細(xì)胞可打破細(xì)胞衰老的平衡[70]。細(xì)胞衰老又分為DNA 損傷（DDR）相關(guān)衰老（包括復(fù)制性細(xì)胞衰老和原癌基因誘導(dǎo)衰老）和非DDR相關(guān)衰老[20,71]。騰龍補(bǔ)中湯則通過促進(jìn)細(xì)胞周期調(diào)控因子p21WAF1/CIP1(CDKN1a)和p16 表達(dá)，抑制衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性，促進(jìn)了復(fù)制性細(xì)胞衰老[72]。腫節(jié)風(fēng)活性成分Caffeic acid 3,4-dihydroxyphenethyl ester則通過上調(diào)p53、p21和p16，促進(jìn)了復(fù)制性細(xì)胞衰老[73]；Zu等人用低劑量的大黃素聯(lián)合5-氟脲嘧啶（5-FU），20μM大黃素不僅沉默Notch信號(hào)下游的NRARP（Notch-regulated ankyrin repeat protein），而且刺激細(xì)胞衰老而抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞的無限復(fù)制，增強(qiáng)了5-FU 對(duì)乳腺癌細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用[74]；此外，冬凌草甲素也被觀察到促進(jìn)結(jié)直腸癌SW-1116 細(xì)胞衰老[75]，但其促進(jìn)衰老機(jī)制屬于復(fù)制性細(xì)胞衰老，原癌基因誘導(dǎo)衰老還是非DDR相關(guān)衰老？值得深入研究。

6 中藥抗癌性促炎反應(yīng)研究（tumor-promoting inflammation）

研究認(rèn)為，癌癥是機(jī)體細(xì)胞為逃逸慢性炎癥的刺激而突變?yōu)槟[瘤細(xì)胞，如化學(xué)刺激誘發(fā)的慢性炎癥（吸煙）與肺癌；慢性乙肝與肝癌等等[76,77]；所有腫瘤組織中都含有免疫細(xì)胞，過去認(rèn)為這是免疫系統(tǒng)在清除腫瘤，但越來越多的證據(jù)證明這實(shí)際上是腫瘤組織在企圖逃避免疫損傷—炎癥提供了大量的生物活性分子，包括維持生長(zhǎng)和增殖信號(hào)，避免細(xì)胞死亡，促進(jìn)血管生成，促進(jìn)轉(zhuǎn)移分子等等[21]，腫瘤細(xì)胞通過炎促作用而增殖、向周邊浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。忍冬屬植物能通過抑制一氧化氮（NO）合成，抑制白介素8（IL-8）和NF-κB的活性而抑制腫瘤細(xì)胞的促炎作用[78]；6-姜烯酚能抑制人卵巢癌SKOV-3細(xì)胞促炎因子IL-6、IL-8的分泌[79]。TNF-α和NF-κB作為重要的炎性因子，被認(rèn)為參與了腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。白屈菜皂苷B（Sparstolonin B）通過抑制P38 和ERK1/2 信號(hào)，明顯減少了TNF-α和IL-6 的產(chǎn)生，使黑色素瘤B16 細(xì)胞遷移和侵襲受阻[80]?；鼋舛痉侥軠p輕胃癌大鼠降低IL-6、IL-10、TNF-α水平，減輕炎性反應(yīng)[81]。小檗堿則能抑制TNF-α和NF-κB，發(fā)揮治療炎癥和癌癥的雙重效果[82,83]。

7 中藥抗侵襲轉(zhuǎn)移研究（activating invasion metastasis）

腫瘤組織向周圍的侵襲和遷移與細(xì)胞外基質(zhì)的改變相關(guān)。E-鈣粘素（E-cadherin）的過表達(dá)對(duì)腫瘤向周圍侵襲與遷移行成阻礙。高侵襲轉(zhuǎn)移的癌癥往往發(fā)現(xiàn)E-cadherin 低表達(dá)或突變失活。腫瘤的侵襲和遷移還需要上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）以及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等相關(guān)因子的參與。丹酚酸A（salvianolic acid A）可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）而抑制口腔鱗狀細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移[84]；我們也發(fā)現(xiàn)黃連主要成分黃連素可通過上調(diào)PAI-1抑制肝癌細(xì)胞的侵襲與遷移[83]；我們還發(fā)現(xiàn)芒果中的芒果苷可以通過抑制Wnt 通路而抑制肝癌細(xì)胞的侵襲[85]；黃芩及其活性成分[86]、大黃素亦可抑制癌組織的轉(zhuǎn)移[87]。

8 中藥抗血管生成研究（inducing angiogenesis）

與正常組織類似，腫瘤組織需要營(yíng)養(yǎng)和氧氣，還需要排泄二氧化碳和代謝廢物。對(duì)于實(shí)體瘤而言，需要血管來維持這些生理生化活動(dòng)。腫瘤組織會(huì)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子以刺激腫瘤血管生成。如半枝蓮[88，89]、中藥復(fù)方Weipixiao[90]抑制肺癌細(xì)胞血管生成的機(jī)制是抑制了缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF。

9 中藥抗基因組不穩(wěn)定與突變研究（genome instability&mutation）

在正常組織中，有維護(hù)基因穩(wěn)定的機(jī)制與功能。如：檢測(cè)DNA 損傷并啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制；直接修復(fù)損傷的DNA；或者在突變分子損傷DNA 之前抑制這些分子[21]。中藥可直接或間接作用于突變分子，發(fā)揮抗腫瘤作用。丹參注射液可直接抑制突變的JAK2 及其蛋白磷酸化，從而抑制JAK2突變的紅系白血病細(xì)胞增殖[91]；通關(guān)藤提取物可直接抑制突變的HER2，使HER2突變陽性非小細(xì)胞肺癌小鼠腫瘤得到抑制[92]；乙酰丹參酮IIA（Acetyltanshinone IIA，ATA）可抑制HER2過表達(dá)乳腺癌中的EGFR/HER2，阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[93]；Fuzhengkang’ai聯(lián)合化療藥吉非替尼（gefitinib，一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，EGFR-TKI），可對(duì)EGFR 突變的肺腺癌細(xì)胞有效[94]；冬凌草甲素可通過激活p14arf 和p53，使NPM1c+的OCI-AML3 細(xì)胞出現(xiàn)凋亡[95]；

10 中藥抗細(xì)胞能量代謝失衡研究（deregulating cellular energetics）

腫瘤細(xì)胞能量代謝失衡主要包括糖代謝異常和脂肪代謝異常[21]。與正常組織不同，腫瘤細(xì)胞明顯增加了對(duì)糖的攝取和糖酵解。與之相關(guān)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUTS 1-4（glucose transporters 1-4）、糖酵解限速酶如己糖激酶（Hexokinase，HK）和磷酸果糖激酶（Phosphofructokinase，PFK）、丙 酮 酸 激 酶（Pyruvate Kinase，PK）等活性明顯上調(diào)[96]。腫瘤與正常組織糖代謝最大的不同在于即使在充足的氧氣情況下，腫瘤依然不以線粒體氧化磷酸化途徑，而是以糖酵解為主要糖代謝方式，即腫瘤有氧糖酵解（Warburg效應(yīng)）[97]。此外，腫瘤細(xì)胞脂代謝也明顯增強(qiáng)[98]。脂代謝相關(guān)因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白SREBP1及其下游的脂肪酸合成酶如ACACA、FSN、ACACB、ACLY 等以及脂肪酸去飽和化酶SCD1等也會(huì)異常上調(diào)。

在中藥抗腫瘤糖代謝方面，丹參活性成分丹參酮IIA（tanshinone IIA）通過抑制葡萄糖-6 磷酸異構(gòu)酶（glucose-6-phosphate isomerase）、L-乳酸脫氫酶B 鏈（L-lactate dehydrogenase B chain），減少ATP 的合成而抑制胃癌細(xì)胞AGS的糖代謝[99]；此外，中藥復(fù)方胃痞消可以顯著影響胃癌前病變大鼠胃黏膜己糖激酶2（HK2）、M2型丙酮酸激酶（PKM2）活性而逆轉(zhuǎn)Warburg效應(yīng)，減少胃癌發(fā)生的可能性[100]；在中藥抗腫瘤脂代謝方面，我們前期發(fā)現(xiàn)制何首烏醇提物可通過抑制脂代謝轉(zhuǎn)錄因子—固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白SREBP1，而抑制肝癌細(xì)胞的脂代謝，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[52]，其中蒽醌類成分發(fā)揮主要作用[101]；苦參堿抑制了stat3和KRAS，抑制胰腺癌細(xì)胞的能量代謝[102]。

11 中藥抗腫瘤干細(xì)胞研究（Cancer Stem Cells，CSCs）

腫瘤干細(xì)胞學(xué)說認(rèn)為腫瘤之所以具有多向分化、自我更新潛能，與腫瘤干細(xì)胞或側(cè)群細(xì)胞相關(guān)，能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、耐藥、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。目前已有研究提及天然產(chǎn)物大黃素能夠抑制腦多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（glioblastoma multiforme stem cell）[103]、膽囊癌干細(xì)胞樣側(cè)群細(xì)胞（side popultation）的干性[104]。我們也總結(jié)發(fā)現(xiàn)樟芝（antrodia camphorate），黃連素（berberine），白藜蘆醇（resveratrol）和姜黃素（curcumin）能抑制腫瘤干細(xì)胞，此外，小檗胺（berbamine）可通過調(diào)節(jié)microRNA而抑制腫瘤干細(xì)胞[105]。

12 結(jié)論與展望

中藥用于治療疾病隨著中華民族的繁衍而不斷發(fā)展。從癌癥的病因看，中西醫(yī)有許多相似之處。在治療策略上中西醫(yī)有不盡相同。隨著中醫(yī)藥國(guó)際化程度提高，抗腫瘤中藥藥理學(xué)研究的標(biāo)準(zhǔn)化研究也不斷深入。Hanahan 等自2000 年提出6 大腫瘤特征[106]以來，人們開始重視腫瘤之所以易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和難治的特性，十年之后又發(fā)展為十大特征[21]。并通過針對(duì)性提出了防治策略，發(fā)現(xiàn)了許多新的治療藥物和方法。中藥藥理學(xué)是以中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，以藥理學(xué)的方法、技術(shù)對(duì)中藥功效進(jìn)行研究的一門學(xué)科，是聯(lián)系中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論與現(xiàn)代藥理學(xué)的橋梁。所以，基于腫瘤特征對(duì)抗腫瘤中藥藥理學(xué)機(jī)制進(jìn)行有針對(duì)性的研究，符合中藥藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化研究方向。由于中藥成分的復(fù)雜性，靶點(diǎn)的多樣性，需要注意的是中藥有可能同時(shí)針對(duì)多個(gè)腫瘤特征的現(xiàn)象；此外，由于腫瘤特征之間也存在相互聯(lián)系和信號(hào)通路的相互串話（crosstalk），如腫瘤微環(huán)境中的免疫/炎性因子可調(diào)控腫瘤細(xì)胞糖酵解而為生存和增殖提供能量[107]；小檗堿能通過抑制癌癥促炎反應(yīng)因子NF-κB而抑制癌癥細(xì)胞的遷移與侵襲[83]。應(yīng)注意避免孤立地研究某一特征靶點(diǎn)問題。而且隨著對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)的深化，腫瘤特征也會(huì)增減和細(xì)化，這必將推動(dòng)抗腫瘤中藥藥理學(xué)機(jī)制研究的深化。