T淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白及補(bǔ)體在2型糖尿病合并敗血癥中的研究進(jìn)展

毛啟東(綜述)，甘華俠(審校)

(1.萍礦總醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 萍鄉(xiāng) 337000； 2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330006)

2型糖尿病是臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病，臨床表現(xiàn)以高血糖為特征，患者因長(zhǎng)期處于血糖代謝功能紊亂狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常，加之高血糖所致的多種慢性并發(fā)癥，患者機(jī)體免疫功能下降顯著，極易合并多種病原體感染出現(xiàn)敗血癥。糖尿病合并敗血癥互為危險(xiǎn)因素，形成惡性循環(huán)狀態(tài)，嚴(yán)重影響著患者的預(yù)后。近年來(lái)，淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白、補(bǔ)體及其調(diào)控機(jī)制在慢性消耗性疾病和感染性疾病中的研究成為熱點(diǎn)問(wèn)題，淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白、補(bǔ)體是人體免疫反應(yīng)中的重要組成部分，作為機(jī)體主要細(xì)胞和分子調(diào)控人體免疫功能，其檢測(cè)有助于患者免疫功能的評(píng)估，更有助于從細(xì)胞分子層面評(píng)估患者的病情，也為患者疾病診斷治療及預(yù)后預(yù)測(cè)提供重要的參考依據(jù)[1-2]。本文就T淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白及補(bǔ)體在2型糖尿病合并敗血癥中的研究進(jìn)展作一概述。

1 糖尿病與敗血癥

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們的生活方式出現(xiàn)了巨大的變化，糖尿病的發(fā)病率日漸增加，給社會(huì)的發(fā)展帶了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，更嚴(yán)重影響著患者的身心健康和生活質(zhì)量[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2011年全球范圍內(nèi)糖尿病患者已有3.7億，大約80%的糖尿病發(fā)病出現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家，估計(jì)到2030年，全世界糖尿病人數(shù)將升至5.5億[4]。我國(guó)每年新發(fā)糖尿病患者約120萬(wàn)，大約有95%以上的為2型糖尿病[5]。糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率高，總體治療效果不夠理想，長(zhǎng)期血糖控制不穩(wěn)定，致使患者病情反復(fù)變化。糖尿病對(duì)全身多個(gè)器官組織均可造成影響，糖代謝功能紊亂可影響脂肪、蛋白質(zhì)的代謝狀態(tài)，進(jìn)而造成患者營(yíng)養(yǎng)缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致患者機(jī)體免疫功能差，感染是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，感染后出現(xiàn)敗血癥的糖尿病患者病情比較兇險(xiǎn)，具有較高的死亡率[6]。同時(shí)，糖尿病合并感染患者也易誘發(fā)酮癥酸中毒，進(jìn)而發(fā)展為感染性休克，致使住院糖尿病患者的死亡率增加[7]。糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，有助于各類細(xì)菌的入侵和繁殖，大量細(xì)菌代謝后產(chǎn)生的毒素和代謝物，可引起嚴(yán)重的毒血癥，據(jù)報(bào)道[8]糖尿病患者發(fā)生血流感染的概率約為非糖尿病患者的4.4倍。

敗血癥是一種繼發(fā)病原微生物感染的血流感染性疾病，常出現(xiàn)水、電解質(zhì)及酸堿平穩(wěn)代謝紊亂，嚴(yán)重者可發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血、休克、甚至多器官功能衰竭等，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較差。糖尿病患者合并感染后，因機(jī)體免疫功能低下，極易出現(xiàn)嚴(yán)重的敗血癥，這也是致使糖尿病患者預(yù)后較差的重要原因。

因此，有效的血糖控制和免疫支持治療在一定范圍內(nèi)可減少糖尿病患者感染的發(fā)生率。糖尿病患者合并社區(qū)感染的敗血癥病原菌多表現(xiàn)為革蘭陰性桿菌，主要以大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌為主要致病菌，以呼吸道和泌尿道病原體感染為較常見(jiàn)的原發(fā)感染灶；對(duì)患者及時(shí)應(yīng)用胰島素降糖，積極合理地進(jìn)行血糖控制，及時(shí)給予抗感染治療，這些均有利于改善患者的預(yù)后[9]。敗血癥是炎癥感染性疾病中較為嚴(yán)重的一種結(jié)局，患者易出現(xiàn)水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)休克、彌散性血管內(nèi)凝血或多器官功能衰竭，嚴(yán)重影響著患者的身體健康；然而，糖尿病合并敗血癥患者早期癥狀不明顯，但病情進(jìn)展極為迅速。Logistic回歸分析顯示:年齡超過(guò)60歲、糖尿病病程超過(guò)5年、住院時(shí)間超過(guò)2周、合并侵襲性操作、糖化血紅蛋白超過(guò)7%均是2型糖尿病合并敗血癥的危險(xiǎn)因素，積極有效評(píng)估糖尿病合并敗血癥的危險(xiǎn)因素，可有效減少或降低出現(xiàn)糖尿病合并敗血癥的概率[10]。

2 T淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白、補(bǔ)體在糖尿病及敗血癥中的研究概況

T淋巴細(xì)胞亞群是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)，T淋巴細(xì)胞占外周血淋巴細(xì)胞的65%～75%，利用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)外周血T淋巴細(xì)胞比例(CD3+、CD4+、CD8+)進(jìn)行檢測(cè)，常被應(yīng)用于多種免疫缺陷性疾病、免疫性疾病、慢性消耗性疾病及感染性疾病等的臨床療效評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)[11]。CD3+是T淋巴細(xì)胞中的重要分子，代表T淋巴細(xì)胞的總數(shù)，即可以作為發(fā)揮細(xì)胞免疫抵御病原入侵，也可調(diào)控免疫功能的平衡狀態(tài)。CD3+T淋巴細(xì)胞進(jìn)而分為CD4+亞群和CD8+亞群，CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞亞群屬于誘導(dǎo)性T淋巴細(xì)胞，基本上沒(méi)有細(xì)胞毒性，其通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子調(diào)控其他免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞)發(fā)揮特異性免疫功能清除病原體；CD3+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群屬于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，其通過(guò)產(chǎn)生顆粒酶、穿孔蛋白和顆粒溶解素等直接消滅被病原體感染的靶細(xì)胞，發(fā)揮免疫抑制作用[12]。CD4+/CD8+比例異常提示機(jī)體免疫功能紊亂，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展具有密切的相關(guān)性[13]。病原體入侵機(jī)體后，病原體及其代謝產(chǎn)物刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，涉及免疫細(xì)胞和免疫分子的釋放，上述反應(yīng)過(guò)程涉及病原體感染后的敗血癥的整個(gè)病理過(guò)程[14]。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)敗血癥患者進(jìn)入晚期階段，出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞功能抑制狀態(tài)，病原體出現(xiàn)快速的繁殖，進(jìn)而導(dǎo)致感染的癥狀更加嚴(yán)重，出現(xiàn)難以控制的局面。CD4+T細(xì)胞可有效控制感染、阻滯感染擴(kuò)散，也可在敗血癥早期階段對(duì)固有免疫激活，發(fā)揮重要的抗感染作用[16]。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者出現(xiàn)明顯的細(xì)胞免疫功能紊亂，主要表現(xiàn)為CD3+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群熟練顯著降低，CD4+/CD8+比例升高，患者對(duì)病原體的殺傷能力降低，抗感染能力顯著下降。因此，通過(guò)穩(wěn)定血糖水平，改善機(jī)體T淋巴細(xì)胞狀態(tài)，提高患者的免疫功能，可有助于降低外界病原體感染的概率，減少并發(fā)敗血癥的概率[17]。也有研究[18]顯示，糖尿病合并肺結(jié)核感染后，機(jī)體CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯減少，CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯增加，提示患者細(xì)胞免疫進(jìn)入被抑制的狀態(tài)，因此，細(xì)胞免疫狀態(tài)異常時(shí)糖尿病并發(fā)肺結(jié)核感染的重要因素，治療過(guò)程在抗結(jié)核治療的同時(shí)，應(yīng)加入免疫調(diào)節(jié)劑，以達(dá)到綜合有效治療的目的。應(yīng)用卡介菌多糖核酸對(duì)糖尿病合并肺結(jié)核患者進(jìn)行治療后，患者外周血CD3+、CD4+T升高顯著，可有助于提高患者的細(xì)胞免疫功能[19]。

免疫球蛋白是機(jī)體受到抗原刺激后產(chǎn)生的抗體，其主要組成包括IgG、IgA、IgM，當(dāng)出現(xiàn)敗血癥時(shí)，免疫球蛋白水平逐漸呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，患者抵抗力出現(xiàn)下降，直至患者死亡前呈顯著降低[20]。補(bǔ)體是一組具有酶活性的球蛋白，其通過(guò)經(jīng)典途徑、旁路途徑及凝集素途徑組成了先天性免疫的主要部分，同時(shí)也參與了適應(yīng)性調(diào)節(jié)免疫過(guò)程，C3在三種途徑的終末階段均會(huì)出現(xiàn)活化，C4在經(jīng)典途徑和凝集素途徑的初始階段活化，參與多種免疫相關(guān)性疾病的發(fā)病過(guò)程[21]。機(jī)體受到病原體感染后，補(bǔ)體通過(guò)識(shí)別病原體，進(jìn)而激活級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)將病原體清除，以發(fā)揮抗感染作用[22]。血清補(bǔ)體在正常人中呈現(xiàn)穩(wěn)定狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體合并炎癥反應(yīng)性疾病時(shí)，患者外周血補(bǔ)體水平和成分會(huì)呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，補(bǔ)體減少會(huì)導(dǎo)致機(jī)體易受外界病原體的感染[23]。有研究[24]顯示，糖尿病合并感染患者血清IgA、C3水平升高，病程時(shí)間越長(zhǎng)，C3升高越顯著，提示2型糖尿病患者補(bǔ)體水平出現(xiàn)失衡或改變，感染加重了補(bǔ)體的失衡。也有研究[25]顯示，補(bǔ)體C3、免疫球蛋白IgA是2型糖尿病或并發(fā)癥的輔助檢測(cè)指標(biāo)，其水平反映了機(jī)體的免疫狀態(tài)，其水平檢測(cè)對(duì)2型糖尿病及其并發(fā)癥的防治工作具有重要的意義。

3 展望

血清T淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白、補(bǔ)體在2型糖尿病、敗血癥發(fā)病中發(fā)揮重要作用，但僅局限于臨床觀察，其具體調(diào)控機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，深入探索T淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白、補(bǔ)體在2型糖尿病合并敗血癥中的作用，有助于認(rèn)識(shí)免疫炎癥功能在2型糖尿病合并敗血癥中的作用機(jī)制，為臨床糖尿病合并敗血癥防治工作提供有效的理論依據(jù)。