重復經(jīng)顱磁刺激應用于腦卒中患者康復的研究進展

張娟娟，胡東霞，朱美蘭，劉邦亮，張 蕊，江 迎

(1.南昌大學a.第二附屬醫(yī)院康復醫(yī)學科； b.研究生院醫(yī)學部，南昌 330006； 2.粵北人民醫(yī)院康復科，韶關 512025； 3.南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院康復醫(yī)學科，廣州 510000)

經(jīng)顱磁刺激(TMS)是由BARKER等[1]創(chuàng)立的，20世紀80年代首次成功應用非侵入性磁刺激引出運動誘發(fā)電位，開啟了TMS在基礎及診療領域的研究，其實質(zhì)是一種無創(chuàng)的電神經(jīng)刺激技術。重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是在經(jīng)顱磁刺激基礎效應上發(fā)展而來，與TMS相比其優(yōu)點在于長時程效應，這種作用可持續(xù)到刺激停止后一段時間[2]。因為無創(chuàng)、操作便捷等諸多優(yōu)點很快應用于神經(jīng)及精神系統(tǒng)的臨床應用中。本文將rTMS在腦卒中后運動、吞咽功能、失語、空間忽略等障礙患者康復中的應用研究作一綜述。

1 腦卒中后運動功能障礙

通常認為，大腦半球通過交互性抑制保持雙側(cè)半球間生理平衡。腦卒中后，這種平衡被打破，受影響的半球受到來自未受影響半球的持續(xù)抑制興奮性減弱。而受影響側(cè)半球抑制會導致未受影響側(cè)半球的興奮性增強[3]。這種半球的過度抑制限制了卒中造成的功能障礙[4]，所以卒中后患者功能障礙，同時受到病灶本身造成的損害和未受影響半球反應的破壞，因而也是rTMS在卒中后患者運動功能恢復之一原理。目前臨床治療卒中后運動功能障礙主要以康復訓練為主，但是傳統(tǒng)康復治療手段存在較多的局限性，影響康復治療的效果。為克服傳統(tǒng)康復方法的局限性，近年來更有效的中風康復治療技術已經(jīng)逐漸應用于臨床。TMS技術是一項無創(chuàng)的神經(jīng)電刺激技術，基于半球間競爭性抑制原理應用于腦卒中患者的功能恢復。影響rTMS的因素有很多，如刺激靶點、刺激參數(shù)等，頻率是rTMS最為重要的參數(shù)之一。低頻刺激(≤1 Hz)抑制局部皮質(zhì)興奮性并導致局部腦血流和代謝的降低；高頻刺激(≥5 Hz)提高局部皮質(zhì)興奮性，增加局部腦血流和代謝[5]。MENG等[6]將20例腦梗死患者隨機分為低頻rTMS組和對照組，低頻rTMS組于患側(cè)M1區(qū)行1 Hz刺激，對照組給與假刺激，發(fā)現(xiàn)NIHSS(美國國立衛(wèi)生院卒中量表)評分顯著下降，BI(Barthel指數(shù))和FMA(Fugl-Meyer運動功能)評分均顯著增高。SASAKI等[7]對比了高、低頻rTMS對腦卒中偏癱患者上肢運動功能的影響，將29例卒中患者隨機分為HF-rTMS組(10 Hz rTMS)、LF-rTMS組(1 Hz rTMS)和假刺激組，于干預前后統(tǒng)計患者握力及敲擊頻率來評估上肢運動功能的改善情況，結(jié)果顯示：HF-rTMS和LF-rTMS組的握力和敲擊頻率均顯著增加，并且在中風早期應用于患側(cè)HF-rTMS比用于健側(cè)LF-rTMS更有利于受累上肢的運動改善。LONG等[8]則進一步對比了LF-rTMS組(1 Hz rTMS)、LF-HF rTMS組(先于健側(cè)1 Hz rTMS，之后10 Hz rTMS至患側(cè))和假刺激組對上肢運動功能的影響，發(fā)現(xiàn)將HF-和LF-rTMS結(jié)合起來比單獨使用LF-rTMS更易于患者運動功能恢復。rTMS作為一種輔助的康復治療手段，與傳統(tǒng)康復相結(jié)合可以更優(yōu)化其他干預措施，顯著提高康復治療水平[9]。rTMS治療方案仍受許多因素影響，CHANG等[10]用高頻rTMS治療亞急性期卒中患者，證實了影響因素主要有皮質(zhì)脊髓束(CST)的功能完整性、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)基因型，提示未來需要更多分子生物研究實驗探索以確定最佳的治療模式。

2 腦卒中后平衡功能障礙

腦卒中偏癱患者平衡功能障礙是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，引起肌力、肌張力異常，導致偏側(cè)肢體癱瘓，或小腦受損引起機體穩(wěn)定性控制障礙。許多肌力正常的患者因為存在平衡功能不協(xié)調(diào)，也難以回歸日常生活，更會增加意外風險(跌倒、腦外傷)。rTMS在平衡功能的研究方面報道較少。CHOI等[11]研究認為rTMS應用于初級皮質(zhì)的軀干區(qū)域時，影響了軀干肌肉受損的運動神經(jīng)回路，rTMS可以對平衡功能產(chǎn)生積極影響，并證實了高頻rTMS是慢性卒中患者平衡功能恢復的策略之一。胡曉輝等[12]則研究了低頻rTMS對小腦梗死后平衡功能障礙的療效，將患者隨機分為觀察組和對照組各20例，2組都進行平衡功能強化訓練，觀察組在此基礎上給予5 Hz低頻刺激，刺激點為枕部健側(cè)小腦半球，每日1次，每次20 min，連續(xù)治療28 d；對照組接受的刺激為不產(chǎn)生生物效應的假性刺激，記錄治療前和治療后的第7、14、28天的burg平衡量表(BBS)評分、Tinetti平衡與步態(tài)量表評分，2 組的Burg平衡量表評分、Tinetti平衡與步態(tài)量表評分均較治療前有明顯改善(P<0.01)，觀察組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：虛擬游戲訓練對卒中后患者的動態(tài)平衡功能、步行速度的訓練以及患者的日常生活能力(ADL)改善尤為明顯；并認為作用機制可能是LF-rTMS引起健側(cè)運動皮質(zhì)相對患側(cè)增強的運動功能受到抑制，而患側(cè)受損區(qū)域皮層運動功能興奮，雙側(cè)小腦半球間白質(zhì)纖維及腦內(nèi)網(wǎng)狀纖維鏈接協(xié)調(diào)，使其小腦半球中與平衡運動有關的神經(jīng)白質(zhì)及網(wǎng)狀纖維連接相互協(xié)調(diào)，恢復小腦平衡功能。rTMS對于平衡功能障礙的效果需要更多的樣本研究以探討其機制及治療方案。

3 失語

腦卒中急性期約15%～38%患者伴有不同類型的失語癥[13]。語言中樞位于大腦優(yōu)勢半球，優(yōu)勢半球受損后失語的恢復主要依賴于優(yōu)勢半球未受累的言語區(qū)以及非優(yōu)勢半球的鏡像功能區(qū)。治療卒中相關性失語的方法主要有：藥物、行為學和神經(jīng)調(diào)節(jié)，其中言語和語言訓練(SLT)被認為是有效的治療方案之一。SAUR等[14]認為卒中后失語可分為急性期、亞急性期和慢性恢復期。在不同的時期,語言功能網(wǎng)絡變化的表現(xiàn)各有不同。目前rTMS治療失語，以治療非流利性失語癥患者居多，集中于恢復期，主要以低頻作用右側(cè)大腦半球腦半球的Broca區(qū)，其機制可能是通過降低右側(cè)半球Broca區(qū)皮質(zhì)興奮性，減少其對優(yōu)勢半球Broca區(qū)的抑制，并通過語言網(wǎng)絡重建等途徑促進患者語言功能的恢復。REN等[15]的一項薈萃分析表明,應用rTMS伴或不伴SLT對腦卒中后失語患者的總體語言功能和表達性語言(包括命名、重復、寫作和理解)具有臨床積極作用，在未受影響的半球上的低頻(1 Hz)rTMS是有效的。WANG等[16]將45例腦卒中后非流暢性失語患者，隨機分配到進行同步圖像命名訓練以及低頻1 Hz-rTMS即TMSsyn組、1 Hz-rTMS后進行后續(xù)圖片命名活動即TMS亞組和TMS假組，3組均接受同時的命名任務。結(jié)果證實rTMS和語言培訓可以結(jié)合使用，以獲得優(yōu)于單獨使用時獲得的結(jié)果。同時李欣等[17]將低頻rTMS與言語訓練結(jié)合、孫慧慧等[18]使用高頻重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合認知干預和周秋敏等[19]將強制性誘導療法和低頻重復性經(jīng)顱磁刺激運用于非流暢型失語均得到同樣的研究效果。rTMS優(yōu)化了其他干預措施的效果。而高頻刺激左側(cè)Broca區(qū)及雙側(cè)大腦半球不同頻率刺激的對比研究較少報道。

4 吞咽功能障礙

腦卒中后吞咽功能障礙會造成如脫水、吸入性肺炎、營養(yǎng)不良等多種并發(fā)癥[20]。吞咽困難的發(fā)生率為55%～65%，是腦卒中后最主要的并發(fā)癥[21]。對吞咽障礙的患者進行早期干預可以減少吸入性肺炎的發(fā)生，減少患者的住院時間[22]。傳統(tǒng)的康復訓練，需要患者遵循治療師的訓練及指示，這樣使得部分患有語言和認知障礙患者難以進行吞咽的康復鍛煉。rTMS通過對與吞咽功能相關的區(qū)域皮質(zhì)調(diào)節(jié)，可以改善患者卒中后吞咽障礙。LIAO等[23]對163例卒中患者的6項臨床隨機對照研究進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)rTMS對中風后吞咽困難有積極作用；其次與低頻rTMS相比，高頻rTMS可能更有益于吞咽障礙患者的康復。CHENG等[24]將4例慢性卒中后吞咽困難患者隨機分為活動組和假實驗組，活動組于運動皮層舌區(qū)運用5 Hz rTMS，活動組接受10次主動rTMS療程2周，而假實驗組接受10次假的rTMS療程2周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受積極rTMS的活動組在刺激后1周和1個月時改善了吞咽功能和吞咽相關的生活質(zhì)量。PARK等[25]將10 Hz rTMS應用于雙側(cè)舌骨肌運動區(qū)域以改善中風后的吞咽困難。但TMS的不同參數(shù)對卒中后吞咽障礙的不同作用還需進一步研究。

5 卒中后認知障礙

卒中后認知障礙 (PSCI )是指在卒中這一臨床事件后6個月內(nèi)出現(xiàn)達到認知障礙診斷標準的一系列綜合征[26],依據(jù)認知損傷程度不同，包括PSCI非癡呆(PSCIND)和腦卒中后癡呆(PSD)[27]。PSCI在我國總體發(fā)病率高達80.97%，其中PSCIND患者占48.91%，PSD患者占32.05%[28]。由于所刺激腦區(qū)的不同，使用參數(shù)的不同，rTMS所產(chǎn)生的作用是不同的，目前認為rTMS除了通過調(diào)節(jié)皮層興奮性，rTMS作用于PSCI的機制可能為：改善腦血流和腦代謝，調(diào)節(jié)離子平衡，并通過促進突觸調(diào)整和重塑，抑制細胞程序性死亡，影響多種神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞以及基因表達水平等機制干預皮層功能網(wǎng)絡重建[29]。左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)是額葉皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路的關鍵區(qū)域，主要涉及注意、記憶以及情緒的調(diào)節(jié)，對于認知的研究大多選用該區(qū)域為刺激點。鄭潔等[30]用隨機分組的研究方法(觀察組和對照組各30例),將觀察組在藥物治療和常規(guī)康復訓練基礎上增加20 Hz的rTMS治療，6周后其MOCA(蒙特利爾認知評估量表)總分、MMSE(簡易精神狀態(tài)量表)總分、MBI(改良Barthel指數(shù))評分均較治療前提高。且ADL(進食、個人衛(wèi)生、洗澡、穿衣、如廁、上下樓梯和平地步行等)均得到改善。廖亮華等[31]選取90例腦梗死后認知障礙患者(對照組假性刺激、低頻rTMS組0.5 Hz、高頻rTMS組3 Hz)，發(fā)現(xiàn)3 Hz及0.5 Hz rTMS刺激均可顯著提高腦梗死患者MOCA評分及MBI評分，提示3 Hz和0.5 Hz rTMS均有助于改善腦梗死患者認知功能及ADL能力。然而最有效的刺激參數(shù)和刺激時間、治療的最佳持續(xù)時間和整個治療以及治療的長期效果仍有待進一步研究。

6 卒中后抑郁與焦慮

卒中后抑郁(PSD)患者經(jīng)常表現(xiàn)出焦慮和抑郁癥狀，降低患者的生活質(zhì)量，增加病死率和復發(fā)性中風及自殺的風險[32]。目前rTMS治療PSD機制仍不十分清楚，可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)通路(如額葉/扣帶回系統(tǒng))的活動、易化單胺能神經(jīng)的傳導、改變遞質(zhì)的釋放(如刺激左前額背外側(cè)皮質(zhì)可使同側(cè)尾狀核的多巴胺釋放增加、不依賴動作電位的產(chǎn)生而直接影響基因表達)等相關[33]。額葉產(chǎn)生積極或者消極狀態(tài)的部位不同,一般認為大腦皮質(zhì)左前額葉背外側(cè)區(qū)參與正性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，右前額葉背外側(cè)區(qū)參與負性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，抑郁癥患者雙側(cè)額葉調(diào)節(jié)情緒的的不對稱性為rTMS發(fā)揮治療作用的基礎。PSD患者左側(cè)額葉的功能活動降低而右側(cè)的功能活動相對亢進，高頻率刺激左側(cè),使局部神經(jīng)元活動增強或低頻率刺激右側(cè),使其活動減弱可以改善抑郁癥狀。關于刺激的不同頻率均有研究報道，JORGE等[34]最先應用10 Hz于左側(cè)背外側(cè)前額葉治療PSD取得良好的效果，張志慧[35]于患者右側(cè)額葉背側(cè)區(qū)使用1 Hz，于左側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)10 Hz，治療后使用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及神經(jīng)功能缺損改善情況進行評估，發(fā)現(xiàn)患者HAMD及神經(jīng)功能缺損改善均提高。嚴婷婷等[36]研究進一步發(fā)現(xiàn)治療以睡眠障礙、認識障礙和焦慮等癥狀為主要表現(xiàn)的PSD患者,低頻rTMS療效更佳；而在阻滯、絕望感等方面表現(xiàn)明顯的患者則推薦使用高頻rTMS。與治療其他卒中后并發(fā)癥一樣，高頻、低頻rTMS中的最佳頻率并無統(tǒng)一結(jié)果，仍需進一步研究。

7 單側(cè)空間忽略

單側(cè)空間忽略(USN)患者覺察不到來自大腦病灶對側(cè)身體或空間的刺激從而不能引起相應反應和定位的癥狀，這直接影響患者的康復進程，有研究[37]發(fā)現(xiàn)在急性中風的患者中有43%會發(fā)生USN，臨床上以右側(cè)大腦半球的損傷導致左側(cè)空間忽略常見。關于USN的病理生理機制雖并不十分清楚，但半球間競爭性抑制機制是解釋這一功能障礙的假說之一：由于卒中后大腦半球間原有的抑制平衡被打破，患側(cè)半球興奮性降低，健側(cè)半球皮質(zhì)興奮性增高從而引導注意力轉(zhuǎn)向一側(cè)空間，rTMS通過提高患側(cè)半球興奮性或降低健側(cè)半球過度興奮，使得雙側(cè)大腦半球得以平衡，可能是緩解USN的可行方法。目前臨床應用rTMS治療卒中的USN時常用刺激部位為健側(cè)或患側(cè)大腦半球后頂葉皮質(zhì)。CHA等[38]進行的一項隨機對照試驗，觀察了低頻rTMS刺激健側(cè)頂后葉皮質(zhì)對亞急性腦梗死后患者上肢運動功能及USN的療效,在研究進行4周后進行評估，發(fā)現(xiàn)不僅患者上肢運動功能評估測試(Box and Block Test、Grip Strength Test)提高，同時與忽略評估相關的實驗測試(Line Bisection Test、Albert Test)分數(shù)下降。YANG等[39]對USN患者在常規(guī)康復的基礎上分別給予Rtms 1 Hz、10 Hz以及連續(xù)刺激(cTBS)，15 min·次-1，2 次·d-1，連續(xù)治療2周。于治療前后4個階段(治療前、開始治療時、治療結(jié)束時、治療后1個月)進行忽視評估及彌散張量成像(DTI)影像評估。結(jié)果表明rTMS的3個參數(shù)均顯著改善患者的USN，并且cTBS顯示最佳療效。cTBS患者的DTI變化，提示與視覺注意網(wǎng)絡相關的白質(zhì)通道的增強連接可能是治療USN的關鍵機制，并且可能反映患者的長期功能恢復。 KIM等[40]進行了一項雙盲、假對照試驗，觀察不同頻率的rTMS對急性腦梗死患者視覺忽略的改善情況，1 Hz的rTMS治療(n=9)、10 Hz的rTMS治療(n=9)及其余9例患者接受假性刺激。刺激部位選擇為頂后葉(健側(cè)給予10 Hz，患側(cè)給予1 Hz),每周5次，持續(xù)2周，結(jié)果表明：對比低頻及假性刺激，高頻rTMS在急性卒中患者的視空間忽視治療中療效更顯著。

8 小結(jié)與展望

腦卒中已成為第一和第二位致死以及主要致殘原因，卒中后的各種并發(fā)癥給患者及其家庭帶來負擔，rTMS的及時應用彌補了傳統(tǒng)康復手段的不足，也為新型的康復治療技術提供了新思路、新方向。目前報道的rTMS對卒中后的并發(fā)癥(運動、失語、吞咽功能障礙、認知障礙等)的康復機制尚不完全清楚，某些研究的實驗設計存在局限性且分子生物學方面的研究缺乏報道，未來更需要大樣本、多中心、設計合理的臨床隨機對照研究，以制定出標準化的治療方案；其次對于rTMS的參數(shù)選擇較多，刺激頻率為主要參數(shù)，仍然需要對其他作用參數(shù)做出全面的分析和評價，從而使rTMS技術應用更加完善。