雌激素對(duì)抑郁障礙影響的研究進(jìn)展

雷 榮，闕建宇，孫琳琳，袁 媛，劉雨耕，馬文有

（1. 華北理工大學(xué)，河北 唐山 063000；2. 北京大學(xué)第六醫(yī)院，北京 100191；3. 北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100191；4. 惠州市第二人民醫(yī)院，廣東 惠州 516001；5. 華北理工大學(xué)附屬開灤精神衛(wèi)生中心，河北 唐山 063001

*通信作者：馬文有，E-mail：mawenyou163@163.com）

抑郁障礙是最常見的精神障礙之一，以情緒低落、興趣減退、快感缺失為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)伴有自殺傾向［1］。在全球負(fù)擔(dān)疾病當(dāng)中，抑郁癥疾病負(fù)擔(dān)占社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本的三分之一，預(yù)計(jì)到2030年將上升至世界疾病負(fù)擔(dān)首位［2-3］。目前抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，一般認(rèn)為與生物學(xué)因素、心理因素和社會(huì)因素等有關(guān)。隨著產(chǎn)后抑郁逐漸進(jìn)入人們的視野，產(chǎn)后抑郁患者的性激素異常引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，性激素異?？赡茉谝钟舭Y的發(fā)病過程中起著重要作用。本文圍繞雌激素保護(hù)神經(jīng)、調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)、影響下丘腦-垂體-腎上腺素軸（HPA）、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）的潛在作用機(jī)制進(jìn)行綜述，探討其在抑郁障礙發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 概 述

雌激素屬于性激素，主要由雌性動(dòng)物的卵巢分泌。雌激素不僅在生殖系統(tǒng)中具有重要作用，還能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和植物神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及活動(dòng)，與個(gè)體學(xué)習(xí)、記憶及行為緊密相關(guān)［4］。性激素可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)使機(jī)體更好地適應(yīng)環(huán)境，性激素水平紊亂可導(dǎo)致機(jī)體環(huán)境適應(yīng)不良，嚴(yán)重時(shí)甚至可發(fā)生抑郁障礙［5-7］。展穎穎等［8］對(duì)產(chǎn)后抑郁障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示產(chǎn)后6 周的雌激素水平均低于產(chǎn)前1 周，提示雌激素對(duì)產(chǎn)后抑郁有一定的影響。當(dāng)然，產(chǎn)后抑郁除了體內(nèi)性激素水平的改變，生產(chǎn)本身也可能影響生理和心理。可見，性激素水平紊亂導(dǎo)致產(chǎn)后抑郁的說服力顯然不夠。Graham 等［9］對(duì)61 名女性執(zhí)行一項(xiàng)負(fù)性情緒誘導(dǎo)任務(wù)，結(jié)果顯示雌二醇和黃體酮與情緒調(diào)節(jié)具有相互作用，血清雌二醇和黃體酮水平能預(yù)測(cè)負(fù)性情緒的程度，雌二醇水平低的女性更易產(chǎn)生負(fù)性情緒。Navarro-Pardo等［10］認(rèn)為雌二醇可能對(duì)情緒變化有保護(hù)作用，提示隨著絕經(jīng)后性激素水平的降低，老年期女性更易產(chǎn)生情緒低落。Giltay 等［11］對(duì)重度抑郁障礙的老年男性和女性患者的研究表明，男性重度抑郁障礙患者的睪酮水平低于對(duì)照組男性（P=0.008），并且這種睪酮水平的改變并未表現(xiàn)在女性重度抑郁障礙患者中?？傮w而言，雌激素對(duì)人的情緒認(rèn)知功能有著重要的作用，但其具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

2 雌激素對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用

雌激素對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用主要是通過與雌激素受體結(jié)合，形成二聚體形式，通過經(jīng)典和非經(jīng)典途徑，對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生直接或間接的保護(hù)作用［12］。研究表明，雌激素通過激活靶細(xì)胞的雌激素受體（主要是雌激素受體α 和β）并形成二聚體形式，進(jìn)入細(xì)胞核和線粒體與DNA 結(jié)合，參與基因表達(dá)，從而對(duì)神經(jīng)發(fā)揮保護(hù)作用，這一途徑被稱為經(jīng)典途徑［13-16］。此外，在非經(jīng)典途徑中，雌激素通過不同雌激素受體（ERα、ERβ、GPER 和GqmER）觸發(fā)不同級(jí)聯(lián)信號(hào)的激活，如磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）、磷脂酶C（PLC）和絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）等，激活蛋白激酶A（PKA）活性，使Ca2+迅速內(nèi)流，維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)定［17-19］，從而維持神經(jīng)細(xì)胞的穩(wěn)定。在炎癥誘導(dǎo)的生長(zhǎng)因子致癌基因α（Gro1）的研究中發(fā)現(xiàn)，Gro1 可觸發(fā)神經(jīng)母細(xì)胞衰老，從而抑制海馬區(qū)的新神經(jīng)元發(fā)育，而雌激素能削弱該過程，進(jìn)而延緩神經(jīng)母細(xì)胞的衰老［20］。此外，Vandegrift 等［21-23］研究表明，雌激素可以增加中腦腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺（DA）神經(jīng)的敏感性。而中腦DA 能神經(jīng)通路的功能異常是抑郁癥患者快感缺失及意志減退的病理基礎(chǔ)。氧化應(yīng)激反應(yīng)可以由活性氧（ROS）誘導(dǎo)發(fā)生，而氧自由基的增加可以發(fā)生在神經(jīng)損傷之后，當(dāng)增加的ROS 超過體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)清除能力時(shí)，氧自由基就可以累積于細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞膜通透性的改變，從而誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，破壞細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，進(jìn)而引起細(xì)胞壞死；同時(shí)，氧自由基也可以誘發(fā)調(diào)控基因失調(diào)，引起細(xì)胞凋亡［24-26］。研究表明，雌激素可以抑制細(xì)胞氧自由基生成，減輕細(xì)胞內(nèi)發(fā)生脂質(zhì)過氧化的程度，從而減輕氧化應(yīng)激損傷細(xì)胞膜的通透性［26］。因此，雌激素可以通過受體、級(jí)聯(lián)反應(yīng)、抗氧化、抗衰老等對(duì)神經(jīng)發(fā)揮保護(hù)作用，進(jìn)而影響抑郁障礙。

3 雌激素對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控作用

雌激素還能通過調(diào)控谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）和DA 等多種神經(jīng)遞質(zhì)，影響抑郁障礙的進(jìn)程。Morris 等［27-28］研究顯示，雌激素可以通過突觸后膜的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體發(fā)揮正調(diào)控作用，從而促進(jìn)突觸Glu的釋放，并增加NMDA 受體的表達(dá)及其對(duì)Glu 的敏感性。突觸中Glu能和DA能神經(jīng)元的傳遞受GABA的抑制作用，而突觸前膜GABA 的釋放需要Ca2+通道，雌激素可以通過使Ca2+內(nèi)流參與這一過程［29-30］，促進(jìn)Glu 能和DA 能神經(jīng)元的傳遞。此外，雌激素可以抑制單胺氧化酶的降解和促進(jìn)色氨酸羥化酶水平的增加［31-32］，從而增加血清5-HT 含量?？梢?，雌激素廣泛參與各種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控，進(jìn)而在抑郁障礙的疾病過程中發(fā)揮作用。

4 雌激素、HPA軸與抑郁障礙

研究表明［33］，HPA 軸功能亢進(jìn)在抑郁障礙發(fā)病中起著重要作用。外周血生化指標(biāo)結(jié)果顯示，抑郁障礙患者的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素水平升高［34］，這些激素水平升高可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可逆性損傷有關(guān)［35］，這種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可逆性損傷是糖皮質(zhì)激素受體功能障礙造成的，最終導(dǎo)致抑郁的表現(xiàn)。Watkeys等［36］認(rèn)為，抑郁障礙與糖皮質(zhì)激素受體功能障礙相關(guān)，而糖皮質(zhì)激素受體功能障礙與糖皮質(zhì)激素受體基因（NR3C1）甲基化存在關(guān)聯(lián)。研究顯示，GABA-Glu系統(tǒng)的紊亂在抑郁情緒中發(fā)揮作用，并且與自殺行為相關(guān)［37-38］，而GABA-Glu 系統(tǒng)的紊亂與糖皮質(zhì)激素受體功能障礙有關(guān)。然而，糖皮質(zhì)激素對(duì)抑郁的影響還與其作用部位有關(guān)，Zhu 等［39］研究表明，海馬體中的糖皮質(zhì)激素在HPA 軸亢進(jìn)中起重要作用，而下丘腦中的糖皮質(zhì)激素則不能誘導(dǎo)HPA 軸功能亢進(jìn)。性激素是由腎上腺皮質(zhì)分泌的，可能通過HPA 軸在抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定的作用。研究表明，雌激素可以通過室旁核周圍雌激素受體（ER）的活性來(lái)增強(qiáng)室旁核神經(jīng)元的活動(dòng)，進(jìn)而直接損害糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)的負(fù)反饋機(jī)制［40］。綜上所述，雌激素可以通過作用于糖皮質(zhì)激素受體影響HPA軸，進(jìn)而對(duì)抑郁障礙產(chǎn)生影響。

5 雌激素、HPT軸與抑郁障礙

雌激素還可能通過HPT 軸在抑郁障礙中發(fā)揮作用。余大富［41］的一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，甲減和甲亢可以雙向調(diào)節(jié)大鼠的焦慮和抑郁樣行為，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)海馬內(nèi)的BDNF 水平而發(fā)揮作用。雌激素可以調(diào)節(jié)BDNF 的轉(zhuǎn)錄，故可以推測(cè)甲狀腺激素、雌激素可能與抑郁存在某種聯(lián)系。一項(xiàng)對(duì)韓國(guó)普通人群的橫斷面研究顯示［42］，亞臨床甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)與抑郁癥狀獨(dú)立相關(guān)，此外，Tayde 等［43］發(fā)現(xiàn)，治療甲減可減輕大多數(shù)患者的抑郁癥狀。McCarthny 等［44］認(rèn)為，性類固醇激素和BDNF 在依賴于海馬背側(cè)和腹側(cè)區(qū)域的NMDA 受體表達(dá)調(diào)控中起著獨(dú)特的交互作用，提示雌激素和甲狀腺激素可能通過BDNF 存在某種聯(lián)系。有文獻(xiàn)報(bào)道，甲狀腺功能減低的成年人可能出現(xiàn)記憶力受損、焦慮、抑郁和海馬體積減小，這些改變?cè)谥委熀罂赡妫?5］。目前，雌激素和HPT 軸與抑郁障礙的關(guān)系尚無(wú)統(tǒng)一的結(jié)論，通過其共同的作用物質(zhì)，如BDNF、5-HT、DA等神經(jīng)遞質(zhì)，可以為研究提供思路。Zhang 等［46］研究顯示，左側(cè)松果體韁（LHb）中存在GABAergic 神經(jīng)元，GABAergic 細(xì)胞與性類固醇信號(hào)在下丘腦穩(wěn)態(tài)和中腦動(dòng)機(jī)回路中可能存在某種聯(lián)系，而LHb 的興奮性輸入增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致連接中腦的單胺能系統(tǒng)受到抑制，進(jìn)而產(chǎn)生厭惡和精神運(yùn)動(dòng)缺陷等問題。提示雌激素可以通過作用于下丘腦，引起單胺能系統(tǒng)（如5-HT）的改變，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥狀?？梢姡萍に啬芡ㄟ^直接作用于下丘腦和間接作用于神經(jīng)遞質(zhì)影響HPT 軸，進(jìn)而影響抑郁障礙。

6 小 結(jié)

雌激素異常在抑郁障礙的發(fā)生、發(fā)展過程中可能發(fā)揮著重要作用，但其具體機(jī)制比較復(fù)雜。目前研究表明，雌激素與HPA 軸、HPT 軸之間可能存在某種聯(lián)系和共同的作用部位，它們直接或間接通過某種作用機(jī)制在抑郁障礙的發(fā)病中發(fā)揮作用，這些機(jī)制需要進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。抑郁障礙患者普遍存在雌激素水平異常，雌激素水平的紊亂或許在今后能成為預(yù)測(cè)抑郁障礙發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)，以便對(duì)抑郁障礙患者進(jìn)行早期干預(yù)。