支氣管哮喘的臨床特點與新藥研究進展

譚曉娟，陳 濱，周 甜，夏 永，臧恒昌

（1.山東大學 藥學院，山東 濟南 250014；2.山東亨利醫(yī)藥科技有限責任公司，山東 濟南 250101）

支氣管哮喘（bronchial asthma）簡稱哮喘，是氣道的一種慢性炎癥性疾病，與氣道高反應性相關，導致反復發(fā)作的喘息、氣急、胸悶、咳嗽，特別是在夜間或清晨發(fā)作或加劇，這些發(fā)作通常與肺內(nèi)廣泛的但易變的氣流阻塞相關，通?？勺园l(fā)地或通過治療逆轉(zhuǎn)。哮喘是一種嚴重的全球性疾病，世界各國的所有年齡段人均受到這種慢性呼吸系統(tǒng)疾病的影響。這種疾病一旦得不到控制，會對患者日常生活造成嚴重限制，有時甚至致命。大多數(shù)國家的哮喘患病率正在上升，尤其是在兒童中。哮喘給患者帶來沉重的負擔，不僅加重醫(yī)療成本，而且導致其勞動能力喪失，家庭活動參與減少[1-3]。

1 哮喘的流行病學

哮喘是一種全球性的具有多樣性和多因素背景的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，能發(fā)生在所有年齡段的人群中，是主要的非傳染病之一，是兒童中最常見的慢性疾病。世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，目前全球大約有2.35億患者。超過80 %的哮喘死亡發(fā)生在低收入和中低收入國家。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2016年12月公布的最新估計，2015年因哮喘而死亡的患者約有38.3萬人，其中大多數(shù)為老年患者[4-5]。

目前，中國哮喘患者約3000萬人，患病率逐年上升[3]。2010～2011年，采用多級隨機整群抽樣方法，在全國8個省市進行的支氣管哮喘患者控制水平的流行病學調(diào)查結(jié)果表明，中國14歲以上人群哮喘患病率為1.24 %（2034例/164215人）；醫(yī)生評估哮喘患者控制水平，控制率為40.51 %，部分控制率為42.58 %[6]。2015～2016年，采用多中心橫斷面研究方法，在全國30個省市城區(qū)門診進行的支氣管哮喘患者控制水平的調(diào)查結(jié)果表明，中國城區(qū)哮喘總體控制率為28.5 %[7]。2009～2010年，采用分層隨機整群抽樣方法，在全國27個省或自治區(qū)和4個直轄市進行的第三次中國城市兒童哮喘患的流行病學調(diào)查結(jié)果表明，中國城區(qū)0～14歲兒童哮喘總患病率為3.02 %（13992例/463982人），其中典型哮喘的患病率為2.72 %，咳嗽變異性哮喘的患病率為0.29 %[8]。

2 哮喘的病因

影響哮喘風險的因素可分為導致哮喘發(fā)生的因素和引發(fā)哮喘癥狀的因素，有些因素兩者都屬于，前者包括宿主因子（主要是遺傳因子），后者通常是環(huán)境因素，但是這些因素影響哮喘發(fā)生和表達的機制是復雜的且相互作用的，它們之間存在著基因-基因、基因-環(huán)境、環(huán)境-環(huán)境等多種因素的相互作用，某些環(huán)境因素對不同基因個體和生長不同階段的作用不同，哮喘的發(fā)病是遺傳和環(huán)境兩者共同作用的結(jié)果。目前國內(nèi)外均缺乏關于危險因素的大規(guī)模流行病學調(diào)查[2-3]。

2.1 遺傳因素

遺傳因素對哮喘的發(fā)病、嚴重程度和治療有重要影響。哮喘易感性存在遺傳因素，該疾病的遺傳性估計在0.36和0.77之間。已被廣泛復制的基因包括β2腎上腺素能受體基因，與細胞因子、受體、信號蛋白、參與1型輔助T細胞（Th1）和2型輔助T細胞（Th2）細胞分化的轉(zhuǎn)錄因子相關的基因（如IL4、IL4RA、IFNG、IFNGR1、STAT6、GATA3和TBX21），及參與表征特應性疾病的細胞反應的基因（例如IL13及其受體、FCER1B基因）。已報道在不同人群中大約30個全基因組關聯(lián)研究（Genome-Wide Association Study，GWAS），與哮喘和特應性反應或其相關的表型（如IgE水平升高、氣喘和支氣管高反應性）有關[9]。

2.2 環(huán)境因素

常見的環(huán)境因素包括急性上呼吸道感染（包括病毒、細菌、支原體等）、室內(nèi)變應原（包括塵螨、家養(yǎng)寵物、霉菌、蟑螂等）、室外變應原（包括花粉、草粉等）、職業(yè)性變應原（包括油漆、飼料、活性染料等）、食物（包括魚、蝦、蛋類、牛奶等）、藥物（包括阿司匹林、抗生素等）、非變應原因素（包括寒冷、運動、精神緊張、焦慮、過勞、煙霧、刺激性食物等）[2-3]。

病毒和細菌等感染是哮喘發(fā)病機制中的重要因素，并且由于黏膜、全身免疫防御和特應性受損，哮喘患者可能更易受到病毒和細菌感染。哮喘急性發(fā)作最常由病毒性呼吸道感染引發(fā)，尤其是人類鼻病毒[9-10]。

暴露于室外和室內(nèi)空氣污染是哮喘發(fā)生和發(fā)作的重要危險因素。室內(nèi)污染包括蟑螂和老鼠等有害過敏原與敏感人群的哮喘發(fā)病率有關。暴露于室內(nèi)和室外空氣污染物如顆粒物質(zhì)和二氧化氮與哮喘的發(fā)作獨立相關[9]。中國哮喘和危險因素流行病學（China Asthma and Risk factors Epidemiologic，CARE）研究試驗結(jié)果表明，有寵物飼養(yǎng)史的受試者中哮喘的患病率（2.32 %）高于沒有寵物飼養(yǎng)史（1.44 %）的受試者，哮喘的患病率與狗的接觸程度成比例增加，但與貓的接觸程度不成比例[11]。

工作環(huán)境是哮喘患者的重要潛在風險因素，包括哮喘發(fā)生和惡化。職業(yè)性哮喘是由工作場所條件引起的哮喘，分為致敏劑誘導的（過敏性）職業(yè)性哮喘和刺激物誘導的（非過敏性）職業(yè)性哮喘。職業(yè)性哮喘的致敏物質(zhì)分為高分子量化合物（粉塵、酶、樹膠、食品、煙草、橡膠衍生蛋白質(zhì)、動物源性和昆蟲源性過敏原、魚類/海鮮衍生過敏原）和低分子量化合物（包括聚異氰酸酯及其聚合物、酸酐、金屬等）[9,12-13]。

吸煙是導致哮喘的主要危險因素之一，吸煙的女性尤其易患哮喘，二手煙草煙霧暴露與城市兒童哮喘明顯相關。吸煙影響哮喘的發(fā)生、發(fā)展、療效及預后，吸煙使哮喘更難控制[6,9]。CARE研究結(jié)果表明，吸煙者和非吸煙者的哮喘患病率分別為1.8 %和1.1 %[11]。全國8個省市進行的支氣管哮喘患者控制水平的流行病學調(diào)查結(jié)果表明，非吸煙哮喘者的哮喘控制率（43.24 %）高于有吸煙史的哮喘患者（35.33 %）[6]。

肥胖對哮喘的發(fā)生風險、表型和預后有顯著影響。流行病學研究已經(jīng)清楚地證明，肥胖患者更容易發(fā)生哮喘，肥胖哮喘患者的健康狀況受損，這些哮喘患者的癥狀更多、生活質(zhì)量更差、醫(yī)療保健使用增加、哮喘嚴重程度增加[9]。CARE研究結(jié)果表明，超重或肥胖的受試者的哮喘患病率高于正常體重的，身體質(zhì)量指數(shù)分別為＜24、24～28和＞28 kg/m2的受試者的哮喘發(fā)病率分別為0.86 %，1.17 %和8.47 %[11]。

3 哮喘的發(fā)病機制

哮喘的發(fā)病機制涉及與疾病相關的復雜的相互作用因子網(wǎng)絡，從基因到蛋白質(zhì)、到細胞、到組織、到器官，受環(huán)境、藥物療法和非哮喘相關患者因素（如并發(fā)癥）的影響后變得更為復雜。哮喘的發(fā)病機制還沒有被完全闡明，目前可總結(jié)為遺傳機制、氣道炎癥-免疫機制和神經(jīng)調(diào)節(jié)機制[2,14]。

3.1 遺傳機制

哮喘有家族集聚的現(xiàn)象，即有哮喘患的家庭中患過敏性疾病包括哮喘、蕁麻疹、過敏性鼻炎等的幾率比一般人群的患病率更高，且親緣關系越近或者病情越嚴重的患病率越高[2]。

GWAS已鑒定哮喘相關的特定基因組，以及表征哮喘的遺傳和臨床特征之間的聯(lián)系。許多哮喘的基因關聯(lián)被鑒定出來，亦即在各染色體上發(fā)現(xiàn)的單核苷酸多態(tài)性（SNP），包括9號染色體上的IL33基因側(cè)翼、2號染色體上的IL18R1和IL1RL1、6號染色體上的主要組織相容性復合體基因的HLA-DQ區(qū)域、15號染色體上的SMAD3和22號染色體上的IL2RB[14]。

IL33基因編碼細胞因子IL33的產(chǎn)生，IL33存在于氣道上皮細胞中，也可在炎癥組織中檢測到。IL33激活核因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶，驅(qū)動Th2相關炎性細胞因子如IL-4、IL-5和IL-13的產(chǎn)生，其在哮喘發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。IL1RL1編碼IL-33的受體，IL-33與該受體結(jié)合發(fā)揮其各種促炎作用。IL18R1基因座和IL33可以改變對上皮損傷的炎癥應答。HLA-DQ可能限制有輕微的特應性成分的成人哮喘患者對不作為經(jīng)典過敏原的細菌或其他抗原的應答。SMAD3和IL2RB可以調(diào)節(jié)愈合和修復途徑，因此在氣道重塑有重要作用[14]。

3.2 氣道炎癥-免疫機制

3.2.1 氣道炎癥（airway inflammation） 氣道炎癥是哮喘的基本特征，是由多種炎癥細胞、炎癥介質(zhì)和細胞因子共同參與、相互作用的結(jié)果。哮喘氣道炎癥的兩種主要內(nèi)型為T2HIGH和T2LOW，T2HIGH為嗜酸性粒細胞性氣道炎癥，T2LOW呈現(xiàn)嗜中性粒細胞性或少粒細胞性氣道炎癥并顯示出對類固醇的更大抗性。T2HIGH介導的嗜酸性粒細胞炎癥，通過轉(zhuǎn)錄因子GATA3嚴重影響T細胞極化，是哮喘譜中的主要炎癥譜。有證據(jù)表明，幾乎所有哮喘患者都有或多或少的T2HIGH炎癥。80 %未經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療和50 %經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療的哮喘患者都有痰涎嗜酸性粒細胞增多的特征，痰涎嗜酸性粒細胞增多已被證明是T2介導的疾病的標志物。持續(xù)性T2HIGH炎癥和痰涎嗜酸性粒細胞增多的嚴重哮喘患者的哮喘癥狀更難控制，并且哮喘急性發(fā)作的風險很高。T2HIGH炎癥患者還表現(xiàn)出高水平的T2細胞因子如白細胞介素IL-4、IL-5和IL-13。這些細胞因子激活B淋巴細胞并使之合成特異性IgE，IgE結(jié)合到嗜堿粒細胞和肥大細胞等表面的IgE受體。這些IgE可與再次進入體內(nèi)的變應原結(jié)合，促使細胞合成并釋放多種活性介質(zhì)，導致氣道平滑肌收縮、黏液分泌增加和炎癥細胞浸潤等，出現(xiàn)哮喘癥狀。這些細胞因子可直接激活嗜酸性粒細胞、肥大細胞、肺泡巨噬細胞等，使這些細胞在氣道浸潤和聚集。這些細胞相互作用并進一步分泌嗜酸粒細胞陽離子蛋白（ECP）、類晶體堿性蛋白如主堿基蛋白、白介素、血小板活化因子（PAF）、嗜酸性粒細胞趨化因子、中性粒細胞趨化因子、轉(zhuǎn)化生長因子、組胺、前列腺素、白三烯、活性神經(jīng)肽等多種細胞因子、趨化因子和炎癥介質(zhì)，導致慢性氣道炎癥。T2LOW炎癥主要由非嗜酸性T1和T17通路介導，伴有或不伴有中性粒細胞炎癥和氧化應激。單純的T2LOW中性粒細胞氣道炎癥（和T2細胞因子的缺乏）的患者，更可能患有非特應性遲發(fā)性哮喘，并對吸入糖皮質(zhì)激素治療的響應受損。T17細胞產(chǎn)生IL-17A、IL-17F和IL-22等細胞因子，進而促進IL-6、GM-CSF、CXCL10和CXCL8等一系列促炎細胞因子和趨化因子的釋放。抑制T2炎癥能夠上調(diào)T17免疫力并增加T1/T17細胞因子，因此一些中性粒細胞性哮喘可能是由于T2抑制哮喘治療如皮質(zhì)類固醇而發(fā)生的醫(yī)源性哮喘。這種伴有或不伴有T2炎癥的持續(xù)性中性粒細胞炎癥，可能是對類固醇無響應或響應差的哮喘的重要因素[2,14-15]。

3.2.2 氣道高反應性（airway hyperresponsiveness，AHR） AHR是指氣道對一系列直接或間接刺激因子，包括各種變應原、食物、藥物以及運動、過勞等非變應原，呈現(xiàn)的高度敏感狀態(tài)，引起氣道平滑肌收縮增強或收縮功能障礙。AHR是哮喘的基本特征，幾乎有癥狀的哮喘患者都有AHR。但出現(xiàn)AHR者并非都是哮喘哮喘患者，病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺病、長期吸煙等也可出現(xiàn)較輕程度的AHR。氣道慢性炎癥包括T2HIGH和T2LOW炎癥是導致AHR的重要機制之一。沒有明顯表現(xiàn)出T2HIGH或T2LOW炎癥特征的哮喘患者，通常哮喘癥狀較輕并且惡化較少。氣道受到刺激因子的刺激后，多種炎癥細胞/介質(zhì)和細胞因子參與作用，損害氣道上皮、使得上皮下神經(jīng)末梢裸露等，從而導致AHR。肥大細胞在AHR中發(fā)揮特定作用，其通過釋放包括組胺、前列腺素2和半胱氨酰白三烯在內(nèi)的介質(zhì)，直接誘導氣道平滑肌收縮，導致AHR。位于氣道平滑肌束中的肥大細胞也能釋放炎性細胞因子IL-4和IL-13。氧化應激和吸入環(huán)境污染物等刺激也可以增加AHR。氣道平滑肌表現(xiàn)出與更高水平的氧化應激相關的響應性增加，氧化應激水平升高與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶4（NOX4）表達增加有關[2,14]。

3.2.3 氣道重構(gòu)（airway remodeling） 氣道重構(gòu)是哮喘的重要病理特征，表現(xiàn)為氣道中的各種結(jié)構(gòu)變化，包括上皮變化、黏液腺增生、上皮下膠原層增厚、黏膜下基質(zhì)沉積增加、氣道平滑肌肥大和增生、血管增生及氣道平滑肌束中肥大細胞定位和脫粒等。但是，并非所有患者的氣道重構(gòu)的每個參數(shù)的變化都類似，因此應評估個體患者中每個結(jié)構(gòu)變化（網(wǎng)狀基底膜厚度、氣道平滑肌質(zhì)量、血管生成等）的貢獻，與臨床表型和炎癥表型一起，可為個體患者鑒定最合適的個性化療法。氣道重構(gòu)多出現(xiàn)在反復發(fā)作或者長期未得到良好控制的哮喘患者中。在嚴重哮喘患者的CT影像診斷中，常見支氣管壁增厚和支氣管擴張。上皮增生和化生的程度隨著哮喘的嚴重而顯著增加。氣道重構(gòu)的發(fā)生主要與反復的氣道上皮損傷/修復以及持續(xù)存在的氣道炎癥有關。上皮屏障的結(jié)構(gòu)和完整性的變化導致纖毛功能障礙，表現(xiàn)為纖毛擺動頻率降低以及運動障礙和纖毛不動增多。纖毛功能障礙與重要的臨床特征如肺功能受損和AHR相關。改變的纖毛功能不利于氣道和黏液栓的痰液清除，這是嚴重哮喘的特征，常見于致命的哮喘急性發(fā)作。上皮損傷還會導致屏障功能降低，從而對之后吸入的病原體、過敏原和污染物的易感性增加。多種炎癥介質(zhì)也參與了氣道重構(gòu)的形成，包括血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、白三烯、基質(zhì)金屬蛋白酶9和解聚素-金屬蛋白酶33等?；加新曰驀乐叵幕颊呔哂信c細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)（例如膠原蛋白）的積累相關的氣道重構(gòu)。Fibulin-1（Fbln1）是一種重要的細胞外基質(zhì)蛋白，可穩(wěn)定膠原蛋白和其他細胞外基質(zhì)蛋白。Fbln1c是4種Fbln1變異體中的一種，研究表明Fbln1c在調(diào)節(jié)慢性哮喘的氣道重塑和炎癥中起關鍵作用，可能是抑制慢性哮喘氣道重塑和炎癥的新型治療靶點[2,14,16-17]。

3.3 神經(jīng)調(diào)節(jié)機制

神經(jīng)因素是哮喘發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一。支氣管受到復雜的自主神經(jīng)支配，包括腎上腺素能神經(jīng)、膽堿能神經(jīng)、非腎上腺素能非膽堿能（神經(jīng)系統(tǒng)。哮喘患者的β-腎上腺素受體功能低下，但對吸入組胺和乙酰甲膽堿的反應性顯著增高，提示存在膽堿能神經(jīng)張力的增加。非腎上腺素能非膽堿能可釋放血管活性腸肽、一氧化氮等介質(zhì)舒張支氣管平滑肌，也可釋放P物質(zhì)、神經(jīng)激肽等介質(zhì)收縮支氣管平滑肌，如果支氣管平滑肌的舒張和收縮平衡失調(diào)，則引起支氣管平滑肌收縮。神經(jīng)營養(yǎng)因子改變感覺神經(jīng)元和運動神經(jīng)元的功能活性，導致神經(jīng)肽包括速激肽（如P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A）等的產(chǎn)生增強和改變（稱為神經(jīng)元可塑性），進而引起神經(jīng)源性炎癥。神經(jīng)源性炎癥的分子機制由大量神經(jīng)肽包或降鈣素基因相關肽協(xié)調(diào)，與哮喘的幾個關鍵特征，包括氣道平滑肌收縮、血管擴張、血管通透性增加、黏液分泌過多和氣道炎癥加速。神經(jīng)源性炎癥通過局部軸突反射釋放感覺神經(jīng)肽而引起哮喘發(fā)作。最近的研究表明，瞬時受體電位錨蛋白1（TRPA1），一種瞬時受體電位陽離子通道，可導致P物質(zhì)等釋放，在神經(jīng)源性炎癥中發(fā)揮重要作用[2,18-19]。

4 治療哮喘的新藥的研究進展

通過Biomedtracker數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果可知，目前正在進行III期臨床試驗的治療哮喘的新化學實體藥物包括Andolast、Fevipiprant、Timapiprant和Masitinib等。

Andolast（CR2039）是Mylan N.V.公司主導研發(fā)的一種新的氣道特異性抗炎劑，可作為鈣激活鉀通道調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)減少神經(jīng)源性炎癥，促炎細胞募集和細胞因子產(chǎn)生，在研發(fā)中的適應癥包括哮喘、過敏性鼻炎和慢性阻塞性肺病。一項評價Andolast在輕度到中度哮喘中療效的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究中，Andolast在改善氣流以及控制白天和夜晚的哮喘癥狀方面明顯比安慰劑更有效[20]。

Fevipiprant（QAW039）是Novartis AG公司主導研發(fā)的一種治療哮喘的口服藥物，為Th2細胞表達的趨化因子同源分子受體（CRTH2）拮抗劑，競爭性地和可逆地拮抗在炎癥和結(jié)構(gòu)細胞上表達的前列腺素D2受體（DP2）。臨床試驗結(jié)果表明，在未服用類固醇藥物的氣流受限嚴重程度較高（FEV1＜70 %）的輕度到中度哮喘患者中，F(xiàn)evipiprant可改善的肺功能和哮喘控制（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01253603）；在痰嗜酸性粒細胞增多和持續(xù)性哮喘患者中，fevipiprant可減少嗜酸性粒細胞性氣道炎癥，對持續(xù)中度至重度哮喘患者耐受良好（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01545726）；在低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）治療未控制的中度到重度過敏性哮喘患者中，F(xiàn)evipiprant的效果和耐受性良好，最佳日劑量為150 mg（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01437735），III期臨床試驗正在進行中[21-23]。

Timapiprant（OC459，OC000459）是Chiesi Farmaceutici S.p.A.公司主導研發(fā)的一種小分子吲哚乙酸衍生物，選擇性拮抗CRTH2，從而抑制肥大細胞，具有抗炎和抗過敏作用。Timapiprant適用于治療哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎和中度至重度特應性皮炎等[24]。

Masitinib（AB1010）是AB Science S.A.公司主導研發(fā)的一種血小板源生長因子受體（PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、KIT/c-KIT受體抑制劑，被開發(fā)為治療各種腫瘤以及哮喘、阿爾茲海默病等。評估Masitinib對服用口服皮質(zhì)類固醇的嚴重頑固性哮喘患者及嚴重不受控制的哮喘和嗜酸性粒細胞水平升高的患者的療效的III期臨床試驗正在進行（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01449162和NCT03771040）[25-26]。

5 小結(jié)

哮喘是一種嚴重的全球性疾病，發(fā)病率越來越高，但控制率并不理想。應加強患者的教育和規(guī)范化治療，同時應當加強新藥的研發(fā)，使更多的哮喘患者達到有效控制。

哮喘的發(fā)病是遺傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果，發(fā)病機制尚未被完全闡明，相關研究仍在繼續(xù)進行中，為哮喘的治療尋找新靶點。目前正在臨床研究階段的治療哮喘的新化學實體藥物包括鈣激活鉀通道調(diào)節(jié)劑、CRTH2拮抗劑以及PDGFR、FGFR、KIT/c-KIT受體抑制劑等。另外，對發(fā)病機制的研究也促進了生物療法的研究，在臨床研究中的包括抗-IgE單抗Ligelizumab、胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin，TSLP）抗體tezepelumab等。這些在研的藥物也許在不久的將來能夠被批準上市，使更多的哮喘患者的癥狀得到有效控制。