胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ在2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病發(fā)展中的作用

范德美，劉鉅榮，蔡鳳，沈靜雪

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院研究生院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2016級(jí)，遼寧 沈陽 110034；2.沈陽醫(yī)學(xué)院研究生院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2015級(jí)；3.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院內(nèi)分泌科）

2型糖尿?。═2DM）的發(fā)病機(jī)制為胰島素抵抗為主伴胰島素進(jìn)行性分泌不足到胰島素進(jìn)行性分泌不足為主伴胰島素抵抗［1］。隨著生活水平的不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)及工作生活方式的改變，致使糖尿病的發(fā)病率和并發(fā)癥的發(fā)生逐年上升，T2DM合并非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患者也越來越多。NAFLD在T2DM中具有發(fā)病率高的特征，且其會(huì)從單純脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)楦卫w維化、肝硬化，乃至威脅患者的生命質(zhì)量［2］。胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）與T2DM合并NAFLD通過胰島素抵抗聯(lián)系在一起，研究發(fā)現(xiàn)，IGF-Ⅰ可以作為T2DM合并NAFLD的保護(hù)性因子存在，同時(shí)可能與T2DM合并NAFLD的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。

1 T 2 D M

T2DM屬于代謝類的疾病，通常由多種因素引起，如環(huán)境、遺傳、胰島素抵抗、β細(xì)胞功能缺陷等，其主要的臨床表現(xiàn)為血糖水平異常升高。近幾年糖尿病的患病率及并發(fā)癥的發(fā)生呈上升趨勢(shì)，其中NAFLD是T2DM最常見的一個(gè)慢性并發(fā)癥，NAFLD的發(fā)展進(jìn)程較為復(fù)雜，會(huì)向肝硬化、肝癌等方向發(fā)展，對(duì)患者的生命健康安全造成嚴(yán)重的威脅［3-5］。NAFLD在普通人群中的發(fā)病率可達(dá)到15%～40%［6］。T2DM與NAFLD兩者在一定程度上互為因果，糖尿病患者常伴有NAFLD。雖然NAFLD的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但越來越多的證據(jù)支持胰島素抵抗和胰島素敏感性下降在NAFLD發(fā)生和發(fā)展中起重要作用［7］。

2 NA FLD

NAFLD是在沒有顯著飲酒的情況下肝臟脂肪增加的一種病癥［8］。隨著肥胖、代謝綜合征和糖尿病患病率的增加，NAFLD被認(rèn)為是亞洲和西方國(guó)家慢性肝病的最常見原因［9-10］，是發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家最常見的慢性肝?。?1-15］。其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）以及NASH相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。NAFLD由多種因素導(dǎo)致，從簡(jiǎn)單的脂肪變性到NASH。除了脂肪變性外，NASH的組織學(xué)特征為炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肝細(xì)胞氣球樣變和纖維化，可以發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌，因此NASH的預(yù)后較差［16］。胰島素抵抗是NAFLD發(fā)病機(jī)制中最常見的特征。因此，早期發(fā)現(xiàn)和診斷NAFLD至關(guān)重要。

3 IG F-I與T 2 D M和NA FLD

胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）家族有三種肽類激素（或生長(zhǎng)因子）：胰島素（InS）、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ。人類IGF-Ⅰ基因位于12號(hào)染色體上，IGF-Ⅱ位于11號(hào)染色體上。其分子量約為7.5 ku，人體內(nèi)許多組織都可以合成、分泌IGF-Ⅰ，但循環(huán)中的IGF-Ⅰ主要由人肝細(xì)胞合成和分泌，對(duì)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育起著重要調(diào)節(jié)作用［17-18］。IGF-Ⅰ的生物學(xué)效應(yīng)受到幾種IGF特異性結(jié)合蛋白（IGFBP-1～I(xiàn)GFBP-6）的調(diào)節(jié)，如IGFBP-3是主要的結(jié)合蛋白。循環(huán)中存在的IGF-Ⅰ大部分是由IGF-Ⅰ、IGFBP-3和酸不穩(wěn)定亞基（ALS）組成的三聚體復(fù)合物［19-22］。

生長(zhǎng)激素（GH）由垂體前葉分泌，負(fù)責(zé)兒童期和青春期的骨長(zhǎng)度、骨密度和肌肉質(zhì)量，此外，它在整個(gè)生命過程中對(duì)脂質(zhì)、碳水化合物和體液的代謝都有重要的影響。GH通過與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合發(fā)揮一些作用，并且刺激許多組織（主要是肝臟）產(chǎn)生和分泌IGF-Ⅰ，除了GH的直接作用外，它也被認(rèn)為是參與IGF-Ⅰ代謝的主要生物介質(zhì)［23-25］。

3.1 IGF-Ⅰ與T2DM IGF-Ⅰ與胰島素具有相似的結(jié)構(gòu)，因此它在T2DM中的作用及機(jī)制受到了廣大醫(yī)學(xué)工作者的廣泛關(guān)注。但具體機(jī)制尚不明確，根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)可以總結(jié)為以下幾點(diǎn)：（1）IGF-Ⅰ通過IGF-Ⅰ受體介導(dǎo)發(fā)揮其類胰島素效應(yīng)，可以抑制肝糖輸出，增加葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)化，使脂肪分解減少，并且減低游離脂肪酸和氨基酸的血液濃度，使得脂質(zhì)、糖原、蛋白質(zhì)的合成有所增加［26］。（2）GH 直接通過拮抗胰島素來調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，此外，GH抑制葡萄糖的氧化和利用，同時(shí)增強(qiáng)肝糖的輸出［27］。（3）IGF-Ⅰ通過降低垂體GH的分泌間接來調(diào)節(jié)葡萄糖的代謝［28］。（4）胰島素分泌減少在T2DM 患者血清中IGF-Ⅰ水平也會(huì)減低。IGF-Ⅰ基因缺失患者展示出嚴(yán)重的胰島素抵抗，繼而使糖尿病患者血糖水平更趨于不穩(wěn)定性［29-33］。

3.2 IGF-Ⅰ與NAFLD 低水平的IGF-Ⅰ與NASH 的纖維化分期有關(guān)［34，35］，也可見于其他原因引起的肝纖維化患者［36］。在NAFLD早期階段，IGF-Ⅰ也顯示出較低的水平［37，38］，可能是因?yàn)檩^低水平的IGF-Ⅰ間接影響了NAFLD的發(fā)生與發(fā)展，如過度肥胖或胰島素抵抗，這兩者都與NAFLD的發(fā)展密切相關(guān)。然而，在美國(guó)的一項(xiàng)報(bào)告中表明與非肝硬化患者相比，肝硬化患者肝臟中IGF-Ⅰ表達(dá)更低。這些結(jié)果與以前的研究結(jié)果一致，顯示肝細(xì)胞功能障礙的患者IGF-Ⅰ的血清水平會(huì)降低［39-41］。有些學(xué)者認(rèn)為IGF-Ⅰ與肝功能存在負(fù)相關(guān)的關(guān)系主要是因?yàn)镮GF-Ⅰ屬于一種肝臟因子，血液中99%的IGF-Ⅰ都是由肝細(xì)胞分泌的；肝細(xì)胞是GH的中心靶器官，生長(zhǎng)激素受體（GHR）主要分布于肝細(xì)胞，GH與其受體結(jié)合后引起肝細(xì)胞合成分泌IGF-Ⅰ，然而有些學(xué)者認(rèn)為血液循環(huán)中IGF-Ⅰ水平的下降被假設(shè)為由功能性肝臟質(zhì)量下降和對(duì)生長(zhǎng)激素刺激減弱的IGF-Ⅰ反應(yīng)引起［42-49］。