細顆粒物對呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的影響

任清泉，肖純凌

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院2017級勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.沈陽醫(yī)學(xué)院，遼寧省環(huán)境污染與微生態(tài)重點實驗室）

隨著我國工業(yè)化、城市化進程的不斷發(fā)展與進步，經(jīng)濟得到長足發(fā)展的同時，大氣污染問題也引起廣大人群的密切關(guān)注。在霧霾天氣下頻繁活動會對人群身心健康造成損害，特別是細顆粒物（PM2.5）對人體健康不良影響也已成為全社會關(guān)注的焦點和熱點。根據(jù)空氣動力學(xué)當(dāng)量直徑可將大氣顆粒物分為飄塵顆粒物（PM10）、細顆粒物（PM2.5）以及超細顆粒物（PM0.1）。PM10多滯留沉積在上呼吸道，而 PM2.5和 PM0.1由于其粒徑小等特點“逃過”機體的過濾機制，進入肺深部，侵入肺泡組織，影響肺功能，對呼吸系統(tǒng)造成損傷。隨后通過循環(huán)系統(tǒng)侵入機體其他器官和系統(tǒng)，誘發(fā)或?qū)е氯硇约膊?。由于PM2.5對人體危害大，本文主要圍繞PM2.5的定義及來源、致病機制和對呼吸系統(tǒng)的影響等方面進行系統(tǒng)闡述。

1 PM2.5定義及其來源

大氣中平均空氣動力學(xué)直徑≤2.5 μm的顆粒物被稱為細顆粒物（PM2.5）［1］。產(chǎn)生 PM2.5的來源較廣泛，主要分為自然來源和人為來源。自然來源包括土壤灰燼、海鹽、植物花粉、細菌等。自然災(zāi)害也會產(chǎn)生大量PM2.5，如火山燃燒爆發(fā)產(chǎn)生大量火山灰，森林火災(zāi)事件都向大氣環(huán)境中輸送大量PM2.5。人為來源指的是人類各項生產(chǎn)及生活活動產(chǎn)生的PM2.5，包括使用各種化石燃料和垃圾焚燒，向大氣中排放的廢氣、廢塵、冶金、發(fā)電、紡織印染、石油等多種工業(yè)排放的煙塵灰燼等［2］。

2 PM2.5的致病機制

2.1 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指體內(nèi)活性氧與抗氧化防御系統(tǒng)失衡引起的順應(yīng)性調(diào)節(jié)反應(yīng)［3］。大量研究表明，PM2.5誘導(dǎo)氧化應(yīng)激是其發(fā)生生物學(xué)反應(yīng)的一個重要機制。PM2.5附帶的鐵、銅、鋅、錳等金屬元素及多環(huán)芳烴、脂多糖和PM2.5本身可刺激肺細胞產(chǎn)生活性氧，同時消耗抗氧化物質(zhì)，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)肺部炎癥的發(fā)生［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可以通過氧化應(yīng)激反應(yīng)，對支氣管上皮細胞JAK∕STAT信號通路進行調(diào)節(jié)并誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6等相關(guān)細胞因子，對支氣管上皮細胞造成氧化損傷［5］。Zhang等［6］研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5能導(dǎo)致巨噬細胞內(nèi)丙二醛（MDA）、過氧化氫酶、一氧化氮（NO）水平升高，超氧化物歧化酶（SOD）水平降低，從而導(dǎo)致細胞活力下降及乳酸脫氫酶降低，對巨噬細胞造成氧化損傷，導(dǎo)致細胞毒性。

2.2 炎性損傷 研究顯示，炎性反應(yīng)類型與顆粒物的產(chǎn)生源、大小、組成及時令季節(jié)均有密切關(guān)系［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，24 h內(nèi)急性暴露 PM2.5可引起肺內(nèi)腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、IL-1β 、IL-6和細胞間黏附分子1（ICAM-1）等炎性介質(zhì)增多，引起炎癥發(fā)生［5］。一項亞慢性毒性試驗發(fā)現(xiàn)，隨著PM2.5暴露時間和劑量增加，大鼠肺泡內(nèi)總蛋白和唾液酸水平也隨之增加，表明PM2.5亞慢性暴露可引起肺部的持續(xù)性炎癥損傷［8］。PM2.5誘發(fā)的部分或全身組織器官系統(tǒng)的急、慢性炎癥反應(yīng)，是引起相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展的重要機制［9-10］。

2.3 免疫損傷 免疫系統(tǒng)作為機體抵御外來致病物質(zhì)的第一道防線，具有免疫監(jiān)視、防御、調(diào)控、保護機體等作用。肺泡巨噬細胞是肺部“清潔工”，其功能是能“打掃”肺內(nèi)的顆粒物，并且在其活化后可產(chǎn)生多種細胞因子，具備免疫調(diào)節(jié)及抗原提呈的作用［11］。Bai等［12］研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5的高劑量暴露可通過直接殺傷或間接影響等方式作用于NK細胞，影響NK細胞活性，巨噬細胞吞噬功能顯著降低，樹突狀細胞抗原提呈功能進一步提高，從而引起局部或全身的免疫失調(diào)反應(yīng)。另外PM2.5不僅使巨噬細胞的功能發(fā)生改變，其形態(tài)結(jié)構(gòu)也伴隨著一定的變化。Moiler等［13］發(fā)現(xiàn)顆粒物與巨噬細胞相互反應(yīng)發(fā)生作用后，可使其細胞骨架發(fā)生損傷，細胞骨架剛度增加，影響吞噬小體的正常轉(zhuǎn)運，以及吞噬功能降低等，進而影響了細胞的正常功能發(fā)揮，導(dǎo)致肺部防御功能下降。

2.4 DNA損傷 研究表明，PM2.5具有遺傳毒性及致突變性，可使DNA鏈損傷，甚至斷裂。圖爾貢·艾爾肯等［14］一項應(yīng)用 TD30（造成 30%DNA損傷率所需的顆粒物劑量）質(zhì)粒DNA評價法，評估PM2.5對質(zhì)粒的氧化性損傷的研究發(fā)現(xiàn)，TD30越高，顆粒物氧化性損傷能力越弱；樣品中TD30平均值與PM2.5平均質(zhì)量濃度之間呈正相關(guān)，說明PM2.5質(zhì)量濃度對DNA氧化損傷起著一定的作用。Zeng 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5礦物粉塵可使A549細胞系的形態(tài)發(fā)生改變、細胞增殖抑制率上升、增加微核細胞數(shù)量，并導(dǎo)致DNA損傷，表明PM2.5礦物粉塵可使細胞的遺傳毒性發(fā)生改變。

2.5 致癌突變 PM2.5復(fù)雜的成分和特殊的理化特征使得其致癌致突變性也較為復(fù)雜。一項對小細胞肺癌和非小細胞肺癌的基因與PM2.5引起的差異表達的基因進行分析的研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可誘導(dǎo)產(chǎn)生表觀遺傳學(xué)突變，進而誘導(dǎo)肺癌發(fā)生發(fā)展［16］。p53是抑癌基因，當(dāng)p53基因發(fā)生突變時會促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Zhou等［17］使用人支氣管上皮細胞（ BEAS-2B）暴露于 PM2.5中持續(xù) 10 d，研究發(fā)現(xiàn)p53啟動子甲基化程度顯著上調(diào)，可能的調(diào)控機制為PM2.5刺激BEAS-2B細胞，生成過量 ROS，誘導(dǎo) Akt活化，通過 ROS-Akt-DNMT3B信號通路介導(dǎo)啟動子超甲基化誘導(dǎo)p53基因沉默，進而導(dǎo)致肺癌的發(fā)生。

3 PM2.5對呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的影響

3.1 PM2.5對肺功能的影響 6～12 周歲兒童正處于生長發(fā)育的關(guān)鍵階段，其肺功能處于不斷發(fā)育和動態(tài)變化中，且兒童免疫力較低，機體對環(huán)境污染物較為敏感，因此了解PM2.5對兒童肺功能發(fā)育情況的影響尤為重要。長期暴露于PM2.5對兒童的肺功能產(chǎn)生不良影響［18-19］。Gehring等［20］對德國、瑞典、荷蘭以及英國5 921例兒童進行肺功能調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，居住地PM2.5濃度每上升 5 μg∕m3，兒童 FEV1下降 1.77%。王欣等［21］分析了PM2.5濃度的增加對北京健康學(xué)齡兒童肺功能的影響，發(fā)現(xiàn)PM2.5對兒童肺功能存在短期負反應(yīng)，主要反映在大氣道功能的指標(biāo)FVC和FEV1上，其中女生的氣道功能對于顆粒物的不良影響更為敏感。Rice等［22］在美國東北部的一項隊列研究中，檢測了6 339例成年人的肺功能變化，發(fā)現(xiàn) PM2.5濃度上升 2 μg∕m3，F(xiàn)EV1 下降13.5 ml，并且下降速度每年增加 2.1 ml，F(xiàn)VC 也有相似的變化。

3.2 肺炎 肺炎是呼吸系統(tǒng)較為常見疾病之一，目前歐美地區(qū)已有大量研究證實PM2.5濃度與肺炎發(fā)生發(fā)展有一定相關(guān)性。亞特蘭大的一項關(guān)于4億急診就診患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5濃度每增加2 μg∕m3，因肺炎發(fā)病而就診的患者則增加3%［23］。另一項加拿大研究是關(guān)于839例年齡＞65歲的老年人的病例對照研究，發(fā)現(xiàn)長期暴露于高濃度PM2.5會使社區(qū)獲得性肺炎發(fā)病風(fēng)險顯著增加［24］。

3.3 慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病，簡稱慢阻肺（COPD），以不完全可逆的氣流受限為主要特點。PM2.5暴露可引起COPD病情急性加重，導(dǎo)致COPD患者入院率和病死率上升［25-26］。PM2.5由于其表面積相對較大，可吸附大量有毒致突變物質(zhì)，通過呼吸沉積于肺泡內(nèi)，使氣道對細菌的易感性增加，加重COPD的氣道炎癥并引發(fā)免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)延遲，從而導(dǎo)致COPD反復(fù)加重，肺呼吸功能進行性降低［27］。何白梅等［28］報道，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細胞凋亡在COPD發(fā)病中具有重要作用。薛丹等［29］發(fā)現(xiàn)，PM2.5暴露可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致肺組織細胞凋亡，從而導(dǎo)致COPD的加重和發(fā)展。

3.4 哮喘 哮喘是一種反復(fù)發(fā)病的以胸悶、喘息、咳嗽、氣短為主要臨床癥狀的慢性炎癥氣道疾病。PM2.5可以誘導(dǎo)易感人群哮喘癥狀急性發(fā)作、病情加重。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，在短期內(nèi)，大氣顆粒物濃度的增加將導(dǎo)致兒童哮喘的發(fā)病和住院人數(shù)的增加，其中PM2.5比PM10更有可能導(dǎo)致兒童哮喘急性發(fā)作［30］。有研究表明，PM2.5可抑制卵蛋白誘導(dǎo)的哮喘急性期小鼠脾臟CD4+T淋巴細胞分化為Treg和Th1，促進其向Th2和Th17細胞分化，從而使哮喘病情加重［31］。同時PM2.5攜帶的變應(yīng)物質(zhì)可誘發(fā)易感人群發(fā)生哮喘。Hua 等［32］發(fā)現(xiàn)，黑炭顆粒物以 PM2.5為載體進入機體呼吸道內(nèi)部，加重炎性反應(yīng)，從而誘發(fā)哮喘。3.5 肺癌 流行病學(xué)研究顯示，長期PM2.5暴露與肺癌的發(fā)生具有密切相關(guān)性［33-34］。有研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可誘導(dǎo)肺泡產(chǎn)生羥自由基，并形成8-羥基脫氧鳥嘌呤，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展［35］。哈佛的一項前瞻性研究對長期暴露于PM2.5的6個城市的8 111名成人進行肺癌死亡風(fēng)險分析，結(jié)果表明，PM2.5的濃度每增加 10 μg∕m3，肺癌死亡風(fēng)險隨之增加37%［36］。美國癌癥協(xié)會的一項耗時26年（1982至2008年）的隊列研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5濃度每增加10 μg∕m3，則肺癌死亡率就增加15%～27%［34］。此外有多項針對美國以及歐洲發(fā)達國家的長期隨訪研究均顯示，PM2.5濃度增高與肺癌的發(fā)生和發(fā)展均有一定相關(guān)性［37-38］。但我國目前尚無針對PM2.5濃度與肺癌相關(guān)性的臨床長期隨訪研究。

綜上所述，PM2.5暴露嚴(yán)重影響著人類身體健康，尤其是在誘導(dǎo)呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展、惡化過程中起著重要作用。本文對PM2.5的致病機制進行了闡述，以期為相關(guān)研究提供參考。針對大氣污染問題，環(huán)保治理相關(guān)部門需采取相應(yīng)措施，減少或控制空氣中污染物特別是PM2.5的排放。人們室外活動出行時也要隨身佩戴口罩，盡量避免接觸PM2.5，從而維護身體健康。此外，我國仍需繼續(xù)加強PM2.5對機體影響的相關(guān)研究及調(diào)查，為我國大氣污染防治提供參考依據(jù)。