痤瘡相關易感基因多態(tài)性的研究進展

肖 斌，湯紅燕，宋凡君，楊桂蘭

痤瘡是一種常見的、毛囊及皮脂腺的慢性炎癥性疾病。痤瘡好發(fā)于青春期，以粉刺、炎性丘疹、膿皰、囊腫、結(jié)節(jié)甚至瘢痕形成為臨床表現(xiàn)。本病發(fā)病機制復雜，涉及多種因素，其發(fā)病機制主要與毛囊皮脂腺導管角化異常、雄激素作用及皮脂腺過度分泌、痤瘡丙酸桿菌的作用、機體的免疫及炎癥反應等有關。近年來，隨著遺傳學技術的發(fā)展，越來越多的研究表明基因多態(tài)性與痤瘡的發(fā)病密切相關。本文就近年來遺傳易感基因多態(tài)性在痤瘡發(fā)病機制中的研究作一綜述。

1 細胞因子基因多態(tài)性

痤瘡的炎癥反應中涉及很多細胞因子，這些細胞因子能夠直接影響?zhàn)畀彶∏榈膰乐爻潭取．斪R別受體被激活時，一個快速的級聯(lián)反應被傳導至角質(zhì)形成細胞的細胞質(zhì)，導致下游基因表達增加，這些基因編碼的細胞因子包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素 1（interleukin-1，IL-1）、IL-8 等。Szabó等[1]和 Tasli 等[2]的研究顯示痤瘡和這些促炎因子多態(tài)性之間有密切聯(lián)系。許多細胞因子參與痤瘡的炎癥反應，并直接影響著痤瘡發(fā)展的嚴重程度。因此，近幾年來不少學者對一些細胞因子的基因多態(tài)性與痤瘡發(fā)病的相關性進行研究。

1.1 TNF基因

TNF基因編碼的TNF-α位于主要組織相容性復合體Ⅲ（major histocompatibility complex-Ⅲ，MCH-Ⅲ）的6號染色體短臂（6p21.3）上，具有高度遺傳多態(tài)性。TNF-α是各種生物過程中的關鍵分子，其啟動子區(qū)域的單核苷酸對特異性等位基因的基因表達發(fā)揮作用，對炎癥、感染性疾病和某些癌癥的發(fā)病有保護作用。TNF-α-308G＞A多態(tài)性是所有人群中常見的一型，Al-Shobaili等[3]的研究顯示，痤瘡患者TNF-α-308G＞A多態(tài)性的基因型變異頻率與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學意義。痤瘡患者基因型為GG純合子和AA純合子的頻率明顯高于對照組。其中，女性GG純合子的數(shù)量明顯高于男性，而男性AA純合子和GA雜合子基因型的頻率高于女性。通過分析病例組中的發(fā)病年齡、血緣關系、家族史、體重指數(shù)和痤瘡嚴重程度，觀察到其與TNF-α-308G＞A多態(tài)性相關的基因型變異頻率無統(tǒng)計學意義，表明TNF-α-308G＞A多態(tài)性基因變異可能是痤瘡發(fā)病的易感因素，而與其嚴重程度無明顯關系。同時，痤瘡患者的A等位基因的頻率分布較高。由此推測，TNF-α-308G＞A中等位基因A的高頻率分布導致該基因的轉(zhuǎn)錄活性增強，基因的高轉(zhuǎn)錄活性又影響TNF-α的轉(zhuǎn)錄活性，進一步影響了痤瘡炎癥反應的嚴重程度，一項Meta分析也得出類似結(jié)果[4]。Szabó等[5]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α-857T等位基因是痤瘡保護因子，而TNF-α-308A等位基因是女性痤瘡風險因子，TNF-α-238G＞A 多態(tài)性、TNF-α-1031X＞Y 多態(tài)性、TNF-α-863X＞Y多態(tài)性與痤瘡可能無相關性。

Aisha等[6]對巴基斯坦人群的研究顯示，痤瘡患者中的 TNF-α-308G＞A 和 TNF-α-238G＞A 單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）比在對照組中顯著增高。病例組與對照組相比，G和A 等位基因在 TNF-α-308G＞A 和 TNF-α-238G＞A 基因型之間存在顯著差異。這表明TNF-α-308G＞A和TNF-α-238G＞ASNPs可能促進痤瘡的發(fā)病。此外，重度痤瘡患者在-308和-238處的突變型TNF基因頻率較輕中度痤瘡患者增加，表明痤瘡的嚴重程度與TNF基因型之間有顯著相關性。

TNF-α的活性主要由腫瘤壞死因子受體2（tumor necrosis factor receptor-2，TNFR-2）介導。有研究發(fā)現(xiàn)，通過M196R變異體誘導TNFR-2產(chǎn)生的任何結(jié)構(gòu)和功能方面的微小變化均會對TNF-α的活性產(chǎn)生影響。Tian等[7]分析了TNFR-2 M196R基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，尋常性痤瘡患者比正常人的等位基因M196R的頻率分布明顯升高，因此認為TNFR-2 M196R基因型可能是痤瘡發(fā)病的高風險因素。

1.2 IL基因

IL-1α是已知與痤瘡的發(fā)病相關的炎性細胞因子。有結(jié)果顯示，痤瘡丙酸桿菌誘導單核細胞產(chǎn)生IL-1α。體外研究表明，IL-1誘導人毛囊皮脂腺導管過度角化。若其調(diào)節(jié)、產(chǎn)生功能被干擾時將會增加炎癥發(fā)生的風險。Szabó等[1]研究發(fā)現(xiàn)IL-1α+4845(G＞T)基因單核苷酸多態(tài)位點的T等位基因與痤瘡發(fā)病呈正相關，即痤瘡患者攜帶T/T純合子基因型的百分比與其個體皮損炎癥反應的嚴重程度呈正相關。Sobjanek等[8]通過分析基因啟動子區(qū)IL-1α-889C＞T和IL-8-251T＞A的基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者IL-1α基因TT基因型頻率高于對照組（10.4% vs.3.0%；P=0.033）。TT基因型與IL-1α的發(fā)病風險增加有關[比值比（odds ratios），OR=3.77，P=0.044]。IL-8基因型和等位基因頻率在痤瘡患者和對照組之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。因此推測IL-1α-889C＞ T多態(tài)性可能參與了波蘭人群的痤瘡發(fā)病機制。而另一項研究顯示IL-8水平的升高和IL-8-251T＞A多態(tài)性可能與研究人群中的尋常性痤瘡相關，研究數(shù)據(jù)顯示痤瘡患者的IL-8水平與健康對照組相比，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.0001）；痤瘡患者 IL-8-251T＞A（rs4073）多態(tài)性顯著高于對照組（P=0.013）；痤瘡患者和對照組的T和A等位基因差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.6，95%可信區(qū)間（con fidence intervals，CI）=1.16～2.19，P=0.003]；Logistic回歸分析顯示IL-8水平升高、IL-8-251T＞A多態(tài)性與痤瘡顯著相關[9]。

Al Robaee等[10]研究發(fā)現(xiàn)，尋常性痤瘡患者與對照組相比，IL-4（-590T/C）多態(tài)性基因型頻率差異無統(tǒng)計學意義，而IL-4R（Q551R A/G）基因型差異則有統(tǒng)計學意義。痤瘡患者中突變基因型IL-4R GG和等位基因IL-4R G的頻率明顯高于對照組。此外，痤瘡患者的IL-4R GG與IL-4 CC、CT或TT的聯(lián)合基因型頻率較高，但與疾病嚴重程度或治療反應相關的亞組比較，差異無統(tǒng)計學意義，因此作者認為IL-4R（Q551R A/G）基因多態(tài)性與尋常性痤瘡易感性之間具有顯著相關性。

Younis等[11]的一項病例對照研究調(diào)查了巴基斯坦人群中IL-6-572 G/C和IL-1α-889 C/T基因多態(tài)性與痤瘡的相關性。與對照組相比，IL-6-572C和IL-1α-889T等位基因在病例組中顯著增高，兩者差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.0001）。IL-6-572G/C 和 IL-1α-889C/T變異等位基因單倍體在痤瘡患者中表現(xiàn)出顯著增高的患病率；其中G-T（P=0.0014），C-C（P＜0.0001）和C-T（P＜0.0001）。在研究人群中，IL-1α-889C/T多態(tài)性也與痤瘡顯著相關；該研究結(jié)果表明IL-6-572C和IL-1α-889T等位基因可能促進巴基斯坦人群中痤瘡的發(fā)病。另外，還有學者發(fā)現(xiàn)IL-10、IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)與痤瘡發(fā)病率有明顯相關性，在痤瘡皮損和血清中二者均明顯升高，因此推測編碼這2種細胞因子的基因可能與痤瘡發(fā)病密切相關。

1.3 抵抗素基因（resistin gene，RETN）

人類抵抗素相對分子質(zhì)量為125 000 KDa，由108個氨基酸殘基組成。在外周血中RETN通過其序列中第26位半胱氨酸進行二硫鍵連接形成同型二聚體，主要在外周血的單核細胞中表達，在巨噬細胞分化過程中其表達量增加[12]。抵抗素通過激活核轉(zhuǎn)錄因子 -κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）和 c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號通路誘導IL-1、IL-6、TLR-2和TNF-α基因，從而促進炎癥發(fā)生。抵抗素基因啟動子和內(nèi)含子區(qū)的多態(tài)性影響其表達水平。Younis等[13]探討了RETN多態(tài)性（RETN+299G＞A 和-420C＞G）與尋常性痤瘡發(fā)病的關系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在女性中，痤瘡患者SNPs的變異等位基因頻率對照組高，差異有統(tǒng)計學意義，而在男性中頻率分布無顯著差異。痤瘡患者中含有變異等位基因的單倍體比在對照組中更為常見。同時對痤瘡患者的血脂水平進行檢測，并將其與RETN基因型相關聯(lián)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RETN SNPs與痤瘡類型無相關性，而RETN變異基因型的高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 水平顯著降低。研究結(jié)果表明，RETN多態(tài)性可能會增加抵抗素的表達，從而增加痤瘡的發(fā)病風險；并且推測RETN將會成為痤瘡治療中極為有吸引力的靶點。Hussain等[14]在文獻中首次證明了RETN-420 C/G功能多態(tài)性與家族性尋常性痤瘡的顯著相關性。其研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者中RETN-420處的次要等位基因G比對照組更為普遍（P=0.002）；RETN-420 C/G多態(tài)性與尋常性痤瘡嚴重程度顯著相關（P=0.0097）；傳遞不平衡分析結(jié)果顯示RETN-420 C/G多態(tài)性與尋常性痤瘡有顯著相關性（P＜0.001）。

1.4 胰島素樣生長因子-1 (insulin-like growth factor-1，IGF-1)基因

IGF-1是一種活性蛋白多肽物質(zhì)，其基因位于12q23.2，編碼胰島素樣生長因子-1。有研究認為IGF-1與痤瘡的發(fā)生、發(fā)展相關。血漿中IGF-1的濃度在青春期顯著上升。痤瘡患者中血漿IGF-1的濃度與硫酸脫氫表雄酮和雙氫睪酮的濃度、痤瘡皮損數(shù)量以及皮膚的皮脂分泌率有明顯相關性[15]。Tasli 等[16]的一項對土耳其人群的研究顯示，基因型IGF-1（CA）19基因的頻率在對照組和痤瘡患者之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0002）。其認為IGF-1（CA）基因型與痤瘡嚴重程度具有顯著相關性，而與性別無相關性。Rahaman等[17]發(fā)現(xiàn)痤瘡患者血漿IGF-1水平顯著高于對照組。具有192個堿基對（base pair，bp）等位基因純合子的個體患痤瘡的風險為非192-bp等位基因純合子個體的4.29倍，并且具有更高水平的IGF-1。192-bp等位基因純合的個體具有較高痤瘡嚴重程度的風險為非192-bp等位基因純合子個體的3.08倍。其研究表明血漿IGF-1水平與痤瘡嚴重程度呈正相關，192/192純合子患痤瘡的風險及痤瘡的嚴重程度較高。然而，IGF-1與痤瘡發(fā)生發(fā)展的具體機制目前尚未闡明。

2 核轉(zhuǎn)錄因子FoxO1和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ基因多態(tài)性

核轉(zhuǎn)錄因子FoxO1可以抑制雄激素受體（androgen receptor，AR）、細胞增殖的關鍵基因、脂質(zhì)和炎性細胞因子。去磷酸化的FoxO1可從細胞核轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)，高糖高脂飲食習慣可刺激FoxO1從細胞核釋放入細胞質(zhì)，激活IGF-1/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/ 蛋白激酶B（Akt/Protein Kinase B）通路。通過這一通路，使FoxO1的磷酸化水平增加，減少FoxO1的釋放，從而抑制AR轉(zhuǎn)錄、雄激素依賴的細胞增殖、皮脂腺脂質(zhì)及Toll樣受體2細胞因子的生成[18,19]。萊倫氏綜合征患者缺乏IGF-1，患者雖然有正常功能的AR但無痤瘡或多毛癥的表現(xiàn)[20]。在這類患者的細胞核中檢測到較高濃度的FoxO蛋白，一旦進行IGF-1超量治療，患者就會出現(xiàn)痤瘡和多毛癥的癥狀[21]，說明IGF-1/PI3K/Akt信號通路被激活使FoxO1不能產(chǎn)生抑制AR轉(zhuǎn)錄的作用。在痤瘡的發(fā)病過程中，AR的活性由雄激素、胰島素、IGF和FoxO決定。高糖飲食和牛乳蛋白可增加胰島素信號轉(zhuǎn)導，從而增強AR的活性。這或許能夠解釋飲食習慣在痤瘡發(fā)病中的作用[22]，高糖高脂飲食更易出現(xiàn)痤瘡及其病情加重。近年對前列腺癌細胞的研究表明，雙氫睪酮通過激活mTORC2/Akt/FoxO1的通路，從而促進細胞生長[23]，提示在痤瘡病程中雄激素可能通過類似途徑促進皮脂腺細胞的生長，從而增加皮脂腺的分泌。

PPAR（peroxisome proliferator activated receptor）是配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，有 PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ 3種亞型。PPAR-γ參與多種細胞功能的調(diào)控，如調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝、細胞分化、炎癥反應、器官纖維化和硬化等[24]。Amr 等[25]分析了PPAR-γ基因的Pro12Ala多態(tài)性與尋常性痤瘡患者中較低的痤瘡分級系統(tǒng)評分之間的相關性，結(jié)果顯示痤瘡患者和對照組之間基因型分布差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.001），對照組（51%）Pro/Ala基因型發(fā)生率高于痤瘡組（28%）。疾病嚴重程度和基因型分布之間具有顯著相關性（P＜0.001），表明Pro/Ala基因型在重度痤瘡患者中較少發(fā)生。Ala等位基因可能減輕痤瘡的病情嚴重程度，可能是阻止痤瘡病情進展的保護因素。

3 結(jié)語

痤瘡是一種由多因素、多基因表達異常共同導致的疾病，遺傳和環(huán)境在其發(fā)病過程中均起著重要作用。目前，痤瘡發(fā)病機制中的遺傳易感性只有少數(shù)的幾個基因被研究，并且受到病例來源、環(huán)境因素和種族差異等影響。隨著對痤瘡遺傳易感基因多態(tài)性的研究進一步深入，將會進一步提高對痤瘡這一常見皮膚病發(fā)病機制的認識，為痤瘡臨床早期診斷、個體化治療及預防提供理論和實踐指導。