丙泊酚對瑞芬太尼引起的痛覺過敏影響的研究進(jìn)展

么金明，劉 艷，呂湘琪

0 引言

阿片類藥物是治療急性、慢性和癌癥疼痛最有效的鎮(zhèn)痛藥之一[1]。雖然阿片類藥物可以減輕疼痛，但大量的臨床和實驗研究表明，阿片類藥物的攝入可能會增加持續(xù)疼痛和疼痛敏感性的風(fēng)險。這種使用阿片類藥物后痛覺閾值降低，對正常的疼痛刺激更加敏感的現(xiàn)象被稱為阿片引起的痛覺過敏(Opioid-induced hyperalgesia,OIH)[2]。瑞芬太尼是臨床中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥物之一，隨著瑞芬太尼在臨床上的廣泛應(yīng)用，圍術(shù)期患者發(fā)生瑞芬太尼引起的痛覺過敏(Remifentanil-induced hyperalgesia,RIH)的現(xiàn)象逐漸增多，RIH發(fā)生率甚至高達(dá)16.1%[3]。因此，正確防治尤為重要。丙泊酚是臨床工作中最常用的靜脈麻醉藥物之一，本文就丙泊酚對RIH影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 RIH的概況與機(jī)制

瑞芬太尼是一種超短效的多阿片受體激動劑，因具有鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、起效快、代謝快且不受肝、腎功能影響的優(yōu)點，成為圍手術(shù)期最常用的鎮(zhèn)痛藥物之一。然而，研究表明，瑞芬太尼引起的術(shù)后嚴(yán)重疼痛與RIH的發(fā)生密切相關(guān)[4]，瑞芬太尼比其他阿片類藥物引起術(shù)后痛覺過敏的速度更快，頻率更高。研究表明，健康志愿者和手術(shù)患者以0.05～0.3 μg/(kg·min)的速率輸注瑞芬太尼60～90 min后會發(fā)生痛覺過敏[5]。

RIH的機(jī)制復(fù)雜，目前可能涉及到的機(jī)制主要有:①中樞谷氨酸能系統(tǒng)N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-Aspartate，NMDA)受體激活；②脊髓強(qiáng)啡肽濃度增加；③脊髓下行易化作用；④阿片受體功能的改變；⑤抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體減少和功能的降低，如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受體；⑥遺傳因素，如Met 158等位基因的純合性增加阿片類藥物給藥后的疼痛敏感性等。

2 丙泊酚對RIH影響的機(jī)制

丙泊酚是一種高蛋白質(zhì)結(jié)合劑，能快速分布于外周組織，具有重要的藥理學(xué)作用，是最為常見的麻醉誘導(dǎo)劑。其具有健忘、鎮(zhèn)靜、止吐、止癢、抗焦慮和鎮(zhèn)痛作用[6]，還具有抑制氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)鈣超載和炎性細(xì)胞因子表達(dá)的作用。研究表明，與吸入麻醉相比，丙泊酚靜脈全麻能減少術(shù)后痛覺過敏的發(fā)生[7]。

2.1 NMDA受體途徑 瑞芬太尼與谷氨酸能系統(tǒng)的相互作用在RIH中起著重要作用。NMDA受體在脊髓痛覺過敏和痛覺相關(guān)中樞敏化的發(fā)生和維持中起著關(guān)鍵作用[8-9]。NMDA受體是谷氨酸受體家族的一部分，是興奮性遞質(zhì)谷氨酸受體的一種類型，在大腦皮層和脊髓廣泛分布。NMDA受體有GluN1、GluN2A-D、GluN3A-B等7種亞單位[10]。GluN1是功能亞基，與GluN2、GluN3亞基組成異聚體后形成有高度功能活性的NMDA受體通道。脊髓背角在傷害性信號傳遞中起關(guān)鍵作用，其中GluN2B亞單位在成人脊髓背角Ⅰ層突觸中占主導(dǎo)地位[8-9]。瑞芬太尼能促進(jìn)脊髓NMDA受體的激活，從而激活中樞谷氨酸能系統(tǒng)，導(dǎo)致Ca2+流入神經(jīng)元，增加神經(jīng)元的興奮性。這些神經(jīng)元更容易傳遞由P物質(zhì)和其他有害刺激引起的疼痛沖動。同時，瑞芬太尼長時間給藥會導(dǎo)致脊髓谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能的下調(diào)，進(jìn)而增加谷氨酸水平[11-12]。研究表明，丙泊酚可以通過調(diào)節(jié)脊髓背角中含有GluN2B亞基的NMDA受體的神經(jīng)元和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(Extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2)途徑對炎癥性疼痛產(chǎn)生預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用[13]。Orser等[14]研究表明，丙泊酚可通過抑制NMDA受體GluN1亞基在神經(jīng)元的磷酸化而與NMDA受體相互作用并阻斷NMDA受體減少RIH的發(fā)生。Grazoff等[15]研究表明，高濃度的丙泊酚可抑制NMDA受體介導(dǎo)的Ca2+的增加，從而減少RIH的發(fā)生。Anwar等[16]在小鼠模型中的一項研究表明，不同催眠劑量的丙泊酚注射可增加痛閾的潛伏期，并以劑量依賴性的方式減少疼痛的發(fā)生。

2.2 MAPK途徑 絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族，包括ERK1/2、p38 MAPK和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)，通過轉(zhuǎn)錄和非轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)將多種細(xì)胞外刺激傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)的各種反應(yīng)中[17]。在神經(jīng)元中，鈣離子通過NMDA受體流入導(dǎo)致MAPK通路激活，脊髓神經(jīng)元中MAPK的激活參與了不同疼痛條件下疼痛超敏反應(yīng)的誘導(dǎo)和維持[18]。應(yīng)用NMDA受體拮抗劑可阻斷MAPK的激活，從而阻斷ERK激活誘導(dǎo)的有害信號傳遞。cAMP激活的交換蛋白(Exchange protein directly activated by cAMP，EPAC)是一類新的cAMP靶蛋白，在調(diào)節(jié)疼痛敏感性中起著關(guān)鍵作用。研究表明，在手術(shù)過程中抑制磷酸化p38 MAPK，可以通過阻止神經(jīng)元EPAC的表達(dá)和EPAC誘導(dǎo)的傷害感受器敏化，進(jìn)而阻斷術(shù)后痛覺過敏的發(fā)展[19]。有研究表明，磷酸化p38 MAPK和EPAC1均被丙泊酚抑制，表明丙泊酚通過抑制脊髓后角神經(jīng)元GluN2B-p38MAPK/EPAC1級聯(lián)，可以產(chǎn)生比異氟醚更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛，可以防止術(shù)后急性到慢性痛覺過敏的轉(zhuǎn)變。在大鼠術(shù)后疼痛模型中，足底切口靜脈輸注丙泊酚較吸入異氟醚可減少痛覺過敏。丙泊酚的這種鎮(zhèn)痛作用可能是通過抑制脊髓背角神經(jīng)元NMDA受體和下游p38MAPK/EPAC1信號通路來實現(xiàn)的[17]。脊髓NMDA受體GluN2B亞基是靜脈輸注丙泊酚減少機(jī)械作用的重要靶點。因此，丙泊酚可抑制脊髓背角淺層投射神經(jīng)元的活動，進(jìn)而抑制中樞感覺神經(jīng)元的敏化，阻斷傷害性刺激的傳遞。

2.3 AMPA受體途徑 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR)廣泛分布在腦、外周神經(jīng)、脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié)中，是大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體，與傷害性刺激傳導(dǎo)有著密切的關(guān)系[20]。AMPAR在參與中樞敏化、介導(dǎo)痛覺過敏的產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用。研究表明，應(yīng)用AMPAR拮抗劑可以產(chǎn)生抗痛覺過敏作用，表明AMPAR在術(shù)后疼痛中起著重要作用[21-22]。AMPAR是由4個亞基(GluR1-4)組成的離子通道型受體，在脊髓背角區(qū)，AMPAR主要由GluR1和GluR2亞基組成[23]。Ca2+離子是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，進(jìn)入細(xì)胞可以引發(fā)興奮性突觸后電流，與中樞敏化有密切關(guān)系。研究表明，GluR1與GluR3或GluR4的共表達(dá)形成對Ca2+具有通透性功能的通道，而同源GluR2對Ca2+通透性很小[24]。在炎癥性疼痛模型中發(fā)現(xiàn)，AMPAR的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變、GluR1/GluR2比值增加、Ca2+通透性增大[25]。研究表明，阿片暴露改變了GluR1和GluR2亞基在小鼠神經(jīng)元樹突中的分布[26]。阿片受體抑制劑可通過調(diào)節(jié)GluR1轉(zhuǎn)運(yùn)和AMPAR功能防止RIH。研究表明，δ阿片受體(DOR)激活可以通過改變脊髓中磷酸化GluR1的水平，進(jìn)而增加AMPAR亞基GluR1的表達(dá)，增強(qiáng)AMPAR的功能，從而引起RIH的發(fā)生。瑞芬太尼誘導(dǎo)AMPAR亞基GluR1和DOR細(xì)胞膜表達(dá)上調(diào)，選擇性DOR抑制劑納特林多可減少RIH，并伴有脊髓中GluR1膜水平的下調(diào)[27]。而丙泊酚對AMPAR有劑量依賴性的抑制作用[28-29]。

2.4 GABA受體途徑 GABA受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體，GABA受體主要分A型(GABAA)和B型(GABAB)。研究表明，丙泊酚輸注本身可能對RIH有預(yù)防作用，其可能與脊髓上水平中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABAA受體β亞基作用相關(guān)，與通過抑制NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)元內(nèi)Ca2+增加而減少痛覺過敏的發(fā)生有關(guān)[30-31]。脊髓背角的GABA能和甘氨酸能抑制控制是調(diào)節(jié)從外周到大腦疼痛信息的主要因素，Bráz等[32]研究也表明，GABA與脊髓GABA受體的結(jié)合是逆轉(zhuǎn)紫杉醇誘導(dǎo)的機(jī)械和熱超敏反應(yīng)的基礎(chǔ)。而另一些研究表明，GABAA受體在脊髓和脊髓上水平的疼痛調(diào)節(jié)中起著相反的作用，由于丙泊酚可以直接或間接地激活GABAA受體，進(jìn)而通過抑制內(nèi)源性疼痛下降抑制系統(tǒng)和脊髓水平的直接鎮(zhèn)痛作用，在脊髓上引起痛覺過敏[33]。因此，丙泊酚通過GABA受體對RIH的影響仍存在爭議。

3 總結(jié)與展望

本文就幾個方面總結(jié)了近年來丙泊酚對RIH的影響機(jī)制，旨在為臨床防治痛覺過敏的發(fā)生提供新的治療方向。目前，丙泊酚對RIH的影響機(jī)制尚不完全明確，但隨著研究的不斷深入，相信我們能夠更加充分地認(rèn)識丙泊酚參與RIH的機(jī)制，從而有效預(yù)防RIH的發(fā)生，提高患者圍術(shù)期的安全與預(yù)后。