慢性阻塞性肺疾病與動脈粥樣硬化共同危險因素及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

陳丹丹，楊中衛(wèi)

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以持續(xù)氣流受限為主要特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，主要發(fā)病原因為顯著暴露于有毒顆?；驓怏w導(dǎo)致氣道和/或肺泡異常［1］。COPD是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的疾病之一，預(yù)計2020年將成為世界范圍內(nèi)第三大因病死亡原因［2］。既往研究表明，COPD患者除肺部炎性表現(xiàn)外，還伴有肺外其他系統(tǒng)嚴(yán)重病變，如心血管疾?。–VD）、骨骼肌功能障礙、支氣管惡性病變、代謝綜合征、糖尿病、支氣管擴(kuò)張、感染、認(rèn)知功能損傷及抑郁等，其中CVD是COPD的常見合并癥［3-4］。COPD并CVD患者病死率較單純COPD患者升高3～4倍，心血管不良事件（如心力衰竭、心律失常、心肌梗死）發(fā)生風(fēng)險明顯升高［5］。動脈粥樣硬化是CVD的主要病理基礎(chǔ)。本研究旨在綜述COPD與動脈粥樣硬化的共同危險因素及發(fā)病機(jī)制，旨在為降低COPD患者CVD發(fā)生風(fēng)險提供理論依據(jù)。

1 危險因素

1.1 年齡 包鶴齡等［6］調(diào)查結(jié)果顯示，1990—2014年我國40歲及以上人群COPD患病率為9.9%，提示40歲及以上人群COPD患病風(fēng)險較高。李娟等［7］研究結(jié)果顯示，年齡是COPD患者的主要危險因素，年齡越大則COPD發(fā)生風(fēng)險越高。ALBU等［8］研究結(jié)果顯示，年齡是頸動脈粥樣硬化斑塊形成的重要影響因素之一，年齡越大則頸動脈粥樣硬化斑塊形成風(fēng)險越高。郭璐等［9］研究結(jié)果顯示，年齡與COPD患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT）獨立相關(guān)，提示年齡與COPD患者頸動脈粥樣硬化斑塊形成有關(guān)。

1.2 性別 包鶴齡等［6］調(diào)查結(jié)果顯示，我國40歲及以上人群中男性COPD患病率為13.0%〔95%CI（11.5%，14.4%）〕高于女性的5.8%〔95%CI（4.9%，6.6%）〕。李娟等［7］研究結(jié)果顯示，男性是40歲以上人群COPD發(fā)病的危險因素。多項研究表明，性別是動脈粥樣硬化的影響因素，男性動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險高于女性［10-11］。

1.3 吸煙 吸煙是COPD的主要危險因素，吸煙者COPD患病率較不吸煙者高2～8倍，且煙齡越長、吸煙量越大則COPD患病率越高［12］。既往研究表明，吸煙可導(dǎo)致慢性炎性反應(yīng)、肺功能損傷并增加頸動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險，而戒煙可能減輕甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化，提示吸煙是動脈粥樣硬化的危險因素［13］。

COPD患者是動脈粥樣硬化的高風(fēng)險人群［9］，而高齡、男性及吸煙是二者的主要共同危險因素。

2 發(fā)病機(jī)制

COPD易患動脈粥樣硬化的原因可能為兩種疾病有共同發(fā)病機(jī)制，其中炎性反應(yīng)為主要共同發(fā)病機(jī)制［14-15］，氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、缺氧及遺傳可能也是COPD和動脈粥樣硬化的共同發(fā)病機(jī)制［16-17］。

2.1 炎性反應(yīng) COPD以外周氣道、肺實質(zhì)及肺血管中巨噬細(xì)胞、活化的中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞〔主要包括Tc1、Th1、Th17及3類固有淋巴細(xì)胞（ILC3）〕等炎性細(xì)胞數(shù)量增加為特征。既往研究表明，COPD除存在肺局部炎性反應(yīng)外，還存在系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為血液循環(huán)中炎性反應(yīng)標(biāo)志物〔如C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、纖維蛋白原、白細(xì)胞計數(shù)等〕水平升高［18］，但具體機(jī)制尚不清楚，可能是肺部多種前炎性反應(yīng)標(biāo)志物“溢出”到血液循環(huán)所致。

眾所周知，炎性反應(yīng)是動脈粥樣硬化的主要發(fā)病機(jī)制，具體如下：（1）炎性反應(yīng)所致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動脈粥樣硬化的始動因素，活化的T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞刺激細(xì)胞因子釋放，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)增加，導(dǎo)致血液循環(huán)中白細(xì)胞附壁并遷移至血管內(nèi)膜；（2）炎性反應(yīng)時單核/巨噬細(xì)胞清道夫受體表達(dá)增加，脂質(zhì)攝取增多并促進(jìn)泡沫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子〔如白介素1（IL-1）、IL-6、TNF-α〕，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊形成，進(jìn)而影響動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展；（3）CRP可通過抑制一氧化氮合酶活性而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及纖溶酶原激活物生成，損傷內(nèi)皮細(xì)胞纖溶功能，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓形成［19］；（4）炎癥級聯(lián)反應(yīng)激活會導(dǎo)致高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低，膽固醇逆向轉(zhuǎn)運受阻及載脂蛋白、酶抗氧化能力和三磷腺苷（ATP）結(jié)合盒功能障礙，HDL-C和磷脂減少反過來又刺激炎性反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化形成［20］。

郭璐等［9］研究結(jié)果顯示，cIMT與COPD患者血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平獨立相關(guān)，提示COPD患者潛伏感染或連續(xù)活動性感染周期性的激活對頸動脈粥樣硬化形成及發(fā)展具有促進(jìn)作用。炎性反應(yīng)是COPD和動脈粥樣硬化的共同主要發(fā)病機(jī)制。

2.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激指活性氧（ROS）生成和抗氧化防御系統(tǒng)之間的不平衡狀態(tài)，是COPD的主要發(fā)病機(jī)制之一，具體如下：（1）氧化應(yīng)激持續(xù)增高導(dǎo)致肺部炎性反應(yīng)和全身炎癥反應(yīng)持續(xù)增強(qiáng)［20］；（2）氧化劑可減弱中性粒細(xì)胞的變形能力，通過激活組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶、解開染色質(zhì)結(jié)構(gòu)而促進(jìn)多個炎性基因表達(dá)及激活核因子κB、激活蛋白1（AP-1）等細(xì)胞內(nèi)信號通路，進(jìn)而放大炎性反應(yīng)，而募集、活化的中性粒細(xì)胞釋放ROS又加重肺組織損傷；（3）既往研究表明，氧化-抗氧化失衡可能與COPD患者血管內(nèi)皮功能損傷有關(guān)［21］。

既往研究表明，COPD患者呼出氣凝集液、痰液及血液循環(huán)中氧化應(yīng)激標(biāo)志物（如過氧化氫、8-異前列烷）明顯升高，提示COPD患者氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡不僅導(dǎo)致肺局部組織損傷，還引起其他系統(tǒng)組織損傷［1］。氧化修飾的核酸、蛋白質(zhì)和脂類增加除可直接造成肺損傷或誘導(dǎo)各種細(xì)胞反應(yīng)外，還影響細(xì)胞外基質(zhì)和血管重塑，導(dǎo)致抗蛋白酶失活、細(xì)胞早衰、黏液分泌增加、激素抵抗增強(qiáng)及促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡及心肌收縮力降低，提示氧化應(yīng)激參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［22］。

2.3 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷 既往研究結(jié)果顯示，血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能（FMD）與COPD患者第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（FEV1%）呈正相關(guān)，提示血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷程度與氣道阻塞嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷可能參與COPD的發(fā)生發(fā)展［23］。

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷是動脈粥樣硬化的始動因素。一項Meta分析結(jié)果顯示，主動脈脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）每增加1 m/s，心血管事件發(fā)生風(fēng)險增加14%，心血管死亡風(fēng)險增加15%，全因死亡風(fēng)險增加15%，提示血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷與心血管疾病發(fā)生有關(guān)［24］。

2.4 缺氧 COPD患者存在間歇性（如運動或睡眠期間）低氧血癥，重度COPD和慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者持續(xù)存在低氧血癥。目前研究表明，缺氧與許多致動脈粥樣硬化作用有關(guān)，如系統(tǒng)性炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及血壓升高等［20］。動物實驗結(jié)果顯示，大鼠心肌組織中脂質(zhì)過氧化物酶水平升高，抗氧化超氧化物歧化酶水平降低，表明低氧環(huán)境下氧化應(yīng)激增強(qiáng)［25］。

肺功能損傷導(dǎo)致缺氧可能是加重動脈粥樣硬化的機(jī)制之一。一項愛丁堡調(diào)查結(jié)果顯示，健康男性受試者血氧飽和度降至80% 1 h后心率增快、心臟指數(shù)增加及動脈反射波增強(qiáng)指數(shù)反應(yīng)性降低，提示健康人經(jīng)歷急性短期缺氧后會出現(xiàn)血流動力學(xué)改變，故推測COPD患者長期缺氧會促發(fā)CVD［26］。

2.5 遺傳 嚴(yán)重遺傳性α-1抗胰蛋白酶（AATD）缺乏是COPD具有遺傳性的最好證據(jù)［27］。研究表明，涉及決定機(jī)體肺功能的一些遺傳基因也影響動脈粥樣硬化和CVD的遺傳易感性，如SABATER-LLEAL等［28］發(fā)現(xiàn)，位于HTR4基因的rs3995090和位于CKNE2基因的rs2865531是兩個肺功能相關(guān)單核苷酸多態(tài)位點，rs3995090與可增加CVD風(fēng)險的次要等位基因rs997814T一同定位于HTR4基因，且與cIMT關(guān)系密切，表明COPD與CAD可能存在共同的遺傳途徑。

3 動脈粥樣硬化相關(guān)標(biāo)志物與COPD的關(guān)系

cIMT、高密度脂蛋白（HDL）及其主要相關(guān)因子載脂蛋白AⅠ（ApoA-Ⅰ）、致動脈粥樣硬化指數(shù)是常見的動脈粥樣硬化相關(guān)標(biāo)志物［29］。

3.1 cIMT cIMT是亞臨床動脈粥樣硬化的重要生物標(biāo)志物，cIMT＞1.0 mm定義為增厚，＞1.5 mm定義為斑塊形成［30］；此外，其還是公認(rèn)的心血管事件預(yù)測因子，與年齡、性別和心血管風(fēng)險因素?zé)o關(guān)［31］。CHINDHI等［32］研究結(jié)果顯示，COPD患者平均cIMT大于健康對照者〔（1.07±0.49）mm比（0.75±0.33）mm，P＜0.001〕，內(nèi)膜增厚及斑塊發(fā)生率均高于健康對照者〔（67.6%比25.8%，38.7%比13.7%，P＜0.001）〕；多元線性回歸分析結(jié)果顯示，COPD是內(nèi)膜增厚的獨立預(yù)測因子；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，COPD是頸動脈粥樣硬化斑塊的獨立危險因素（β=0.85，P＜0.05）。POBEHA等［33］研究結(jié)果顯示，COPD發(fā)生率與cIMT呈直線相關(guān)關(guān)系。

3.2 HDL及ApoA-Ⅰ GORDON等［34］認(rèn)為，HDL及ApoA-Ⅰ是預(yù)防和治療肺部疾病的潛在“新靶點”。HDL及ApoA-Ⅰ除介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運外，還具有抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡及保護(hù)血管等作用；HDL及ApoA-Ⅰ在正常肺臟及各種疾病狀態(tài)下均具有保護(hù)作用，包括急性肺損傷（ALI）、哮喘、COPD、肺癌、肺動脈高壓、肺纖維化和病毒性肺炎［35］。此外，合成的ApoA-I模擬肽已顯示在ALI、哮喘、肺動脈高壓和流感性肺炎的動物模型中具有保護(hù)作用［36］。

3.3 致動脈粥樣硬化指數(shù) 非HDL-C/HDL比值又稱為致動脈粥樣硬化指數(shù)［37］。既往研究表明，致動脈粥樣硬化指數(shù)對糖尿病、代謝綜合征、原發(fā)性高血壓、家族性地中海熱、妊娠期高血壓及精神疾病患者CVD發(fā)生風(fēng)險具有一定預(yù)測價值［38-46］，但其對COPD患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測價值研究報道少見。王宏坤等［47］研究結(jié)果顯示，老年COPD患者外周動脈粥樣硬化發(fā)生率較高，且氣道阻塞嚴(yán)重程度越重則其外周動脈硬化程度越重，但并沒有討論與動脈粥樣硬化指數(shù)的關(guān)系。

4 治療

近年研究表明，對COPD并CVD患者采用高選擇性β2-受體激動劑治療后心血管事件未出現(xiàn)增加［48］。近期一項Meta分析結(jié)果顯示，采用β-受體阻滯劑治療后，COPD并CVD患者病死率明顯降低，急性加重次數(shù)明顯減少，分析原因可能為β-受體阻滯劑能抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，降低心率，改善心肌血流灌注，進(jìn)而降低心律失常發(fā)生風(fēng)險［49］。

5 小結(jié)

動脈粥樣硬化會導(dǎo)致COPD患者病死率增加，COPD又會促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，分析原因可能與二者具有共同危險因素及發(fā)病機(jī)制有關(guān)。因此，治療COPD的同時應(yīng)結(jié)合患者具體情況考慮行抗動脈粥樣硬化治療，以降低COPD患者CVD發(fā)病率及病死率，有效改善患者預(yù)后。