帕金森病凍結(jié)步態(tài)的研究進(jìn)展

帕金森病是一種以黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變?yōu)樘卣鞯穆陨窠?jīng)系統(tǒng)疾病。帕金森病病人常伴有運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫、步態(tài)障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀[1]。凍結(jié)步態(tài)是一種帕金森病病人常見的步態(tài)障礙,多見于病程中晚期,且隨著病情的發(fā)展,凍結(jié)步態(tài)將越來越嚴(yán)重,導(dǎo)致包括跌跤、喪失生活獨(dú)立性和生活質(zhì)量下降等不良后果[2]。目前尚缺乏明確有效的針對(duì)凍結(jié)步態(tài)的治療藥物或方法?，F(xiàn)對(duì)帕金森病凍結(jié)步態(tài)的定義與臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、評(píng)估量表及工具、治療等方面的內(nèi)容進(jìn)行闡述,重點(diǎn)梳理凍結(jié)步態(tài)的治療研究進(jìn)展。

1 凍結(jié)步態(tài)的定義與臨床表現(xiàn)

凍結(jié)步態(tài)被定義為“盡管有步行的意愿,但是腳步的前向運(yùn)動(dòng)短暫性、發(fā)作性的缺失或明顯減少”[3]。凍結(jié)步態(tài)常在開始邁步時(shí)或在起步或轉(zhuǎn)彎出現(xiàn)時(shí)，可以持續(xù)幾秒到幾分鐘不等。凍結(jié)步態(tài)的發(fā)作也與某些誘因相關(guān),例如穿過門口或狹窄的空間時(shí),在明顯的障礙面前或者即將到達(dá)目的地的時(shí)候也會(huì)出現(xiàn)[4]。

凍結(jié)步態(tài)常伴有如下臨床表現(xiàn):(1)腳或腳趾不能抬離地面;(2)起步時(shí)雙腿交替性的3～8 Hz頻率的顫抖;(3)凍結(jié)步態(tài)出現(xiàn)前可以觀察到步頻增加、步幅減少;(4)發(fā)作時(shí)感到腳“粘”在地上;(5)可以通過線索暗示緩解;(6)凍結(jié)發(fā)作的不對(duì)稱性,即可以只影響單只腳或單一步行方向[5]。

2 凍結(jié)步態(tài)的發(fā)病機(jī)制

凍結(jié)步態(tài)的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚,有大量研究嘗試從帕金森病病人的病理生理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)等角度分析凍結(jié)步態(tài)的形成原因。Nutt等[6]總結(jié)了有關(guān)凍結(jié)步態(tài)形成機(jī)制的5個(gè)假說模型,包括:(1)異常步態(tài)模式,指步態(tài)節(jié)律性及步長周期協(xié)調(diào)性受損；(2)中樞驅(qū)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)自主性問題,指基底節(jié)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)神經(jīng)環(huán)路破壞或基底節(jié)輸出核團(tuán)功能異常；(3)姿勢(shì)與步態(tài)異常耦聯(lián),主要指預(yù)測(cè)性姿勢(shì)調(diào)節(jié)受損；(4)感知功能障礙,基于環(huán)境變化的感知及調(diào)節(jié)能力受損,包括視空間功能缺陷等；(5)額葉執(zhí)行功能障礙。大腦皮層的許多區(qū)域都有專門負(fù)責(zé)與步態(tài)相關(guān)的功能,包括中央前回控制下肢的隨意運(yùn)動(dòng),前運(yùn)動(dòng)區(qū)和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)負(fù)責(zé)復(fù)雜協(xié)同任務(wù)的執(zhí)行,背外側(cè)前額葉皮層負(fù)責(zé)步態(tài)運(yùn)動(dòng)的設(shè)計(jì),以及前輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)負(fù)責(zé)視覺信息與持續(xù)步態(tài)變化的整合[7]。皮層功能異?？赡軈⑴c了凍結(jié)步態(tài)的形成。Vastik等[8]在一項(xiàng)小樣本橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，伴有凍結(jié)步態(tài)的帕金森病病人存在局部皮層萎縮,內(nèi)側(cè)額葉與扣帶回皮質(zhì)尤其明顯。Zhou等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，伴有凍結(jié)步態(tài)的帕金森病病人額葉及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)神經(jīng)活動(dòng)減退。Schweder等[10]發(fā)現(xiàn)，伴有凍結(jié)步態(tài)的帕金森病病人比不伴凍結(jié)步態(tài)的帕金森病病人及健康對(duì)照者皮質(zhì)腦橋束纖維交叉增強(qiáng),小腦與腳橋核連通性減低,由此推測(cè)伴有凍結(jié)步態(tài)的帕金森病病人可能存在異常的皮質(zhì)-腦橋-小腦通路。Lagravinese等[11]認(rèn)為邊緣系統(tǒng)可能參與了凍結(jié)步態(tài)的形成。也有觀點(diǎn)認(rèn)為基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)神經(jīng)傳導(dǎo)環(huán)路內(nèi)存在的異常同步振蕩導(dǎo)致了凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生[12]。Lewis等[7]提出所有形式的凍結(jié)發(fā)作都是通過大腦中的一個(gè)共同神經(jīng)通路表現(xiàn)出來的,即基底節(jié)輸出核團(tuán)(蒼白球內(nèi)側(cè)部和黑質(zhì)網(wǎng)狀部)的活動(dòng)增強(qiáng)對(duì)腦干和丘腦中控制步態(tài)的γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元產(chǎn)生過度抑制，從而導(dǎo)致步態(tài)協(xié)調(diào)受損，最終引發(fā)凍結(jié)步態(tài)。而Naduthota等[13]發(fā)現(xiàn)伴有凍結(jié)步態(tài)的帕金森病病人黑質(zhì)致密部中鐵的含量越高,凍結(jié)步態(tài)的嚴(yán)重程度就越高,推測(cè)凍結(jié)步態(tài)可能與黑質(zhì)部位的鐵沉積有關(guān)。Kim等[14]發(fā)現(xiàn)腦脊液中的β-淀粉樣蛋白42(Aβ42)可以作為早期帕金森病病人出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)的預(yù)測(cè)指標(biāo),由此推測(cè)凍結(jié)步態(tài)可能與腦脊液中的Aβ42有關(guān)。盡管有關(guān)于凍結(jié)步態(tài)發(fā)病機(jī)制的研究不斷進(jìn)行,但其對(duì)于發(fā)病原因的解釋尚未獲得一致,提示大腦某些特定區(qū)域的病理損傷可能并不能完全解釋帕金森病病人出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)的病理生理學(xué)機(jī)制。

3 凍結(jié)步態(tài)的評(píng)估量表及工具

凍結(jié)步態(tài)的識(shí)別主要依賴對(duì)帕金森病病人步態(tài)的詳細(xì)觀察。有關(guān)凍結(jié)步態(tài)的量表評(píng)估方式包括MDS-UPDRS量表[15]、FOG量表[16]、“起立-行走”計(jì)時(shí)測(cè)試[17]、步態(tài)與跌倒問卷[16]、新FOG量表[18],這些量表是用于臨床測(cè)試與評(píng)估的主觀方法,與病人日常生活中的真實(shí)情況相比,病人處于量表測(cè)試環(huán)境下凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生頻率可能會(huì)減低[19]。

近年來,基于可穿戴式傳感器的步態(tài)分析技術(shù)逐漸受到人們重視,通過傳感器的客觀步態(tài)測(cè)量評(píng)估帕金森病病人步態(tài)參數(shù),明確步態(tài)變化,診斷步態(tài)損傷,在預(yù)測(cè)及預(yù)防凍結(jié)步態(tài)發(fā)作方面具有獨(dú)特的臨床使用價(jià)值。Prateek等[20]設(shè)計(jì)了一種基于穿戴式慣性傳感器數(shù)據(jù)處理的物理模型及基于該模型的統(tǒng)計(jì)信號(hào)處理算法,開發(fā)了一種利用慣性傳感器自動(dòng)檢測(cè)凍結(jié)步態(tài)發(fā)作及其持續(xù)時(shí)間的新技術(shù)。該技術(shù)還可以計(jì)算凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生概率,其檢測(cè)凍結(jié)步態(tài)的準(zhǔn)確率為81.03%。Azevedo等[21]通過在病人下肢放置一種無線傳輸慣性傳感器,收集病人步幅、步頻等連續(xù)參數(shù)信息,再通過公式計(jì)算出凍結(jié)步態(tài)指數(shù),當(dāng)凍結(jié)步態(tài)指數(shù)達(dá)到一定的閾值就可以預(yù)示凍結(jié)步態(tài)的發(fā)作。

4 治療

由于帕金森病凍結(jié)步態(tài)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前尚未有普遍適用的治療方法。藥物治療、侵入性刺激技術(shù)、非侵入性刺激技術(shù)、康復(fù)輔助治療均有報(bào)道對(duì)部分帕金森病病人的凍結(jié)步態(tài)有效。

4.1 藥物治療 多巴胺能藥物是治療凍結(jié)步態(tài)的常用藥物。根據(jù)對(duì)多巴胺能藥物的反應(yīng)性不同,凍結(jié)步態(tài)可分為4種類型:(1)最常見的是“關(guān)期型”,即通過多巴胺能藥物可以緩解,在“開期”癥狀改善或消失；(2)“假開期型”,看似出現(xiàn)在最好的“開期”狀態(tài),但癥狀仍可以隨著多巴胺能刺激增強(qiáng)而改善；(3)“無反應(yīng)型”,指不論“開期”、“關(guān)期”都存在凍結(jié)步態(tài),且不受藥物影響；(4)“開期型”,凍結(jié)步態(tài)只發(fā)生在“開期”狀態(tài),而在“關(guān)期”不存在[22]。多數(shù)的凍結(jié)步態(tài)發(fā)生在“關(guān)期”或低多巴胺能狀態(tài),病人可以通過減少后續(xù)藥物攝入的時(shí)間間隔來緩解凍結(jié)步態(tài)的發(fā)作。Zibetti等[22]對(duì)32例存在凍結(jié)步態(tài)的晚期帕金森病病人長期輸注左旋多巴-卡比多巴腸凝膠,通過30個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)“假開期型”及“關(guān)期型”凍結(jié)步態(tài)病人癥狀獲得改善。最近出現(xiàn)一種吸入左旋多巴制劑CVT-301,即通過吸入左旋多巴粉末可以快速起效。LeWitt等[23]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中使用CVT-301與安慰劑進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)使用CVT-301可以迅速緩解“關(guān)期”狀態(tài),改善帕金森病病人運(yùn)動(dòng)功能,減少每日的“關(guān)期”時(shí)間,并且不會(huì)明顯增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于“開期型”凍結(jié)步態(tài),通過減少多巴胺能藥物使用,這些病人凍結(jié)步態(tài)的嚴(yán)重程度將有所改善[24]。有關(guān)多巴胺受體激動(dòng)劑治療凍結(jié)步態(tài)的研究較少,有研究發(fā)現(xiàn)多巴胺受體激動(dòng)劑相較左旋多巴更易誘發(fā)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[25]。羅替戈汀透皮貼劑是一種多巴胺受體激動(dòng)劑,可以24 h持續(xù)釋放多巴胺能藥物。Ikeda等[1]對(duì)比了羅替戈汀透皮貼劑、普拉克索、羅匹尼羅3種多巴胺受體激動(dòng)劑治療凍結(jié)步態(tài)的效果,發(fā)現(xiàn)只有使用羅替戈汀透皮貼劑的帕金森病病人的FOG量表得分較用藥前明顯下降,而使用普拉克索及羅匹尼羅的病人FOG量表得分未出現(xiàn)明顯變化。對(duì)于“無反應(yīng)型”凍結(jié)步態(tài),可以嘗試通過其他治療方式緩解步態(tài)障礙。

有關(guān)非多巴胺能藥物治療凍結(jié)步態(tài)的臨床研究也見諸報(bào)道。Lee等[26]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中選擇伴有凍結(jié)步態(tài)的帕金森病病人靜脈注射金剛烷胺200 mg,2次/d,連續(xù)治療5 d,治療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)評(píng)發(fā)現(xiàn)FOG量表及UPDRS量表得分均有改善。L-蘇-3,4-二羥基苯絲氨酸(L-DOPS)最初用于直立性低血壓的治療,是去甲腎上腺素的前體,后來被發(fā)現(xiàn)有治療凍結(jié)步態(tài)的潛力。Fukada等[27]發(fā)現(xiàn)接受L-DOPS聯(lián)合恩他卡朋治療的帕金森病病人凍結(jié)步態(tài)出現(xiàn)改善,且這些病人的凍結(jié)步態(tài)具有對(duì)左旋多巴抵抗的特點(diǎn)。哌醋甲酯、多奈哌齊、帕羅西汀或艾司西酞普蘭、度洛西汀等藥物也被發(fā)現(xiàn)對(duì)部分凍結(jié)步態(tài)病人有治療效果[28-30]。

4.2 侵入性刺激技術(shù) 腦深部電刺激(DBS)及脊髓電刺激技術(shù)是治療凍結(jié)步態(tài)常用的侵入性刺激技術(shù)。DBS手術(shù)治療凍結(jié)步態(tài)的效果主要與觸點(diǎn)配置、振幅、脈寬、刺激頻率等參數(shù)有關(guān)。一項(xiàng)2018年發(fā)表的薈萃分析顯示，以丘腦底核為靶點(diǎn)的DBS手術(shù)設(shè)置低頻刺激(刺激頻率小于100 Hz)相較于高頻刺激(刺激頻率大于100 Hz)對(duì)于改善病人凍結(jié)步態(tài)有更顯著效果[31]。最近發(fā)現(xiàn)，對(duì)于高頻或低頻均無效的病人,可通過變頻刺激模式,選用高頻、低頻交替刺激,能較好地控制凍結(jié)步態(tài)等癥狀[32]。以往有研究表明，選擇蒼白球內(nèi)側(cè)部為靶點(diǎn)在改善凍結(jié)步態(tài)等軸向癥狀方面不如選擇丘腦底核有效[33]。以腳橋核為靶點(diǎn)的手術(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)階段,還需要對(duì)病人的篩選、指標(biāo)設(shè)計(jì)和程控等做進(jìn)一步研究[34]。有研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病病人的基底節(jié)存在病理性高水平的神經(jīng)元同步振蕩和局部場(chǎng)電位活動(dòng),脊髓電刺激可以破壞這種病理性的振蕩[35]。de Lima-Pardini等[36]在4例伴有凍結(jié)步態(tài)的帕金森病病人胸椎上植入脊髓電刺激系統(tǒng),病人的凍結(jié)步態(tài)出現(xiàn)明顯改善。

4.3 非侵入性刺激技術(shù) 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)及經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)技術(shù)是治療凍結(jié)步態(tài)常用的非侵入性刺激技術(shù)。2016年的一篇薈萃分析匯總了22項(xiàng)有關(guān)rTMS治療帕金森病步態(tài)障礙的研究,發(fā)現(xiàn)rTMS在短期和長期都改善了帕金森病病人的行走能力,且刺激脈沖釋放越多,運(yùn)動(dòng)功能改善越明顯[37]。tDCS療效主要受到刺激部位、電流強(qiáng)度、電極大小和形狀等參數(shù)影響。Valentino等[38]對(duì)10例多巴胺能“無反應(yīng)型”帕金森病病人進(jìn)行連續(xù)5 d的tDCS治療,在治療結(jié)束后持續(xù)1個(gè)月的臨床評(píng)估中,病人凍結(jié)步態(tài)的發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間均有所好轉(zhuǎn)。

4.4 康復(fù)輔助治療 近年來,康復(fù)輔助治療凍結(jié)步態(tài)的研究報(bào)道越來越多,包括使用感官刺激的視覺暗示與聽覺暗示治療、行為觀察治療、認(rèn)知訓(xùn)練治療等康復(fù)治療方法迅速發(fā)展。

4.4.1 視覺暗示治療:視覺暗示治療是一種較早被用于治療凍結(jié)步態(tài)的康復(fù)訓(xùn)練方法。既往研究已發(fā)現(xiàn)，使用條帶貼在人行道上作為視覺橫線標(biāo)記可以幫助病人克服凍結(jié)步態(tài)[39]。近幾年來,由激光產(chǎn)生的視覺暗示輔助治療凍結(jié)步態(tài)的療效逐漸獲得肯定。Donovan等[40]將26例帕金森病病人先使用無激光暗示的拐杖1～2個(gè)月,評(píng)估FOG量表得分,計(jì)算跌倒頻率,然后使用帶有激光的拐杖1個(gè)月,發(fā)現(xiàn)使用帶有激光視覺暗示的拐杖可以顯著降低病人FOG量表評(píng)分及跌倒的頻率。Barthel等[41]在一項(xiàng)橫斷面研究中,納入了21例伴有凍結(jié)步態(tài)的帕金森病病人,發(fā)現(xiàn)激光鞋減少了凍結(jié)步態(tài)的發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間。激光拐杖或激光鞋作為一種簡(jiǎn)便視覺暗示設(shè)備,有潛力作為治療凍結(jié)步態(tài)的便捷干預(yù)措施。

4.4.2 聽覺暗示治療:聽覺暗示也是一種使用感官刺激來緩解凍結(jié)步態(tài)的輔助治療方法。Arias等[42]對(duì)10例伴有凍結(jié)步態(tài)的帕金森病病人進(jìn)行節(jié)奏性聽覺暗示輔助治療,結(jié)果所有病人的凍結(jié)步態(tài)發(fā)作次數(shù)均較治療前減少,步行速度明顯提高。

4.4.3 行為觀察治療:行為觀察治療包括觀察和模仿特定的運(yùn)動(dòng)動(dòng)作,是一種以肢體功能康復(fù)及靈活性鍛煉為主要內(nèi)容的康復(fù)療法。Di Iorio等[43]對(duì)比了5例接受了行為觀察治療的帕金森病病人在步態(tài)、平衡、減少跌倒等指標(biāo)的變化,發(fā)現(xiàn)行為觀察治療可以改善凍結(jié)步態(tài)、減少跌倒、提高病人生活質(zhì)量。

4.4.4 認(rèn)知訓(xùn)練治療:目前認(rèn)為認(rèn)知功能與凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生有關(guān),神經(jīng)心理學(xué)及神經(jīng)影像學(xué)研究證據(jù)表明執(zhí)行功能障礙與凍結(jié)步態(tài)有關(guān)[6, 44]。Walton等[45]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，認(rèn)知訓(xùn)練顯著降低了帕金森病病人“開期”的凍結(jié)步態(tài)嚴(yán)重程度,20例接受認(rèn)知訓(xùn)練治療的試驗(yàn)組病人的凍結(jié)時(shí)間百分比減少,步行速度改善。

4.4.5 其他康復(fù)輔助治療:Van Puymbroeck等[46]發(fā)現(xiàn)，瑜伽訓(xùn)練可以明顯改善帕金森病病人的凍結(jié)步態(tài)及平衡控制能力,減少跌倒發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)騎自行車可以改善帕金森病病人的運(yùn)動(dòng)功能,提示其對(duì)凍結(jié)步態(tài)有潛在應(yīng)用價(jià)值[47]。

5 小結(jié)

凍結(jié)步態(tài)是晚期帕金森病病人常見的伴隨癥狀,易導(dǎo)致跌倒,嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。目前凍結(jié)步態(tài)發(fā)病機(jī)制的研究紛歧舛互,尚缺乏普遍有效的治療方法。藥物治療、侵入性刺激技術(shù)、非侵入性刺激技術(shù)、康復(fù)輔助治療等都被用于凍結(jié)步態(tài)的治療研究。帕金森病凍結(jié)步態(tài)的治療方法還需要進(jìn)一步研究探索,有待更多臨床研究證據(jù)的出現(xiàn)。