辛伐他汀對血脂異常絕經(jīng)糖尿病女性骨密度及上肢骨折愈合的影響

劉曉寧，鞠陽，孔德明，仝超，銀曉永，張磊，王浩軍，肖繼龍

(冀中能源峰峰集團總醫(yī)院邯鄲院區(qū)骨一科，河北 邯鄲 056001)

隨著邁入老齡化社會，骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)、心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)和糖尿病(diabetes mellitus，DM)的發(fā)病率呈直線上升趨勢。一些研究[1-2.]表明骨質(zhì)疏松癥常伴隨其他老年性疾病，如心血管疾病、糖尿病等。這些疾病給患者帶來極大痛苦的同時，也給患者的家庭和社會帶來了嚴重的經(jīng)濟負擔。

目前，在臨床上辛伐他汀廣泛應用于心血管疾病、血脂代謝異常疾病的治療。是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，能在細胞生物學水平降低膽固醇生物合成，起到降低血清膽固醇濃度的作用。1999年，Mundy[3]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以增強骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)啟動子活性，具有促進骨形成的作用。隨之，在骨組織工程學中作為潛在的具有促骨形成的藥物成為研究熱點。

本研究擬通過分析86例上肢骨折的血脂代謝異常絕經(jīng)后糖尿病女性患者在院期間及骨折術后3個月健側橈骨遠端1/3處骨密度，探討辛伐他汀對血脂代謝異常絕經(jīng)后糖尿病女性骨密度及骨折愈合的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究對象為2013年10月至2017年10月于本院就診的86例絕經(jīng)后上肢骨折女性患者，年齡53～71歲，平均年齡(62.5±2.5)歲。

1.2 納入標準 這些患者患有需要治療的血脂代謝異常、糖尿病等內(nèi)科疾患及骨質(zhì)疏松癥，但術前未發(fā)現(xiàn)或未應用相關藥物治療，術后因各種原因仍未按照醫(yī)囑服用抗骨質(zhì)疏松藥物，只口服藥物降脂、降糖治療，部分患者未應用辛伐他汀降脂而是應用其他藥物治療血脂異常。

1.3 排除標準 排除患有其他可能影響骨代謝疾病的患者，如嚴重的肝腎疾患、甲狀腺疾患等，研究對象隨訪觀察期間不曾應用降鈣素、二磷酸鹽類或激素類等治療骨質(zhì)疏松的藥物，同時除外服用鈣制劑及維生素D類等能夠影響骨密度藥物的患者，除外嚴重創(chuàng)傷需長期臥床患者。

1.4 診斷標準 所有研究對象依據(jù)DR確診為需手術治療的上肢骨折(橈骨、尺骨、肱骨、掌骨、指骨)。依據(jù)是否服用辛伐他汀分為治療組和對照組。本調(diào)查骨密度檢測應用韓國osteosys EXA-3000雙能X線骨密度測定儀，測定并記錄研究對象術前、術后3個月患者健側橈骨遠端1/3處骨密度。依據(jù)骨折愈合：局部無壓痛、扣擊痛，無異?；顒?；DR顯示骨折線模糊，有連續(xù)性骨痂通過骨折線。

1.5 統(tǒng)計學分析 結果應用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。健側橈骨遠端1/3處骨密度為定量資料，采用t檢驗，同時統(tǒng)計各組骨折愈合情況，采用χ2檢驗分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

這些患者治療前血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平為(7.98±0.59)mmol/L、(3.65±0.55)mmol/L，治療3個月后TC、LDL-C水平為(5.12±0.65)mmol/L、(2.41±0.63)mmol/L，與治療前相比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這些患者治療前血糖(glucose，GLU)水平為(9.3±2.4)mmol/L，治療3個月后血糖水平為(6.2±1.9)mmol/L，與治療前相比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

在院期間治療組與對照組健側橈骨遠端1/3處骨密度分別為(295.9±19.2)mg/cm2，(305.3±15.7)mg/cm2。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3個月后治療組健側橈骨遠端1/3處骨密度為(307.4±16.5)mg/cm2，橈骨遠端骨密度均值增高，在院期間骨密度相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；對照組健側橈骨遠端1/3處骨密度為(303.9±18.3)mg/cm2，橈骨遠端骨密度均值增高，與本組初始時比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與治療組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3個月后辛伐他汀組23人骨折愈合，骨折愈合欠佳人數(shù)為20人；對照組19人骨折愈合，骨折愈合欠佳人數(shù)為21人。通過χ2檢驗分析發(fā)現(xiàn)治療組與對照組相比骨折愈合人數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，辛伐他汀對血脂代謝異常絕經(jīng)后糖尿病女性骨折愈合無明顯促進作用。

3 討 論

隨著社會的發(fā)展，骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、心血管疾病的發(fā)病率越來越高。骨質(zhì)疏松導致全身骨量減少，骨密度降低，骨骼的脆性增加，輕微的外傷即會導致骨折的發(fā)生，是一種全身性的代謝性骨骼疾病。糖尿病常伴有骨代謝及礦物質(zhì)代謝的紊亂，骨質(zhì)疏松成為糖尿病嚴重且常見的并發(fā)癥之一[1]。心血管疾病是一種動脈硬化所導致的以循環(huán)系統(tǒng)疾病為表現(xiàn)的臨床癥候群，包括冠心病、高血壓病、高脂血癥等。有研究[4]認為絕經(jīng)后婦女血脂水平與骨量以及骨脆性密切相關，骨質(zhì)代謝的異常可以伴發(fā)很多其他疾病，如心血管疾病、糖尿病等；而心血管疾病的危險因素如高血壓、血脂代謝異常、糖尿病等可能與骨密度的變化有關[2]。血脂代謝異常、糖尿病、心血管疾患與骨質(zhì)疏松癥在臨床上常常并發(fā)。因此，一些研究[2]認為通過控制血糖和血脂，可以減少糖尿病和血脂代謝異常患者的骨丟失，提高骨密度，改善骨質(zhì)疏松癥狀。

辛伐他汀主要用于治療血脂代謝異常，降低膽固醇，改善內(nèi)皮功能，增加NO的生物活性，穩(wěn)定動脈硬化癍塊。他汀類藥物、骨質(zhì)疏松癥和脂肪形成有一條共用的細胞生物學途徑，即RANKL/RANK/OPG，因此作為治療血脂代謝異常同時治療骨質(zhì)疏松的潛在藥物使他汀類藥物成為研究熱點。目前細胞實驗[4-6]證實，辛伐他汀可以增強BMP-2的表達，誘導細胞成骨分化，促進成骨細胞的活力和分化，劉家寅等[4]發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以在缺乏成骨誘導成分的環(huán)境下，通過活化p38MAPK信號誘導大鼠BMSCs向成骨細胞分化。在動物實驗中，相關研究多通過去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松模型應用辛伐他汀干預，穆樹林等[5-6]發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能夠改善大鼠骨密度，Tan等[7]發(fā)現(xiàn)辛伐他汀局部注射可以促進骨折愈合。在去卵巢大鼠骨內(nèi)注射帶有辛伐他汀的泊洛沙姆407水凝膠，促進骨形成，增加骨密度，改善骨組織結構，促進骨鈣沉積，顯著提高椎弓根螺釘?shù)姆€(wěn)定性[8]。

目前在臨床上，盡管一些體內(nèi)研究[3，9]發(fā)現(xiàn)其對骨質(zhì)疏松和骨折愈合具有一定作用，然而其作用仍存在爭議。目前在臨床研究[10-15]中，對于辛伐他汀對骨代謝的影響，主要集中于能否促骨形成、增加骨密度，一般主要是通過血清學指標及骨密度的檢測來進行分析。一些研究[11-12]人員通過對絕經(jīng)后女性血液骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣蛋白等促骨代謝因子表達水平分析后發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀促進骨形成代謝，但是對能夠影響骨吸收代謝的相關指標干預較少，從而抑制骨轉換率。但是也有研究[12]認為：應用辛伐他汀對于絕經(jīng)后血脂代謝異常的婦女骨密度沒有影響。

本研究選擇了86例于本院就診的上肢骨折的血脂代謝異常絕經(jīng)后糖尿病女性患者，這些患者患有需要治療的血脂代謝異常、糖尿病等內(nèi)科疾患，之前無應用辛伐他汀治療史，術后這些患者仍未按照醫(yī)囑服用抗骨質(zhì)疏松藥物，通過分析血脂水平、骨密度等數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)應用辛伐他汀3個月后治療組血脂水平能夠得到有效控制，健側橈骨遠端骨密度均值增高，但與治療前差異無統(tǒng)計學意義。對照組患者未應用辛伐他汀，橈骨遠端骨密度均值與初始時差異無統(tǒng)計學意義。治療組與對照組相比骨折愈合人數(shù)差異無統(tǒng)計學意義。在本研究中，應用辛伐他汀(20 mg/d)治療3個月后骨密度無顯著變化，并未體現(xiàn)出促進骨折愈合作用，因此對于血脂代謝異常絕經(jīng)后糖尿病骨折女性，在應用辛伐他汀(20 mg/d)進行降脂治療3個月期間，對橈骨遠端骨密度及骨折愈合沒有影響。