美國(guó)兒童肝移植術(shù)后代謝綜合征的特點(diǎn)

李?yuàn)櫮?，鄭虹（天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192）

目前肝移植已成為治療兒童終末期肝病最有效的治療方式。隨著器官保存技術(shù)、肝移植的手術(shù)技術(shù)及圍術(shù)期管理的成熟及免疫抑制劑不斷研發(fā)，肝移植的總體效果顯著提高。隨著兒童肝移植長(zhǎng)期存活患者的逐年增加，術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥逐漸得到關(guān)注，然而在成人中發(fā)病率較高的代謝綜合征之前在兒童肝移植患者中并沒(méi)有系統(tǒng)的研究報(bào)道。

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是指發(fā)生心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的幾種代謝疾病的高危風(fēng)險(xiǎn)因素在機(jī)體內(nèi)相互聚集的一種病理狀態(tài)，是以高血糖、高血壓、血脂異常及肥胖為典型癥狀的代謝征候群，是發(fā)生心血管疾病危險(xiǎn)的指示因素，嚴(yán)重威脅著患者的生命。長(zhǎng)期的血糖過(guò)高可致微血管、視網(wǎng)膜、腎臟等重要靶器官損害；高血壓可明顯提高腦血管疾病的發(fā)病率；血脂異常是機(jī)體發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的高危因素；肥胖會(huì)促使心血管疾病危險(xiǎn)因子的出現(xiàn)，這些因素在一定程度上威脅著患者的生命，給患者帶來(lái)一定的精神壓力，造成嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。

長(zhǎng)期隨訪中，18%～67%的小兒肝移植受者超重或肥胖，其發(fā)生率隨年齡和移植前體重狀況而變化，移植后的發(fā)病率和成人近似。綜合國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果，成人肝移植術(shù)后代謝病的發(fā)病率高達(dá)50%～60%，其中糖尿病發(fā)病率為10%～64%，高血壓病為40%～85%，高脂血癥為40%～66%，高尿酸血癥為14%～50%。移植后兒童肥胖的發(fā)生率與美國(guó)普通兒童的發(fā)病率基本一致，但是高血壓、血脂異常和糖尿病發(fā)病率更高。其中免疫抑制劑的使用是主要誘因。之前研究包括不同的診斷方法、隨訪時(shí)間和免疫抑制方案的不同阻礙了風(fēng)險(xiǎn)因素的分析，重要的是沒(méi)有關(guān)于小兒肝移植患者代謝綜合征的研究報(bào)告。但是，如果兒童與成人相似，代謝綜合征就可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的嚴(yán)重后果。

在小兒肝移植受者中，移植前肥胖與術(shù)后長(zhǎng)期隨訪中較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1]。本中心最近發(fā)現(xiàn)15%～21%的兒童移植前超重或肥胖，移植后18%～67%超重或肥胖，其發(fā)生率隨年齡和移植前體重狀況而變化[2]。兒童移植前肥胖與術(shù)后發(fā)病率和病死率的相關(guān)因素分析還沒(méi)有被研究。在成人肝移植受者中，移植后代謝綜合征包括肥胖、高血壓、血脂異常和糖尿病與不良預(yù)后之間具有重要關(guān)聯(lián)。43%～58%的成人發(fā)展為代謝綜合征[3-6]。與非移植同齡人相比，肝移植受者發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)較高，可能繼發(fā)于術(shù)后體重增加和免疫抑制劑的副作用[7]。

基于兒童人群的隊(duì)列研究表明，兒童患代謝綜合征會(huì)增加日后成年患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[8-13]。兒童肥胖、高血壓和葡萄糖不耐癥與早期死亡有關(guān)[14]。因此，進(jìn)一步研究小兒肝移植后代謝綜合征的患病率、誘因和后果，最終有助于長(zhǎng)期改善預(yù)后[15-16]。由于沒(méi)有關(guān)于兒童移植后肥胖、高血壓、血脂異常、糖尿病/胰島素抵抗或非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）相關(guān)結(jié)果的研究報(bào)告，這里的綜述關(guān)注每種疾病的患病率和相關(guān)危險(xiǎn)因素。

這篇綜述總結(jié)了1992—2012年間以英語(yǔ)發(fā)表的所有研究，這些研究報(bào)告的范圍是接受在0～18歲接受肝移植的兒童患者。在1 212篇文章和摘要中，106篇全文審查，39篇符合入選標(biāo)準(zhǔn)，包括一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[17]，9個(gè)前瞻性隊(duì)列研究，14項(xiàng)回顧性隊(duì)列或病例對(duì)照研究，6項(xiàng)交叉研究-分段研究。9項(xiàng)前瞻性研究中有5項(xiàng)報(bào)告了小兒肝移植（分割）隊(duì)列研究[18-22]。所有9項(xiàng)移植后研究NAFLD都是病例系列或病例報(bào)告。

1 小兒肝移植術(shù)前和術(shù)后肥胖

大多數(shù)關(guān)于小兒肝移植受者的文獻(xiàn)都集中在生長(zhǎng)衰竭和移植后的追趕性生長(zhǎng)[23-26]。有4項(xiàng)研究描述了移植后超重和肥胖的兒童。美國(guó)兒科報(bào)告稱肝移植后兒童的超重/肥胖（32%）和肥胖（17%）的發(fā)生率與普通兒童一致[27]。移植前肥胖是移植后肥胖的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，西班牙裔也是移植后肥胖的另一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2，24]。來(lái)自SPLIT的數(shù)據(jù)表明長(zhǎng)期使用類固醇是導(dǎo)致移植后肥胖的一個(gè)危險(xiǎn)因素[24]。然而同一隊(duì)列的長(zhǎng)期隨訪中，發(fā)現(xiàn)移植后5年、10年使用類固醇導(dǎo)致的肥胖沒(méi)有差異[20，23]。

2 高血壓

本綜述總結(jié)了16項(xiàng)研究，有50%肝移植患兒使用抗高血壓藥物，并依此來(lái)作為高血壓的證據(jù)，13%的患兒沒(méi)有提供任何定義。這些研究中高血壓的患病率估為4%～100%。除了使用降壓藥分組還有6項(xiàng)研究（37%）應(yīng)用了年齡和性別特異性血壓百分位數(shù)進(jìn)行分析。在使用百分位數(shù)的研究報(bào)告中有關(guān)于移植后5～10年高血壓患病率的4項(xiàng)研究中，3項(xiàng)估計(jì)患病率為20%～28%[28-29]，一個(gè)報(bào)告的患病率較低[30]，兩項(xiàng)報(bào)告中提出兒童肝移植術(shù)后1年高血壓的發(fā)病率估計(jì)為58%～64%，盡管這里大多數(shù)兒童使用的免疫抑制劑是環(huán)孢素[31-32]。相比之下，在以人群為基礎(chǔ)的兒科隊(duì)列中，高血壓的發(fā)生率為3%～5%[33-35]。

術(shù)后服用他克莫司組6例患者的高血壓發(fā)病率均低于環(huán)孢素組[36-39]，然而這些結(jié)論還需要考慮類固醇的聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)樵赟PLIT隊(duì)列研究中確實(shí)得出使用類固醇增加高血壓發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果[38-39]。

在關(guān)于移植后高血壓與腎臟功能的矛盾關(guān)系的研究中，有4項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)高血壓和腎小球?yàn)V過(guò)率降低具有相關(guān)性[25，30，35，37]，但有 2 項(xiàng)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性[33]。有1項(xiàng)研究指出高血壓與移植后1年高腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）相關(guān)[33]，這些作者認(rèn)為降壓藥可能對(duì)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑腎毒性有保護(hù)作用[40-41]。值得注意的是，只有1項(xiàng)研究使用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)來(lái)診斷高血壓。他們發(fā)現(xiàn)8例被歸類為高血壓的兒童中有7例是門診血壓正常而動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)異常[31]。沒(méi)有研究探討了高血壓與肥胖或其他代謝綜合征的關(guān)系。

3 血脂異常

八項(xiàng)研究中有1項(xiàng)關(guān)于高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）的研究報(bào)告，一項(xiàng)研究檢查了低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）。在5項(xiàng)研究中，大多數(shù)兒童使用環(huán)孢素和強(qiáng)的松。

高甘油三酯是5項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的最常見(jiàn)的血脂異常，估計(jì)患病率為16%～50%。在1項(xiàng)研究中表明甘油三酯升高與較高的體重指數(shù)和Z評(píng)分相關(guān)[42]，但另1項(xiàng)研究中表明甘油三酯升高與體重超重不相關(guān)，盡管這2項(xiàng)研究樣本量很小[43]。

其他移植人群的觀察研究和試驗(yàn)表明他克莫司與環(huán)孢素相比，與低血脂癥相關(guān)[44-46]。一項(xiàng)關(guān)于使用免疫抑制藥物影響的研究檢發(fā)現(xiàn)類固醇劑量對(duì)血脂異常有影響，但鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的種類對(duì)血脂異常無(wú)影響，但此樣本量較小[43]。

在所有美國(guó)兒童中，大約10%的兒童甘油三酯水平升高，10%的兒童總膽固醇升高，8%的兒童高密度脂蛋白含量低[47-48]。然而，在定義上的異質(zhì)性研究之間的血脂異常和缺乏禁食水平限制了這一比較結(jié)果具有客觀性。

4 糖尿病、葡萄糖不耐受和胰島素抵抗

十項(xiàng)關(guān)于移植后糖尿病、葡萄糖不耐癥或胰島素抵抗的研究中，有5項(xiàng)研究依賴糖尿病診斷報(bào)告或使用胰島素或降血糖藥物來(lái)定義[49-50]，其他5項(xiàng)合并血糖測(cè)量[51-54]，估計(jì)出來(lái)的移植后糖尿病的患病率為1%～17%。

三項(xiàng)縱向研究顯示糖尿病在術(shù)后第一個(gè)月最為普遍，移植后隨著時(shí)間的推移患病率降低[52]。在最大樣本量研究的多變量分析中發(fā)現(xiàn)使用皮質(zhì)類固醇是一種風(fēng)險(xiǎn)因素，其中78%的糖尿病發(fā)生在移植后1個(gè)月。糖尿病平均持續(xù)時(shí)間在移植后1個(gè)月診斷的為74 d，移植后1個(gè)月以上診斷糖尿病的平均持續(xù)患病時(shí)間為80 d[12]。

這篇綜述支持了他克莫司比環(huán)孢素更“致糖尿病”的理論。有4項(xiàng)研究認(rèn)為以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制劑是移植后糖尿病的危險(xiǎn)因素[50，54]，另外2項(xiàng)研究?jī)H包括他克莫司患者[52，54]，但是所有這些研究都是觀察性的。

關(guān)于移植前肥胖的2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，移植后肥胖與移植后糖尿病沒(méi)有關(guān)聯(lián)[49]。Kuo等[49]報(bào)道，在移植后6個(gè)月體重低于或等于正常體重的患者中糖尿病發(fā)病率升高。沒(méi)有研究報(bào)道移植后肥胖和糖尿病的發(fā)生或持續(xù)時(shí)間相關(guān)。無(wú)糖尿病與血脂異?；蚋哐獕合嚓P(guān)性的報(bào)道。

兩個(gè)橫斷面研究報(bào)道了兒童肝移植術(shù)后非糖尿病患者的胰島素抵抗和葡萄糖不耐癥。在1項(xiàng)研究中，所有的患者都服用了他克莫司并且免類固醇方案[54]。18%的人有葡萄糖不耐癥，但沒(méi)有1例肥胖以及糖尿病家族史，正在服用類固醇或移植后有早期糖尿病。四例確實(shí)患有移植后早期糖尿病的兒童血糖和胰島素水平正常[54]。在所有美國(guó)青少年中，7%的人空腹血糖受損 （5.56～6.94 mmol/L）[55]和0.5%的人患有糖尿病?，F(xiàn)有估計(jì)表明肝移植后的兒童具有相對(duì)高的發(fā)病率，但需要進(jìn)一步的縱向研究來(lái)確定發(fā)病率以及風(fēng)險(xiǎn)因素。

5 非酒精性脂肪肝

移植后兒童NAFLD僅記錄在個(gè)案報(bào)道中。在這些研究報(bào)告的19例兒童中，有4例由于非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)的肝硬化而進(jìn)行了肝移植手術(shù)。四例都有超重并有代謝綜合征的其他特征。有趣的是，這4例患者在移植手術(shù)時(shí)都有肝肺移植綜合征[56-58]。

十二例移植后NAFLD患兒有進(jìn)行性肝內(nèi)家族性膽汁淤積癥1型（PFIC 1），沒(méi)有人超重。十一例有慢性腹瀉和營(yíng)養(yǎng)不良，這被認(rèn)為寄發(fā)于腸再吸收異常和胰腺功能不全引發(fā)的肝內(nèi)膽汁淤積[59]。

一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了3例移植后30 d內(nèi)發(fā)生脂肪變性的兒童。這些患者的NAFLD可能與整個(gè)肝臟功能障礙有關(guān)。

6 小 結(jié)

目前尚無(wú)關(guān)于肝移植后兒童代謝綜合征的研究。因此本文系統(tǒng)地回顧了有關(guān)代謝綜合征患病率的文獻(xiàn)。移植后肥胖發(fā)生率為10%～67%，患病率在移植前體重超標(biāo)者中最高，隨時(shí)間減少。報(bào)道中估計(jì)數(shù)字與美國(guó)普通兒童人口的超重和肥胖情況相似。

肥胖、高血壓、血脂異常和葡萄糖不耐癥最常見(jiàn)于移植后早期，但在移植后5～10年肝移植后的兒童中比普通人群更常見(jiàn)。移植后高血壓最嚴(yán)格的長(zhǎng)期隨訪研究報(bào)告的發(fā)病率為20%～28%，高甘油三酯血癥的發(fā)生率為10%～56%，高膽固醇血癥占7%～57%。持續(xù)使用皮質(zhì)類固醇會(huì)增加高血壓和血脂異常風(fēng)險(xiǎn)，但具體的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的影響從現(xiàn)有文獻(xiàn)中很難區(qū)分。

小兒肝移植術(shù)后糖尿病最常見(jiàn)于移植后早期，且大多為短期。皮質(zhì)類固醇使用成為主要的風(fēng)險(xiǎn)因素。從目前來(lái)看，他克莫司的影響難以評(píng)估?，F(xiàn)有證據(jù)來(lái)看移植后肥胖尚未被確定為一個(gè)危險(xiǎn)因素。上述情況的高發(fā)病率表明移植后代謝綜合征在肝移植后的兒童中也很常見(jiàn)，成人肝移植后代謝綜合征的發(fā)生率為43%～58%，兒科腎移植患者，25%～38%在術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)代謝綜合征。小兒肝移植后的患病率及其對(duì)心血管疾病、移植物健康和其他影響需要進(jìn)一步研究確定。

移植后胰島素抵抗和NAFLD可能是晚期發(fā)病的先兆，但這個(gè)結(jié)論僅在小型研究或個(gè)案病例報(bào)道中進(jìn)行了評(píng)估。成人肝移植受者的胰島素抵抗和糖尿病與晚期纖維化、晚期肝動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加、急性和慢性排斥反應(yīng)以及病死率有關(guān)。重要的是，移植后代謝綜合征與成人新生NAFLD有關(guān)[60]，因此，有必要對(duì)小兒肝移植受者的這些情況進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查。

關(guān)于這一主題的文獻(xiàn)的局限性反映了這一系統(tǒng)性綜述的局限性，因?yàn)槌艘豁?xiàng)所有的研究都是觀察性的。定義和免疫抑制方案的異質(zhì)性限制了目前兒科肝移植受者患病率和危險(xiǎn)因素評(píng)估的普遍性，這種異質(zhì)性也阻礙了對(duì)提取數(shù)據(jù)的薈萃分析。

另一個(gè)局限性是大多數(shù)數(shù)據(jù)并非專門收集用于評(píng)估移植后代謝綜合征或其組成部分的數(shù)據(jù)。移植后肥胖估計(jì)值依賴于體重或體重指數(shù)百分位數(shù)移植后肥胖估計(jì)值依賴于體重或體重指數(shù)百分位數(shù)。沒(méi)有關(guān)于這個(gè)人群腰圍的研究，這是用于代謝綜合征的嚴(yán)格定義[61]。沒(méi)有研究測(cè)量肝移植后兒童的身體成分，例如使用人體測(cè)量或雙X射線吸收測(cè)量掃描評(píng)估脂肪質(zhì)量和分布。非空腹血脂、血糖和非靜息血壓的測(cè)量也降低了準(zhǔn)確性?？傊?，前瞻性和回顧性隊(duì)列都缺乏大量重要數(shù)據(jù)。

進(jìn)一步研究移植后代謝綜合征及其組成可能有助于解釋移植前肥胖與肝移植后兒童長(zhǎng)期病死率之間的關(guān)系，因?yàn)槿绻霸绨l(fā)現(xiàn)代謝綜合征并加以適當(dāng)處理，代謝綜合征是可以改善的[62]。系統(tǒng)篩查可以改善早期診斷，可以對(duì)健康的生活方式進(jìn)行更深入的思考或修改免疫抑制療法[63]。努力減少兒童和青少年類固醇暴露，這在代謝綜合征患者中可能更為重要。更好地了解肝移植后兒童的代謝并發(fā)癥將有助于設(shè)計(jì)篩選方案，以及多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在診斷出這些疾病后進(jìn)行治療這些疾病。

關(guān)于肝移植后兒童的代謝綜合征及其成分的研究也提供了一個(gè)機(jī)會(huì)來(lái)解開(kāi)成人肝移植術(shù)后代謝綜合征相關(guān)因素中的確切因素，因?yàn)樵诔扇酥?，免疫抑制的作用很難分離，其他危險(xiǎn)因素很常見(jiàn)，包括NAFLD、丙型肝炎和酒精性肝病，此外免疫抑制和與肥胖、NAFLD和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的全身炎癥的相互作用在兒童中也不那么難以分離開(kāi)來(lái)考慮[64-65]。

這項(xiàng)系統(tǒng)性綜述表明，在肝移植后兒童中，移植后代謝綜合征成分的患病率很高，但也突出了現(xiàn)有證據(jù)的局限性。需要在橫斷面研究中評(píng)估代謝綜合征的患病率以及與縱向研究結(jié)果的相關(guān)性。這些研究將提高醫(yī)生對(duì)移植后代謝綜合征如何影響移植肝臟和兒童整體健康的理解，在診治方面對(duì)醫(yī)生有所幫助，降低越來(lái)越多的移植后兒童的總體發(fā)病率。