腎移植術(shù)后糖尿病的危險(xiǎn)因素及研究進(jìn)展

郁堡中，孫澤家，蔣一航，王瑋（.首都醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 00054；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院泌尿外科，北京 0000 ）

自從腎移植技術(shù)逐漸開(kāi)展，已經(jīng)成為治療終末期腎病的重要方式。腎移植后的1年生存率由最初的50%增至如今的90%以上，但遠(yuǎn)期的生存率仍不理想。慢性移植腎失功和患者移植腎帶功死亡仍是影響腎移植患者遠(yuǎn)期生存的主要因素，而糖尿病以及高血脂、高血壓等密切相關(guān)的心血管疾病則是出現(xiàn)上述情況的主要原因。其中，腎移植術(shù)后糖尿?。╬ost transplantation diabetes mellitus，PTDM）是器官移植后的一種重要代謝并發(fā)癥。PTDM能增加移植物相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如排斥反應(yīng)、移植物功能減退或喪失、移植受者感染等，最終影響受者的長(zhǎng)期生存[1-2]。因此，對(duì)于腎移植術(shù)后患者，應(yīng)早期識(shí)別，預(yù)防和治療PTDM，降低其發(fā)病率并最大限度地減少它對(duì)移植腎和受者的損傷。

1 PTDM的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

由于缺乏對(duì)PTDM的標(biāo)準(zhǔn)定義，因此難以確定PTDM的確切發(fā)病率。參照美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）關(guān)于非移植人群的糖尿病診斷來(lái)定義PTDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少1次空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥7 mmol/L，隨機(jī)血糖（random plasma glucose，RPG）≥11.1 mmol/L且有癥狀，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）中2 h血糖≥11.1 mmol/L。同時(shí),由于移植術(shù)后早期病情不穩(wěn)定、感染、大劑量使用糖皮質(zhì)激素以及其他危險(xiǎn)因素的共同作用,很多患者出現(xiàn)糖耐量異?；蜻_(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),但隨著機(jī)體狀態(tài)改善、運(yùn)動(dòng)量增加和糖皮質(zhì)激素用量減少,這種高血糖狀態(tài)可恢復(fù)正常。

2 PTDM的發(fā)病率

PTDM是引起移植腎失功和患者移植腎帶功死亡的重要危險(xiǎn)因素之一。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道PTDM發(fā)病率差異較大，為2%～50%[3]。報(bào)告發(fā)病率的差異可能與所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨訪情況以及應(yīng)用的免疫抑制劑種類不同等因素有關(guān)。

3 危險(xiǎn)因素

研究表明PTDM發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括年齡、糖尿病家族史、遺傳因素、種族、藥物、肥胖、低鎂血癥、病毒和1，25-二羥基維生素D3等。

3.1 不可改變因素

3.1.1 年齡：年齡是PTDM的重要危險(xiǎn)因素，Cosio等[4]證實(shí)，年齡超過(guò)45歲的腎移植受者發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)性是年輕人的2.2倍。其機(jī)制可能是隨著年齡增加，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降。Shah等[5]研究表明，隨著年齡每增加10歲，發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)性則增加29%。這提示臨床上監(jiān)測(cè)老年腎移植受者的血糖對(duì)盡早發(fā)現(xiàn)PTDM以及對(duì)PTDM治療和預(yù)后具有重要意義。

3.1.2 糖尿病家族史：與一般人群中的2型糖尿病相似，家族史在PTDM的發(fā)展中非常重要。一項(xiàng)研究報(bào)告顯示一級(jí)親屬中有糖尿病家族史的個(gè)體發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加7倍[6]。這提示對(duì)移植受者應(yīng)密切關(guān)注其既往史、遺傳家族史，密切監(jiān)測(cè)這些高危人群的血糖變化，這對(duì)預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)PTDM有很大的幫助。

3.1.3 種族：有大量文獻(xiàn)表明，非洲裔和西班牙裔美國(guó)移植受者發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)與其他白人相比是增加的。以2003年國(guó)際指南標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，由122例腎移植受者組成的單中心回顧性研究中顯示，非州裔美國(guó)人發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)是白人的2倍[7]。同樣來(lái)自美國(guó)腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)（United State Renal Data System，USRDS）的數(shù)據(jù)表明，PTDM在非洲裔和西班牙裔美國(guó)移植受者中更為常見(jiàn)。有人提出不同種族患者中PTDM發(fā)病率的差異部分是由于不同人種所需免疫抑制劑的劑量不同造成的[8]。

3.1.4 遺傳因素：PTDM對(duì)移植腎和移植受者的損傷促使人們尋找PTDM發(fā)展的預(yù)測(cè)因子。對(duì)遺傳因素的鑒定可能有助于確定某些患者發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)較大，有助于對(duì)PTDM的預(yù)防。通常評(píng)估的遺傳決定因子包括編碼轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子、趨化因子、脂肪因子、離子通道、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、細(xì)胞色素P450酶、代謝藥物的其他酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因。在一項(xiàng)關(guān)于胰島素抵抗相關(guān)因素的研究中，納入了115例混合來(lái)源的患者（白人、西班牙裔、黑人），Szuszkiewicz等[9]觀察到ENPP1基因K121Q多態(tài)性與PTDM之間的關(guān)聯(lián)。ENPP1編碼2類膜糖蛋白，通過(guò)抑制胰島素酪氨酸激酶受體信號(hào)，對(duì)胰島素作用的敏感性產(chǎn)生負(fù)面影響。與PTDM相關(guān)的另一種胰島素抗性基因是內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），在用環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）治療的土耳其腎移植受者群體中，eNOS基因內(nèi)含子4等位基因的攜帶者具有更高的發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

3.1.5 其他不可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素：男性受體，某些人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA），如HLA A30、B27和B42的存在、HLA不匹配的增多、供體-受體不匹配、尸體供腎、和腎移植術(shù)后發(fā)生急性排斥史。在某些研究中，多囊腎疾病會(huì)增加移植受者PTDM的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

3.2 可改變因素

3.2.1 免疫抑制劑是目前公認(rèn)PTDM發(fā)生的主要原因，有研究報(bào)道顯示免疫抑制劑對(duì)PTDM發(fā)生的影響占74%[12-13]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 （calcineurin inhibitor，CNI）通過(guò)引起移植受者胰島素抵抗和影響其胰島素分泌而導(dǎo)致PTDM。在老鼠模型中，CNI可抑制活化T細(xì)胞核因子、調(diào)節(jié)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白感受器和PI3K/Akt信號(hào)通路的活性，影響胰島β細(xì)胞的功能[14]。已有大量研究證實(shí)應(yīng)用CsA或他克莫司（Tacrolimus，Tac）的移植受者發(fā)生PTDM發(fā)病率高[15]。其中，將PTDM作為比較CsA和Tac的研究點(diǎn)，應(yīng)用CsA藥物引起PTDM的風(fēng)險(xiǎn)是低于Tac[16]。根據(jù)USRDS 這2年的數(shù)據(jù)，移植受者術(shù)后1年Tac與CsA PTDM的發(fā)病率分別為15.4%與9.4%，移植受者術(shù)后2年Tac與CsA PTDM的發(fā)病率分別為17.7%與8.4%[17]。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中證實(shí)Tac與CsA相比具有更大的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[18]。

動(dòng)物研究證實(shí)，無(wú)論是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)還是體外實(shí)驗(yàn)，Tac會(huì)降低糖耐量，主要是通過(guò)減少胰島素分泌[18-19]。我們可以觀察到，短期應(yīng)用Tac對(duì)正常雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠會(huì)引起高血糖癥并伴有輕度高胰島素血癥，而應(yīng)用的時(shí)間越長(zhǎng)，高胰島素血癥將不再被觀察到，表明胰島素分泌功能受到了影響[20]。Tac也被證明可以引起胰島β細(xì)胞的損傷及凋亡，但對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的影響較小，這表明其主要是作用在胰島β細(xì)胞上[21]?？勾x物硫唑嘌呤和霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）未顯示出引起PTDM作用，有建議增加使用MMF減少Tac的劑量來(lái)減輕Tac的致糖尿病作用[22]。

3.2.2 糖皮質(zhì)激素可減少胰島素受體數(shù)量及其親和力，并減少外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，增加肝臟合成葡萄糖, 加快了糖-脂肪酸循環(huán)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[23]。糖皮質(zhì)激素可通過(guò)刺激胰高血糖素分泌，增加肝糖輸出，這一效應(yīng)具有劑量相關(guān)性[24]。此外，這類藥物也可增加胰島素抵抗并抑制胰島素分泌[25]，劑量進(jìn)一步增加時(shí)，可誘導(dǎo)胰島細(xì)胞凋亡[26]。

3.2.3 肥胖：在大多數(shù)研究中，身高體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥30 kg/m2是PTDM的危險(xiǎn)因素之一，可使PTDM發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加2.8倍。其發(fā)生的機(jī)制,可能是肥胖刺激胰島β細(xì)胞,引起胰島素抵抗,導(dǎo)致葡萄糖清除減慢有關(guān)[1]。

3.2.4 低鎂血癥：Van Laecke等[27]表明移植后第一個(gè)月的低鎂血癥與PTDM的發(fā)展有關(guān)，而與免疫抑制方案無(wú)關(guān)。雖然使用CNI與低鎂血癥密切相關(guān)，但在調(diào)整鎂水平后PTDM消失，表明CNI的導(dǎo)致PTDM作用至少部分與低鎂血癥有關(guān)。研究表明移植前低鎂血癥和移植后第一個(gè)月的低鎂血癥都是移植受者PTDM的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[28]。低鎂血癥會(huì)影響到胰島素敏感性[29]，且研究表明更高水平的鎂的攝入能夠降低葡萄糖代謝受損的風(fēng)險(xiǎn)，這也進(jìn)一步證實(shí)了低鎂血癥和糖代謝受損之間的因果關(guān)系[30-32]。

3.2.5 病毒：丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染所導(dǎo)致的PTDM的潛在機(jī)制包括胰島素抗性、降低肝臟葡萄糖攝取和糖原生成、病毒對(duì)胰腺β細(xì)胞的直接細(xì)胞病變效應(yīng)。然而，HCV相關(guān)PTDM的發(fā)病機(jī)制仍然知之甚少。臨床研究表明，主要的致病機(jī)制與活動(dòng)性HCV感染相關(guān)的胰島素抵抗有關(guān)。有獨(dú)立研究顯示復(fù)發(fā)性同種異體移植肝炎與病毒載量增加和PTDM發(fā)展之間存在時(shí)間關(guān)系[33-34]。有人提出該病毒對(duì)胰島素抵抗有直接影響，因?yàn)樵贖CV陽(yáng)性和陰性組之間沒(méi)有觀察到β細(xì)胞功能或胰島素提取兩組之間有差異。Hjelmes等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有巨細(xì)胞病毒感染的對(duì)照組相比，無(wú)癥狀巨細(xì)胞病毒感染的移植受者會(huì)顯著增加發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致胰島素分泌功能受損。

3.2.6 25羥維生素D：25羥維生素D缺乏所導(dǎo)致PTDM作用是由胰島素分泌受損引起的，其在PTDM的早期發(fā)展中起關(guān)鍵作用。人的胰腺β細(xì)胞表達(dá)維生素D受體和1-α羥化酶[36]，并且還能夠?qū)?5羥維生素D轉(zhuǎn)化為骨化三醇。骨化三醇通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素基因轉(zhuǎn)錄和胰島β細(xì)胞內(nèi)鈣通量來(lái)改善胰島素的分泌[37]。有研究表明，當(dāng)暴露于促炎細(xì)胞因子時(shí)，在人和小鼠胰島中，骨化三醇對(duì)胰島β細(xì)胞功能和存活具有保護(hù)作用[38]。因此25羥維生素D缺乏的移植受者可能具有增加胰島β細(xì)胞功能障礙的傾向。

4 PTDM的危害

PTDM受者發(fā)生心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的風(fēng)險(xiǎn)是顯著高于血糖正常的受者[39]，分析表明，PTDM會(huì)增加CVD的風(fēng)險(xiǎn)和降低移植受者的存活率。USRDS的研究表明，PTDM能夠降低移植物的存活率[40-41]。其他研究表明，PTDM與腎移植更高的急性排斥反應(yīng)率相關(guān)[1，42]。PTDM可以誘發(fā)多種類型的感染，其與膿毒癥相關(guān)的病死率有關(guān)[43]。PTDM也是巨細(xì)胞病毒感染進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[1，44]。關(guān)于PTDM是否會(huì)增加糖尿病微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)不足。然而，一項(xiàng)關(guān)于PTDM移植受者的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)微血管并發(fā)癥很常見(jiàn)，且PTDM患者的糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)展速度可能比非移植糖尿病更快，當(dāng)然也可能 PTDM患者在移植前多年未發(fā)現(xiàn)已確診的糖尿病[45]。

5 PTDM和T2DM的區(qū)別

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）和PTDM，是多因素代謝紊亂的兩種主要形式。T2DM是一種慢性疾病，其特征是胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損[46]，在這方面，PTDM類似于T2DM，其本身不是一種單獨(dú)的疾病，而是一種代謝紊亂癥狀[47]，與一般人群中T2DM患者具有相似的并發(fā)癥。但研究發(fā)現(xiàn)PTDM患者的血糖控制和波動(dòng)性比T2DM患者更差，使PTDM患者心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的風(fēng)險(xiǎn)比T2DM患者更高些[48]。

6 PTDM患者管理

6.1 篩查:預(yù)防PTDM發(fā)生的第一步，應(yīng)考慮對(duì)于高危人群的篩查。因此，在手術(shù)前應(yīng)該針對(duì)PTDM的高危因素仔細(xì)篩查。對(duì)患者詢問(wèn)病史、查體以及完善各項(xiàng)檢查，因?yàn)橛幸粋€(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者在移植后更容易發(fā)展成PTDM，所以這類人群更應(yīng)該頻繁地接受篩查。

6.2 生活方式:生活方式干預(yù)是預(yù)防的基礎(chǔ)，相比較藥物等方式，合理健康的生活方式則更加有效的降低PTDM的發(fā)生率，因此建議患者飲食合理、體重控制和適度運(yùn)動(dòng)。相反的由于不運(yùn)動(dòng)和過(guò)度飲食造成的肥胖會(huì)促進(jìn)胰島細(xì)胞功能受損和胰島素抵抗[49]。

6.3 藥物治療：如果飲食和體育鍛煉不足以使患者葡萄糖和脂質(zhì)達(dá)到所需的水平，糖尿病治療必須包括口服藥物、聯(lián)合口服及胰島素治療，甚至胰島素單一療法 （25%的患者需要）。關(guān)于口服藥物治療，應(yīng)遵守以下事項(xiàng)：① 二甲雙胍評(píng)估是否存在乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)；② 磺脲類藥物通過(guò)腎臟代謝的藥物可能會(huì)導(dǎo)致老年患者發(fā)生低血糖；③ 格列酮類藥物對(duì)于胰島素抵抗起一定的作用，但必須評(píng)估副作用，如體重增加、水腫、貧血、肺水腫和心力衰竭，對(duì)于長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇的患者更是必須考慮骨折的風(fēng)險(xiǎn)；④ 胰高血糖素樣肽—1類似物和二肽基肽酶4抑制劑延遲胃排空，增加飽腹感；⑤ 免疫抑制個(gè)體化評(píng)估CsA替代Tac和使用低劑量皮質(zhì)類固醇激素。

6.4 健康教育：健康教育促使病人進(jìn)行有效的自我管理，讓病人更全面地了解其健康狀況，提高自我管理的依從性，從而更好地參與疾病的自我護(hù)理。因此, 應(yīng)建立完善的健康教育體系，提倡多學(xué)科合作，鼓勵(lì)醫(yī)生、護(hù)士和營(yíng)養(yǎng)師都積極參與。同時(shí)，輔以心理護(hù)理，保持樂(lè)觀態(tài)度，獲得家庭和社會(huì)的支持。

7 小 結(jié)

作為治療終末期腎病最好的方案,腎移植可提高受者生活質(zhì)量, 但PTDM的發(fā)生加重了移植器官的慢性損傷，增加CVD的發(fā)生率，引發(fā)嚴(yán)重感染，嚴(yán)重影響移植受者的生存率，削弱了腎移植的優(yōu)勢(shì)。如果能早期識(shí)別，預(yù)防和治療PTDM，很多患者可以減少、甚至停用胰島素或口服降糖藥，因此PTDM的預(yù)防、診斷和治療具有重要意義。

8 發(fā) 展

隨著腎移植存活率的顯著提高，PTDM引起的移植物失功和受者死亡引起了人們關(guān)注。對(duì)于PTDM，強(qiáng)化篩查是重點(diǎn)，多進(jìn)行針對(duì)遺傳因素與PTDM因果關(guān)系的研究，提前將危險(xiǎn)人群篩選出來(lái)。且許多人希望可以設(shè)計(jì)新的免疫抑制藥物或者新方案來(lái)預(yù)防或減少PTDM的發(fā)生，像用藥的時(shí)間、劑量和不同藥物的組合，以及針對(duì)特定遺傳因素和生物標(biāo)記物的個(gè)體化治療。但最重要的是，在新方案的總體效果出來(lái)之前，減少PTDM發(fā)生的方案不應(yīng)影響到總體最佳移植效果。