器官移植與代謝性疾病

李寧，郭曉紅（山西省第二人民醫(yī)院腎移植中心，山西 太原 030012）

隨著我國器官移植工作的蓬勃開展，移植術(shù)后代謝性疾病如移植后糖尿病、脂代謝異常、高尿酸血癥及代謝性骨病等問題日益突出，嚴(yán)重影響了移植物和移植受者的遠(yuǎn)期生存。因此，在臨床工作中應(yīng)重視代謝性指標(biāo)的調(diào)控，降低移植后心腦血管事件的發(fā)生，提高移植物和移植受者的長期存活。

1 移植后糖尿病（post transplantation diabetes mellitus，PTDM）

PTDM指器官移植術(shù)后發(fā)現(xiàn)的糖尿病，是器官移植后常見的并發(fā)癥。PTDM能增加移植物相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如排斥反應(yīng)、移植物功能減退或喪失以及感染，最終影響受者的長期生存[1-3]，并且能增加受者心血管疾病的發(fā)生率和病死率[4]。

腎移植受者高血糖的診斷沿用美國糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）制訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有糖尿病癥狀且隨機(jī)血糖 （random plasma glucose，RPG）≥11.1 mmol/L或空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn) （oral glucose tolerance test，OGTT）中2 h血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1C）≥6.5%。PTDM的診斷時(shí)間應(yīng)推遲到患者出院之后、狀態(tài)穩(wěn)定且免疫抑制方案調(diào)整到日常維持劑量時(shí)[5]。

PTDM的1年累積發(fā)病率為31.4%，其中大部分發(fā)生于6個(gè)月內(nèi)（總體發(fā)病率26.4%），5年后累積發(fā)病率為46.3%[6]。許多患者在移植前已出現(xiàn)血糖異常，如果單純篩查FPG則僅能發(fā)現(xiàn)其中22%的糖尿病患者[7]，因此，對(duì)等待移植的患者有必要采取合理的篩查措施以及時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖異常[8]。

不同實(shí)體器官移植受者發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)因素類似，包括移植相關(guān)和非移植相關(guān)兩大類[9]。移植相關(guān)性因素包括使用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）、 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 （calcineurin inhibitors，CNI）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑、病毒感染、移植后體質(zhì)量增加等；非移植相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括男性、年齡、種族、肥胖、基因易感性或糖尿病家族史、代謝綜合征、移植前糖耐量減低（impaired glucose tolerance，IGT）或空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG）、炎性標(biāo)志物升高、成人多囊腎、間質(zhì)性腎炎等。

PTDM與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）的發(fā)病機(jī)制有相似性，即同時(shí)出現(xiàn)外周胰島素抵抗增加或胰島素敏感度下降及胰島β細(xì)胞分泌功能減弱，從而導(dǎo)致糖耐量減低[10]。雖然腎移植受者術(shù)后胰島素敏感性可改善，但胰島素的分泌能力仍不足，因此提示胰島β細(xì)胞功能衰竭可能是PTDM發(fā)病更為關(guān)鍵的因素[11-13]，早期使用胰島素保護(hù)β細(xì)胞功能可能有助于降低PTDM的發(fā)病率[14]。

目前尚無證據(jù)明確特定的血糖指標(biāo)與預(yù)后的相關(guān)性，因此難以明確最理想的PTDM篩查手段。篩查指標(biāo)有：OGTT（診斷PTDM的金標(biāo)準(zhǔn)）、HbA1c（不適合用于移植前和移植后早期的篩查[15]，用于移植2～3個(gè)月后病情穩(wěn)定受者的良好篩查工具，但不能用于確診 PTDM[16]）、FPG（可能低估實(shí)際血糖異常的發(fā)生率）、 4 pm毛細(xì)血管血糖午后血糖監(jiān)測（發(fā)現(xiàn)血糖異常的效果優(yōu)于OGTT、FPG以及HbA1c[17]）。即移植術(shù)后早期可采用4 pm毛細(xì)血管血糖午后血糖監(jiān)測，術(shù)后穩(wěn)定期采用HbA1c進(jìn)行篩查，再進(jìn)行OGTT以確診PTDM[17]。

PTDM出現(xiàn)后，治療措施包括：非藥物治療、口服降糖藥、胰島素治療。① 非藥物治療：雖然使用免疫抑制劑治療是PTDM的主要因素，但移植排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)大于PTDM的風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病治療的作用是適當(dāng)?shù)刂委煾哐嵌还苊庖咭种祁愋腿绾蝃18]，免疫抑制劑能為受者和移植物存活提供最好的結(jié)果，無論移植后糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)如何，都應(yīng)該使用[19]。② 口服降糖藥：目前還沒有研究證實(shí)哪種非胰島素藥物對(duì)PTDM最安全或最有效。臨床常用的有：磺脲類、雙胍類、格列奈類、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑或二肽基肽酶4抑制劑、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑等。③ 胰島素治療：在移植受者中早期使用基礎(chǔ)胰島素治療既可明顯降低PTDM的發(fā)生率和HbA1c水平，又不增加癥狀性低血糖等不良事件的發(fā)生率，PTDM的治療可選用胰島素標(biāo)準(zhǔn)方案：基礎(chǔ)胰島素、基礎(chǔ)+餐前胰島素或混合方案。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，胰島素作為預(yù)防性治療策略時(shí)，以FPG、4 pm毛細(xì)血管血糖＞11.1 mmol/L為啟動(dòng)閾值、術(shù)后第一周控制平均血糖＜10 mmol/L且HbA1c＜8%是安全的[20]。④ 此外，還應(yīng)每年接受糖尿病并發(fā)癥篩查，如視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病和微量白蛋白尿、早期移植后的生活方式改變措施應(yīng)繼續(xù)貫徹執(zhí)行。

PTDM的治療目標(biāo)：可將HbA1c 7.0%～7.5%作為治療目標(biāo)，每3個(gè)月復(fù)查1次、為避免低血糖反應(yīng)，HbA1c治療目標(biāo)不宜≤6.0%，貧血或腎功能不全者，應(yīng)謹(jǐn)慎解讀HbA1c值，理想的FPG為5.0～7.2 mmol/L，餐后高峰血糖＜10 mmol/L，而睡前血糖為6.1～8.3 mmol/L[21-22]。

2 移植后血脂代謝異常

動(dòng)脈硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是目前全球范圍內(nèi)疾病死亡的第一位原因，血脂代謝異常是ASCVD的重要致病因素，而器官移植受者是高脂血癥的高危人群。腎移植后血脂異常需要降脂治療的受者高達(dá)78%[23]，肝移植后血脂異常發(fā)病率為40% ～66%[24]，高脂血癥也是導(dǎo)致心臟移植后血管病變（cardiac allograft vaseulopathy，CAV）的主要非免疫因素[25-27]。

移植受者血脂異常相關(guān)心血管疾病的發(fā)病因素：① 普通人群共有因素（高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙、男性≥45歲、女性≥55歲、性別、激素替代治療、飲食習(xí)慣、遺傳因素、冠心病及其他ASCVD家族史、皮膚黃色瘤和家族性高脂血癥者[28-29]）；② 移植相關(guān)因素（免疫抑制劑，如皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、mTOR抑制劑）；③ 其他繼發(fā)性因素（胺碘酮、噻嗪類利尿劑、口服雌激素、羅格列酮等）。

移植受者血脂檢測：① 內(nèi)容應(yīng)包括甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和血清總膽固醇（total cholesterol，TC），有條件的受者和嚴(yán)重血脂異常的受者，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行詳細(xì)的脂蛋白水平分類檢測。② 從移植術(shù)前和圍術(shù)期開始監(jiān)測血脂水平，術(shù)后前6個(gè)月應(yīng)每月復(fù)查，6～12個(gè)月應(yīng)根據(jù)代謝異常程度和治療情況每1～3個(gè)月復(fù)查，同時(shí)檢查尿蛋白，隨后每年至少檢查1次，術(shù)前有明確家族史和ASCVD的病人，應(yīng)根據(jù)血脂變化增加檢測頻率。

移植術(shù)后血脂代謝異常的預(yù)防策略：① 定期監(jiān)測血脂水平，評(píng)估血脂代謝狀態(tài)和危險(xiǎn)分層。② 對(duì)沒有脂代謝異常的受者應(yīng)予以預(yù)防知識(shí)宣教，包括飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、改變不良生活方式和嗜好，要求受者戒煙、限制飲酒量、計(jì)算體重指數(shù)并要求控制體重，建議受者堅(jiān)持治療性生活方式改變（therapeutic life-style change，TLC）。

移植術(shù)后血脂代謝異常的治療策略：全面評(píng)估器官移植受者的血脂水平和移植后血脂代謝異常的危險(xiǎn)因素，制訂個(gè)體化的血脂管理策略。非藥物治療：對(duì)有脂代謝異常的受者首先采用積極的非藥物治療，包括：① TLC是控制血脂異常的基本措施，具體內(nèi)容是改變飲食習(xí)慣，減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入，選擇能夠降低LDL-C的食物，減輕體重，適當(dāng)增加體力鍛煉，戒煙、限鹽等。② 免疫抑制劑方案調(diào)整。首先考慮減少和撤除激素，但應(yīng)注意避免在此過程中移植物排斥反應(yīng)的發(fā)生，如確認(rèn)脂代謝異常與免疫抑制劑有關(guān)，在移植器官功能穩(wěn)定的前提下可以考慮減量或轉(zhuǎn)換為其他品種。藥物治療：非藥物治療3～6個(gè)月仍不能見效者，要根據(jù)危險(xiǎn)分層制定藥物治療方案和目標(biāo)（參考《中國成人血脂異常防治指南》和《中國器官移植受者血脂管理指南2016版》），同時(shí)開展TLC也有助于強(qiáng)化和鞏固藥物治療效果。藥物治療首先要考慮受者的安全性和對(duì)移植物的影響。臨床常用的降脂藥物分為5類：他汀類、貝特類、煙酸類、樹脂類和膽固醇吸收抑制劑。他汀類療效切實(shí)、耐受性良好，作為首選藥物治療血脂異常已經(jīng)有明確的臨床證據(jù)[30]。他汀類藥物主要通過CYP3A4和CYP2C9途徑代謝，現(xiàn)有的他汀類藥物中，普伐他汀的代謝不經(jīng)該途徑，匹伐他汀和氟伐他汀不經(jīng)過CYP3A4代謝。雖然聯(lián)合使用依折麥布等減少腸道膽固醇吸收的藥物在普通人群中能進(jìn)一步降低ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)，但在器官移植受者中的效果和安全性尚缺乏證據(jù)支持。吉非羅齊無降LDL-C的效果，與他汀類合用時(shí)可能出現(xiàn)橫紋肌溶解或肌病的并發(fā)癥。非諾貝特在使用環(huán)孢素的患者中可出現(xiàn)腎毒性。膽汁酸螯合劑 （考來烯胺，考來替泊，考來維侖）可降低血漿霉酚酸酯的濃度達(dá)35%，應(yīng)盡量避免使用。

3 腎移植術(shù)后高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）

HUA也是腎移植術(shù)后常見的代謝性疾病，發(fā)病率占受者的40%～60%[31-36]。HUA不僅影響移植腎功能，而且增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，是影響移植腎長期存活的重要危險(xiǎn)因素。HUA的發(fā)病因素包括腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）低下、既存的HUA、免疫抑制劑、利尿劑、男性、糖尿病、高鈣血癥以及肥胖等[32-33,37-39]。

HUA的生物學(xué)定義是指無論性別和年齡，血清尿酸（serum uric acid，SUA）超過420 μmol/L，流行病學(xué)定義是指SUA超過正常參考值的上限，男性上限為420 μmol/L，女性上限為360 μmol/L。根據(jù)無嘌呤或嚴(yán)格限制嘌呤飲食5 d后SUA和尿尿酸（urine uric acid，UUA）排泄情況，HUA分為排泄不良型、生成過多型和混合型。

HUA的長期作用下對(duì)腎臟產(chǎn)生損害，其主要是通過致內(nèi)皮細(xì)胞功能異常和炎性反應(yīng)[40]、致腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變[41]、誘發(fā)高血壓和腎小球的肥厚[42-43]以及刺激RAS和COX-2系統(tǒng)等作用機(jī)制對(duì)腎臟產(chǎn)生致病作用的[44]。腎移植受者中HUA的估測腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR）明顯要低于正常尿酸受者，而且血清肌酐（serum creatinine，SCr）也明顯升高[45]。患有HUA的腎移植受者，慢性移植腎腎?。╟hronic allograft nephropathy，CAN）和移植物功能喪失的風(fēng)險(xiǎn)增加[34-35]。如果移植后1年內(nèi)SUA超過480 μmol/L，HUA可導(dǎo)致CAN并顯著降低移植腎長期存活率，可作為預(yù)后的預(yù)測因子[36]。

腎移植術(shù)后HUA干預(yù)治療切點(diǎn)：SUA男性＞420 μmol/L，女性＞ 360 μmol/L[46]?？刂颇繕?biāo) ：對(duì)于HUA合并心血管危險(xiǎn)因素和心血管疾病者，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行生活指導(dǎo)及藥物降尿酸治療，使SUA長期控制在＜360 μmol/L。對(duì)于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，則需將SUA長期控制在300 μmol/L以下，以防止反復(fù)發(fā)作[47]。應(yīng)用藥物治療不應(yīng)長期控制SUA低于180 μmol/l。腎移植受者HUA與一般人群不同，治療時(shí)必須考慮其使用免疫抑制劑、移植腎的功能狀況、血糖和血脂代謝的情況等，才能獲得較好的預(yù)后。

腎移植術(shù)后HUA的藥物治療：降尿酸藥物分為抑制尿酸生成的藥物（別嘌醇、非布索坦、托匹司他）和促進(jìn)尿酸排泄的藥物（苯溴馬隆、氯沙坦等）。在使用中注意藥物的不良反應(yīng)及適應(yīng)證：① 別嘌醇阻礙肝臟代謝酶CYP3A4活性，致使環(huán)孢素的血液濃度上升，因此兩者合用時(shí)必須慎重；硫唑嘌呤的代謝酶為黃嘌呤氧化酶，別嘌醇通過阻斷該酶的活性抑制硫唑嘌呤的代謝，從而造成后者血液濃度上升，因此禁忌兩者聯(lián)合使用。當(dāng)使用別嘌醇效果不明顯時(shí)，不宜增加其劑量，而應(yīng)考慮聯(lián)合使用促進(jìn)尿酸排泄的藥物，重度移植腎功能不全者禁用別嘌醇。② 非布索坦禁忌與硫唑嘌呤聯(lián)合使用，腎功能低下者可在不調(diào)整用量的情況下使用非布索坦[48]，嚴(yán)重肝功能損害者慎用非布索坦，注意個(gè)別患者也發(fā)生非布索坦過敏反應(yīng)。③ 苯溴馬隆阻礙肝代謝酶CYP2C9活性，對(duì)華法林具有增強(qiáng)作用，應(yīng)予以注意，eGFR＜30 ml/min慎用苯溴馬隆，腎結(jié)石和急性尿酸性腎病禁用苯溴馬隆。

腎移植術(shù)后HUA的生活指導(dǎo)：避免高嘌呤飲食，嚴(yán)格戒飲各種酒類，尤其是啤酒和黃酒；肥胖者，采用低熱量、平衡膳食，增加運(yùn)動(dòng)量，以達(dá)到理想體重；保證充分飲水，以保持每日尿量2 000 ml以上；積極控制與高尿酸血癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素；避免使用可升高血尿酸的藥物[49]。

4 移植后代謝性骨病

代謝性骨病是各種原因所致的以骨代謝紊亂為主要特征的骨疾病，以骨重建紊亂所致的骨轉(zhuǎn)換率異常、骨痛、骨畸形和骨折為特征。代謝性骨病是器官移植術(shù)后常見的代謝性疾病，主要表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、無血管性骨壞死和骨折。器官移植受者在術(shù)前已經(jīng)存在的代謝性骨病、術(shù)后抗排斥反應(yīng)藥物的應(yīng)用、持續(xù)的器官功能異常及老齡等因素導(dǎo)致新發(fā)或加重原有的代謝性骨病[50]。

移植后代謝性骨病的監(jiān)測與評(píng)估：① 骨代謝指標(biāo)：血清鈣、磷、全段甲狀旁腺激素、25羥維生素D；骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)：血清堿性磷酸酶、骨鈣素、Ⅰ型前膠原N-端前肽、Ⅰ型膠原交聯(lián) C-末端肽等。② 骨活檢：診斷代謝性骨病的金標(biāo)準(zhǔn)，由于臨床操作困難，不要求常規(guī)做。③ 骨密度（bone mineral density，BMD）：雙能X線吸收法是臨床和科研最常用的BMD測量方法。對(duì)于絕經(jīng)后女性、50歲及以上男性，BMD通常用T值表示，T值降低 1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下（或低骨量），降低等于和超過2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松，骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)伴有一處或多處脆性骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。對(duì)于兒童、絕經(jīng)前女性和50歲以下男性，其骨密度水平的判斷建議用Z值表示，Z值≤-2.0 視為 “低于同年齡段預(yù)期范圍”或低骨量[51]。④ 定量計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)：可分別測量松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨的體積密度，較早地反映早期松質(zhì)骨的丟失狀況，也能更好地反映骨的強(qiáng)度。⑤ 骨骼X線檢查：用于診斷骨質(zhì)疏松、纖維性骨炎、椎體骨折等。⑥ 骨顯像：一種具有高靈敏度、反映骨骼病變的核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，相比其他放射學(xué)檢查，能更早發(fā)現(xiàn)病灶。

移植后代謝性骨病的病理類型主要包括骨質(zhì)疏松癥、纖維性骨炎、骨軟化癥、骨壞死等，在評(píng)估和診斷過程中不能忽略混合型骨病的存在，隨著術(shù)后原有的器官功能衰竭的改善和新危險(xiǎn)因素的影響，代謝性骨病的類型也會(huì)發(fā)生變化。

移植后代謝性骨病的防治：① 生活方式干預(yù)：加強(qiáng)營養(yǎng)、均衡膳食、充足日照（時(shí)間在上午11∶00 到下午 3∶00，15～30 min ，每周兩次）；規(guī)律運(yùn)動(dòng)（如負(fù)重蹲起、啞鈴訓(xùn)練、慢跑等）；戒煙、限酒、避免過量飲用咖啡、避免過量飲用碳酸飲料；盡量避免或少用影響骨代謝的藥物（如甲狀腺素、抗癲癇藥物、質(zhì)子泵抑制劑、抗凝藥物、噻唑烷二酮類降糖藥等）。② GC的撤退能夠帶來骨骼的益處，明顯減少骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但是增加移植器官排斥的風(fēng)險(xiǎn)，所以目前并不主張GC的盡早撤退。③ 糾正血磷、血鈣，治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。④ 骨質(zhì)疏松癥的治療：根據(jù)具體病情可給予鈣劑、補(bǔ)充維生素D、雙磷酸鹽（目前治療移植后骨病最有效的藥物）、活性維生素D（適用于肝或腎功能不全、維生素D羥化障礙的患者）、降鈣素、甲狀旁腺素類似物等。

5 小 結(jié)

器官移植后代謝性疾病是影響移植受者長期存活的主要非免疫因素。目前對(duì)于PTDM的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、預(yù)防、口服降糖藥物應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)以及長期高血糖的不良結(jié)局等很多方面的認(rèn)識(shí)尚不足，而早期保護(hù)胰腺分泌功能是重要的防治理念，未來有賴于更多的基礎(chǔ)和臨床研究提供證據(jù)。血脂異常及其相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病在很長一段時(shí)間內(nèi)仍將是移植受者管理的重要內(nèi)容，而目前基于大多數(shù)普通人群的血脂治療研究仍然將移植受者排除在外，國內(nèi)仍然缺乏器官移植受者人群血脂代謝的大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機(jī)化流行病學(xué)研究，因此在這一治療領(lǐng)域仍然存在大量的問題，包括血脂的合理治療目標(biāo)、藥物的聯(lián)合使用、新型藥物的影響等尚待明確。HUA作為腎移植后常見的代謝性疾病日益受到重視，HUA與腎臟疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、原發(fā)性高血壓、腦卒中、心血管事件的發(fā)生和死亡等呈獨(dú)立正相關(guān)，并且不依賴于一些常見的心血管危險(xiǎn)因素及腎損傷[52]。因此，HUA的科學(xué)管理對(duì)于移植腎和移植受者的長期存活具有臨床意義。移植后代謝性骨病的臨床重視程度仍有待提高，骨壞死及骨折作為其最嚴(yán)重的臨床結(jié)局影響著移植受者的長期存活，因此對(duì)移植后代謝性骨病的監(jiān)測和評(píng)估并給予積極防治具有重要的臨床意義。