老年人深部念珠菌感染診斷與治療進(jìn)展

隨著社會(huì)老齡化的加速,由于老年人生理防御機(jī)能、機(jī)體免疫功能的下降,各種慢性疾病在老年人中常見,而廣譜抗菌藥物、激素類藥物、抗腫瘤類藥物、免疫抑制劑等在臨床上大量或不合理的長(zhǎng)期使用,放化療、介入治療的發(fā)展以及留置各種動(dòng)靜脈導(dǎo)管、機(jī)械輔助通氣等醫(yī)療措施在臨床上的廣泛應(yīng)用,老年病人院內(nèi)真菌感染發(fā)病率明顯增加[1-7]。Wisplinghoff等[8]對(duì)美國(guó) 49 家醫(yī)院8年間的24179例醫(yī)院血液感染病原菌檢測(cè)發(fā)現(xiàn),念珠菌是第4位最常見的血液感染病原菌。由于念珠菌感染病人發(fā)病的癥狀、體征及影像學(xué)檢查并無(wú)特異性,而且真菌感染多為條件致病,標(biāo)本分離出的真菌并不能作為確切的診斷依據(jù);真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低,且其陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果難以斷定是定植、污染還是侵襲,因此老年念珠菌感染的早期診斷與鑒定十分困難。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外老年人深部念珠菌感染的流行學(xué)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、診治及預(yù)防方面的研究進(jìn)展作一綜述,旨在為臨床醫(yī)生明確診斷、對(duì)病人采取及時(shí)有效的治療提供依據(jù)。

1 流行病學(xué)

美國(guó)、加拿大、拉丁美洲和歐洲的血液感染監(jiān)測(cè)計(jì)劃(SENTRY)在36個(gè)月間對(duì)71個(gè)醫(yī)療中心的1184例念珠菌分離株進(jìn)行檢測(cè),研究發(fā)現(xiàn)55%的真菌血液感染病例是由白色念珠菌引起的,其次是光滑念珠菌和近平滑念珠菌(15%)、熱帶假絲酵母(9%)和其他念珠菌屬(6%)[9]。Xiao等[10]通過中國(guó)醫(yī)院侵入性真菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CHIF-NET)對(duì)2009年8月1日至2014年7月31日,中國(guó)的65所三級(jí)醫(yī)院收集的8829例念珠菌分離株分析發(fā)現(xiàn),白色念珠菌仍是最常見的真菌感染病原體(3965個(gè)分離株,44.9%),與北美、拉丁美洲和亞太地區(qū)(45%～60%)的流行率相似,但低于歐洲的流行率(>50%)[11-13],其發(fā)病率5年內(nèi)沒有觀察到顯著的下降趨勢(shì)。值得注意的是,盡管白色念珠菌仍然是最常見的病原菌,但在侵襲性念珠菌病例中,由非白色念珠菌屬念珠菌引起的病例占大約55%;念珠菌血癥病例中,其比例超過67%。近年來(lái),非白色念珠菌屬念珠菌(如近平滑念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌等)的感染率呈明顯增加趨勢(shì)[14-15],應(yīng)該引起足夠的重視。

2 發(fā)病機(jī)制

念珠菌引起的侵襲性感染主要是宿主免疫狀態(tài)、真菌的數(shù)量及毒力以及宿主體內(nèi)環(huán)境三方面相互作用的結(jié)果。念珠菌在宿主的定植是引起發(fā)病的首要條件,當(dāng)宿主免疫力下降,皮膚、氣管或消化道等黏膜屏障受損時(shí),真菌孢子會(huì)繁殖并轉(zhuǎn)化為菌絲相,粘附于黏膜表面,通過分泌蛋白酶、毒素、磷脂酶、水解酶等,引起以中性粒細(xì)胞為主的細(xì)胞浸潤(rùn)性炎癥反應(yīng)。念珠菌穿過黏膜屏障到達(dá)血循環(huán),從而引起侵襲性感染。營(yíng)養(yǎng)不良、應(yīng)激、創(chuàng)傷、手術(shù)、激素或免疫抑制劑治療、缺血/再灌注等因素均會(huì)損傷黏膜屏障的完整性,抑制巨噬細(xì)胞活性,產(chǎn)生異常分泌型IgA參與到真菌穿透黏膜屏障的定植過程。宿主免疫狀態(tài)占優(yōu)勢(shì)時(shí),病變呈現(xiàn)局限性結(jié)節(jié)、腫塊或纖維增殖等肉芽腫性表現(xiàn);免疫狀態(tài)處于劣勢(shì)時(shí),表現(xiàn)為化膿性壞死性炎癥和多發(fā)性真菌性膿腫,并向周圍及全身播散,形成系統(tǒng)性侵襲性真菌感染。

3 危險(xiǎn)因素

深部真菌感染病人中常見的基礎(chǔ)疾病包括人類免疫缺陷病毒(HIV)感染(47.7%)、惡性腫瘤(14.7%)、糖尿病(9.9%)、 慢性肺部疾病(9.3%)、腹部和心臟手術(shù)(7.6%)、淋 巴瘤(4.0%)、白血病(3.1%)、透析(3.1%)和器官移 植(1.3%)[16]。常見危險(xiǎn)因素可歸納為:(1)廣譜或聯(lián)合抗菌藥物應(yīng)用、介入性內(nèi)置導(dǎo)管、氣管切開、大手術(shù)或大面積燒傷、血液透析、胃液pH升高、放療及細(xì)胞毒藥物等致人體黏膜上皮細(xì)胞屏障損害;(2)腫瘤化療及放療、糖尿病、再生障礙性貧血、肉芽腫性疾病等致單核吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少或功能缺陷;(3)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的應(yīng)用、白血病及腫瘤的化療和放療、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、器官移植等致T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫缺陷[17]。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

侵襲性念珠菌臨床診斷病例的診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)“念珠菌病診治策略高峰論壇”專家組達(dá)成的念珠菌病診斷與治療專家共識(shí)[18]：臨床診斷(probable)病人需符合1 項(xiàng)宿主因素、1 項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和 1 項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。 僅符合 1 項(xiàng)宿主因素、1 項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn),但不符合微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)者為疑似 (possible)病例。

4.1 宿主因素 (1)粒細(xì)胞缺乏:中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<0.5×109/L,且持續(xù)時(shí)間>10 d,與真菌病發(fā)病即時(shí)相關(guān);(2) 同種異體造血干細(xì)胞移植受者;(3)長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇,平均最小劑量0.3 mg/(kg·d),潑尼松或等效劑量>3周(除外過敏性支氣管肺曲霉病病人);(4)過90 d內(nèi)應(yīng)用T細(xì)胞免疫抑制劑,如環(huán)孢素、腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)阻滯劑、特異性單克隆抗體(如阿侖單抗)或核苷類似物;遺傳性嚴(yán)重免疫缺陷(如慢性肉芽腫性疾病、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病)。

4.2 臨床標(biāo)準(zhǔn) (1)念珠菌肺炎疑似病例的診斷需具備以下各項(xiàng):宿主因素1項(xiàng);有感染性肺炎的臨床表現(xiàn),影像學(xué)檢查有新出現(xiàn)的局灶性或彌漫性支氣管肺炎(口咽部或支氣管樹下行感染),或細(xì)小結(jié)節(jié)狀或彌漫性浸潤(rùn)影(血行播散)[19];可排除細(xì)菌等其他病原微生物所致肺炎;合格的痰或支氣管分泌物標(biāo)本2次顯微鏡檢酵母假菌絲或菌絲陽(yáng)性,以及真菌培養(yǎng)有念珠菌生長(zhǎng),且2次培養(yǎng)為同一菌種(血行播 散者除外);血清1，3β-D葡聚糖抗原檢測(cè)(G試驗(yàn))連續(xù)2次陽(yáng)性。(2)氣管支氣管炎:支氣管鏡檢見氣管支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、假膜、斑點(diǎn)或結(jié)痂。(3)鼻竇感染:影像學(xué)顯示鼻竇炎,并具備下列中至少1項(xiàng):急性局部疼痛(包括疼痛放射至眼部);鼻黏膜潰瘍伴黑痂;自鼻竇延伸超越骨屏障,包括進(jìn)入眼眶。(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染:符合下列2項(xiàng)中1項(xiàng):影像學(xué)檢查提示局灶損害; MRI(或)CT顯示腦膜增厚。(5)播散性念珠菌病:先前2周內(nèi),念珠菌菌血癥之后,并符合下列2項(xiàng)中1項(xiàng):肝臟和(或)脾臟中有小的、周邊分布的、靶狀膿腫(牛眼征);眼底檢查視網(wǎng)膜滲出呈進(jìn)行性加重。

4.3 微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn) (1)直接涂色檢查：鏡檢見假絲酵母菌或菌絲與出芽酵母(芽孢)并存是念珠菌屬的特征；非無(wú)菌部位臨床標(biāo)本直接鏡檢見假菌絲及芽孢，考慮侵襲性念珠菌病疑似病例因素。(2)組織病理學(xué)：正常無(wú)菌部位組織病理顯微鏡檢有典型念珠菌假絲及芽孢。(3)免疫生化方法：包括組織色漿抗原檢測(cè)、甘露聚檢測(cè)和G試驗(yàn)等。(4)分子生物學(xué)方法：念珠菌菌種鑒定可采用PCR法。

5 抗真菌藥物的治療

老年人深部念珠菌的早期治療對(duì)降低真菌感染的病死率具有十分重要的意義,但是念珠菌的早期診斷卻十分困難。目前臨床上常通過對(duì)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)行預(yù)防性和經(jīng)驗(yàn)性治療,但是預(yù)防性及經(jīng)驗(yàn)性治療將在一定程度上導(dǎo)致耐藥菌增多,故如何開始抗真菌治療具有較大爭(zhēng)議。英國(guó)抗感染化療會(huì)議,對(duì)具有高危因素病人,制定了抗真菌感染分級(jí)治療方案[20]:(1)預(yù)防性治療是針對(duì)缺乏真菌感染證據(jù)的高危病人進(jìn)行預(yù)防性治療;能很大程度上降低侵襲性真菌感染的患病率和病死率,臨床上多給予氟康唑或伊曲康唑口服液治療。(2)經(jīng)驗(yàn)性治療是對(duì)應(yīng)用一般抗生素?zé)o效,延遲治療病死率高,根據(jù)臨床癥狀和體征高度懷疑真菌感染的高危人群,在未獲得病原學(xué)證據(jù)之前即開始的抗真菌治療,即對(duì)疑似病例病人進(jìn)行的治療。(3)先發(fā)治療主要針對(duì)出現(xiàn)侵襲性真菌感染特征或出現(xiàn)不能用其他疾病解釋的征象,考慮有深部真菌感染跡象的高危病人,當(dāng)其痰涂片有真菌菌絲或孢子、痰培養(yǎng)真菌陽(yáng)性、血清學(xué)陽(yáng)性時(shí),應(yīng)進(jìn)行先發(fā)治療。(4)病原治療是確診為侵襲性真菌感染者根據(jù)真菌藥敏試驗(yàn)給予積極的針對(duì)性治療。

通過全身用藥可治療念珠菌病的抗真菌藥物包括四大類:三唑類(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑);多烯類[包括兩性霉素B去氧膽酸鹽(AmB-d)、兩性霉素B脂質(zhì)體(L-AmB)、兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體(ABLC)、兩性霉素B膽固醇復(fù)合體(ABCD)];棘白菌素類(卡泊芬凈、米卡芬凈)和氟胞嘧啶[21]。以下為四類抗真菌代表藥物。

5.1 三唑類 氟康唑廣泛應(yīng)用已20余年,對(duì)念珠菌感染尤其是白色念珠菌,有滿意療效。但是其耐藥率較高,對(duì)克柔念珠菌天然耐藥,對(duì)曲霉菌、毛霉菌、絲狀真菌不具抗菌活性。氟康唑是口咽部、食管、外陰以及泌尿道念珠菌病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物,且氟康唑口服容易吸收,血藥濃度相當(dāng)于同劑量藥物靜脈給藥后濃度的90%以上,藥物吸收不受食物、胃酸pH和疾病狀態(tài)影響[22]。

5.2 多烯類 兩性霉素B制劑是隱球菌、毛霉菌及曲菌侵襲性感染的經(jīng)典治療藥物,其臨床經(jīng)驗(yàn)多來(lái)源于AmB-d。用于臨床的兩性霉素B含脂復(fù)合制劑(LFAmBs)包括:ABLC、ABCD和L-AmB,它們具有與AmB-d相同的抗真菌譜,但藥理學(xué)特征、不良反應(yīng)發(fā)生率卻各不相同,不同制劑之間不可隨意替換。

5.3 棘白菌素類 棘白菌素類抗真菌藥已成為大多數(shù)念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病的首選藥物,作用機(jī)制是阻斷真菌細(xì)胞壁合成。本類藥物在體內(nèi)主要通過非酶催化的途徑降解,不易通過血腦屏障,血液透析不能清除該藥,很少的藥物由尿排出,故腎功能不全或者透析治療者均無(wú)需調(diào)整給藥劑量。

5.4 氟胞嘧啶 氟胞嘧啶對(duì)除克柔念珠菌以外的其他念珠菌屬菌均有抗真菌活性。臨床很少單一氟胞嘧啶治療感染,通常本品聯(lián)用兩性霉素B治療系統(tǒng)性念珠菌病,例如嚴(yán)重的毛霉菌及曲霉菌侵襲性感染和伴有腦膜炎的新型隱球菌感染。

6 結(jié)語(yǔ)

深部念珠菌感染的發(fā)生率呈持續(xù)上升趨勢(shì),它不僅延長(zhǎng)了病人住院時(shí)間,增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),而且加重病情進(jìn)展,可并發(fā)多器官衰竭,嚴(yán)重影響病情預(yù)后,粗死亡率可高達(dá) 35%～65%[23-25]。而老年人由于臟器的生理功能衰退,機(jī)體代謝減慢以及適應(yīng)能力的下降,難以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,加之老年人本身可能存在多種慢性基礎(chǔ)疾病,因此老年人的感染性疾病尤其是機(jī)會(huì)性真菌感染的比例增加,一旦發(fā)生真菌感染處置不及時(shí),或者未獲得針對(duì)性的處理,將嚴(yán)重影響老年病人的預(yù)后。

老年人深部念珠菌感染的早期診斷十分困難,所以積極有效的預(yù)防具有十分重要的意義。預(yù)防措施主要包括下述幾個(gè)方面:(1)合理應(yīng)用抗生素,嚴(yán)格掌握抗生素適應(yīng)證,有條件根據(jù)痰培養(yǎng)加藥敏用藥,避免濫用或頻繁更換抗生素。(2)慎用激素,激素是誘發(fā)真菌感染的常見因素。對(duì)年老體弱、有基礎(chǔ)疾病、長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素或激素的病人,應(yīng)考慮真菌感染的可能,需常規(guī)送痰涂片及做真菌培養(yǎng),早診斷早治療。(3)恰當(dāng)應(yīng)用免疫抑制劑:免疫缺陷病人,真菌感染機(jī)會(huì)增多,因此需要應(yīng)用化療的病人應(yīng)先篩查有無(wú)真菌定植,應(yīng)特別注意易患真菌感染的高危人群的防護(hù),可經(jīng)常進(jìn)行痰液或氣道分泌物細(xì)菌學(xué)檢查,以達(dá)到早期診斷、及時(shí)治療的目的。 (4)注意病人的口腔衛(wèi)生,定期對(duì)導(dǎo)管消毒和經(jīng)常洗手,慎用空氣過濾系統(tǒng),避免接觸周圍環(huán)境的污染源。加強(qiáng)醫(yī)院感染管理,預(yù)防院內(nèi)交叉感染,避免醫(yī)源性感染,也是降低院內(nèi)深部真菌感染的重要策略。(5)避免不必要的侵襲性操作,做到嚴(yán)格無(wú)菌操作。(6)對(duì)疑似感染的病例及時(shí)進(jìn)行真菌培養(yǎng)鑒定及藥敏試驗(yàn),并對(duì)耐藥菌株行耐藥基因檢測(cè),以助于早期診斷和有效治療,同時(shí)全國(guó)各地需繼續(xù)監(jiān)測(cè)侵襲性念珠菌病的感染情況,及時(shí)掌握念珠菌感染的現(xiàn)狀及趨勢(shì)。