運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)生理性心肌肥厚的非編碼RNA調(diào)節(jié)機(jī)制

王天慧,肖俊杰

(上海大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,上海200444)

目前,全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致人類(lèi)死亡的各種疾病中,心血管疾病被列為首位[1].隨著經(jīng)濟(jì)水平和生活方式的不斷改善以及人口老齡化的日益加劇,心血管疾病的患病率和死亡率持續(xù)上升.據(jù)國(guó)家心血管病中心統(tǒng)計(jì),我國(guó)心血管疾病患者人數(shù)已達(dá)2.9億人[2].心血管疾病所引起的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日漸加重,已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題,防治心血管病刻不容緩.除了藥物治療之外,經(jīng)常進(jìn)行體育運(yùn)動(dòng)鍛煉可以有效地預(yù)防和減少心血管疾病的發(fā)生[3].據(jù)估計(jì),運(yùn)動(dòng)可將心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低50%.運(yùn)動(dòng)作為一種心臟康復(fù)療法常用于治療高血壓和慢性心臟病,可以顯著降低心力衰竭患者的死亡率和反復(fù)住院率[4-5].

非編碼RNA(non-coding RNAs,ncRNAs)是一類(lèi)不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子,它參與細(xì)胞增殖、凋亡、分化、代謝等重要生物學(xué)過(guò)程,其功能失調(diào)與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān),可以用于疾病的治療和診斷[6-7].規(guī)律運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生理性心肌肥厚可以保護(hù)心臟,生理性心肌肥厚已成為國(guó)際上公認(rèn)的良性適應(yīng)性反應(yīng).非編碼RNA是心肌肥厚的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一.近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)動(dòng)通過(guò)上調(diào)或下調(diào)心肌某些微小RNA(microRNA,miRNAs),參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞肥大和增殖、心血管再生,幫助心肌細(xì)胞抵抗凋亡,減輕病理性心臟重構(gòu)和心力衰竭.MiRNAs已成為治療心血管疾病的潛在靶點(diǎn)[4].對(duì)生理性心肌肥厚的關(guān)鍵調(diào)控分子的研究能夠根據(jù)它們?cè)谏硇孕募》屎裰械淖兓?使這些分子的表達(dá)升高或降低,往往對(duì)心臟重構(gòu)和心力衰竭具有保護(hù)效應(yīng).因此,深入探索非編碼RNA在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)生理性心肌肥厚的變化規(guī)律和作用機(jī)制將為研究生理性心肌肥厚的調(diào)控機(jī)制提供新的視角[8].

下面就幾種主要非編碼RNA(miRNAs)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-codingRNA,lncRNAs)和環(huán)狀RNA(circularRNA,circRNAs)在心肌肥厚,尤其是生理性心肌肥厚中的調(diào)控作用及機(jī)制進(jìn)行綜述,并提出基于運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)生理性心肌肥厚的關(guān)鍵非編碼RNA可以發(fā)掘新的治療心力衰竭的策略.

1 運(yùn)動(dòng)與生理性心肌肥厚

規(guī)律的運(yùn)動(dòng)對(duì)心臟具有保護(hù)作用.通過(guò)規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可以減少腹部肥胖,改善脂質(zhì)和膽固醇分布,增強(qiáng)葡萄糖代謝,降低血壓,改善內(nèi)皮和心臟功能,同時(shí)減少心理壓力[9].長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)會(huì)誘導(dǎo)生理性心肌肥厚,能夠滿(mǎn)足運(yùn)動(dòng)所帶來(lái)的心臟灌注需求的增加.心肌細(xì)胞肥大伴隨心肌灌注的提高,Ca2+敏感性提高,改善心臟收縮和舒張功能[10].運(yùn)動(dòng)可用于治療高血壓和慢性心臟病.運(yùn)動(dòng)是心臟康復(fù)的一個(gè)重要組成部分,可以顯著降低死亡率以及反復(fù)住院率[4,11].

心肌肥厚是指心肌細(xì)胞體積增大,同時(shí)伴有心肌細(xì)胞內(nèi)蛋白合成增加,間或伴有間質(zhì)細(xì)胞的增殖.運(yùn)動(dòng)引起的生理性心肌肥厚與病理性心肌肥厚表現(xiàn)出不同的分子特征與表型.病理性心肌肥厚是病理性的壓力負(fù)荷和容積負(fù)荷刺激下導(dǎo)致的心肌肥厚,是很多心血管疾病發(fā)生的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素,如心力衰竭和心律失常,伴隨心肌細(xì)胞的凋亡和壞死、心肌纖維化、心功能下降和心室不良重構(gòu).長(zhǎng)期適當(dāng)運(yùn)動(dòng)作為一種慢性心臟負(fù)荷刺激因素,能夠誘導(dǎo)心臟發(fā)生生理性心肌肥厚.此時(shí),心臟發(fā)生非病理性的改變,如左心室容積增加、室壁厚度和心臟質(zhì)量成比例增加,不伴有心肌纖維化,是長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)刺激下心臟的一種良性適應(yīng)性改變,有助于提高心功能,同時(shí)對(duì)病理性的心肌損傷具有保護(hù)效應(yīng)[12-13].根據(jù)刺激條件的不同,心肌肥厚可以分為向心性肥厚(心肌細(xì)胞寬度增加)和遠(yuǎn)心性肥厚(心肌細(xì)胞長(zhǎng)度增加),或二者兼而有之.由疾病引起的遠(yuǎn)心性肥厚使心室壁變薄,伴隨細(xì)胞凋亡、壞死和纖維化,使心室變硬,收縮力受損.持久的耐力訓(xùn)練(如跑步、游泳)可使心臟發(fā)生向心性肥厚,而持久的力量訓(xùn)練(如舉重、摔跤)會(huì)使心室壁厚度增加和心室擴(kuò)大,誘導(dǎo)心臟發(fā)生遠(yuǎn)心性肥厚[14].

2 非編碼RNA的分類(lèi)與功能

人類(lèi)基因組中不能編碼蛋白質(zhì)的RNA被稱(chēng)為非編碼RNA(ncRNAs),早期研究中由于ncRNAs的生物學(xué)功能不明,曾一度被認(rèn)為是“垃圾序列”[6].然而,近幾十年的研究表明,非編碼RNA通過(guò)多種調(diào)控途徑維持細(xì)胞和組織的穩(wěn)態(tài),在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的作用和調(diào)控功能受到了極大關(guān)注[7].根據(jù)生物學(xué)功能不同,非編碼RNA可以分為兩大類(lèi)：管家ncRNAs(house-keeping non-coding RNAs)和調(diào)控ncRNAs(regulatory non-coding RNAs),前者通常穩(wěn)定表達(dá),對(duì)細(xì)胞存活至關(guān)重要,包括核糖體RNA(ribosomal RNA,rRNAs)、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(transfer RNA,tRNAs)、核內(nèi)小RNA(small nuclear RNA,snRNAs)和核仁內(nèi)小RNA(small nucleolar RNA,snoRNAs)等；后者是具有調(diào)控作用的非編碼RNA,按長(zhǎng)度進(jìn)行劃分,較短的包括miRNAs、小干擾RNA(small interfering RNA,siRNAs)、PIWI相互作用RNA(PIWI-interacting RNA,piRNAs)和lncRNAs[7].

非編碼RNA在調(diào)節(jié)心臟生長(zhǎng)的病理生理過(guò)程中起重要作用.目前研究最廣泛的具有調(diào)控功能的非編碼RNA有miRNAs,lncRNAs和circRNAs.

2.1 MiRNAs

MiRNAs是一類(lèi)長(zhǎng)度為20～22個(gè)核苷酸序列的單鏈非編碼RNA分子,起源于核基因組的編碼和非編碼區(qū)域,直接和間接調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)與線粒體中的基因表達(dá)[15-16].MiRNA通過(guò)與靶基因信使RNA(messenger RNAs,mRNAs)的3’端非翻譯區(qū)結(jié)合,在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控靶基因的表達(dá).在絕大多數(shù)情況下,miRNAs抑制靶基因的表達(dá),但在少數(shù)情況下,miRNAs也可以升高靶基因的蛋白質(zhì)表達(dá)水平.一個(gè)miRNAs可以調(diào)控多個(gè)靶基因,而同一個(gè)基因又可以被多個(gè)miRNAs所調(diào)控,因此miRNAs成為基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)控者,參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡等多種生物學(xué)行為.迄今為止,人類(lèi)組織中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了4 000多個(gè)miRNAs[17].

2.2 LncRNAs

LncRNAs是一類(lèi)高度異質(zhì)性的單鏈或雙鏈RNA分子,由大于200個(gè)并小于10 000個(gè)核苷酸組成.LncRNAs可以通過(guò)剪接形成與啟動(dòng)子具有結(jié)合能力的多聚腺苷酸尾,參與分化過(guò)程中基因的動(dòng)態(tài)表達(dá),多聚腺苷酸尾的存在與否決定了lncRNAs的穩(wěn)定性[18-19].根據(jù)lncRNAs在基因組上的位置,可以將其分為5種類(lèi)型：①正義lncRNAs,由蛋白質(zhì)基因編碼的正義鏈轉(zhuǎn)錄,與蛋白編碼序列享有相同的啟動(dòng)子；②反義lncRNAs,由蛋白質(zhì)基因編碼的反義鏈轉(zhuǎn)錄；③雙向lncRNAs,由蛋白質(zhì)基因編碼的兩條反向互補(bǔ)鏈轉(zhuǎn)錄生成；④內(nèi)含子區(qū)lncRNAs,來(lái)源于次級(jí)轉(zhuǎn)錄物的內(nèi)含子區(qū)域；⑤基因間lncRNAs,來(lái)源于兩個(gè)基因間隔區(qū)的獨(dú)立單元序列.LncRNAs參與保護(hù)染色體完整性、維持基因組結(jié)構(gòu)、X染色體沉默、基因組印記以及染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄干擾、表觀遺傳調(diào)節(jié)、核內(nèi)運(yùn)輸?shù)榷喾N重要的調(diào)控過(guò)程[20].

2.3 CircRNAs

CircRNAs是一類(lèi)大量存在于真核細(xì)胞,不具有5’端帽子和3’端多聚腺苷酸尾、以共價(jià)鍵形成環(huán)狀閉合結(jié)構(gòu)的單鏈RNA分子,且不易被核糖核酸酶(ribonucleases,RNases)降解,因而與線性RNA相比具有更高的穩(wěn)定性.大多數(shù)circRNAs是通過(guò)前體mRNA的供體外顯子3’端與受體外顯子5’端反向剪接形成的,少部分由內(nèi)含子直接環(huán)化而成[21-22].CircRNAs在不同物種間具有高度穩(wěn)定性、特異性和進(jìn)化保守性,因而具有多種生物學(xué)功能.已有研究表明,circRNAs通過(guò)與內(nèi)源性miRNAs競(jìng)爭(zhēng)來(lái)發(fā)揮miRNAs海綿的作用,可作為支架來(lái)促進(jìn)、定位和調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能,調(diào)節(jié)真核基因表達(dá)和線性選擇性剪接[23-26].近期的研究表明,circRNAs影響衰老、胰島素分泌、動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥和心肌肥厚等[27].

3 非編碼RNA與生理性心肌肥厚

3.1 MiRNAs與生理性心肌肥厚

大鼠和小鼠經(jīng)耐力運(yùn)動(dòng)后會(huì)引起許多與心臟生長(zhǎng)和發(fā)育相關(guān)的miRNAs分子在心臟中表達(dá)的變化.已有研究表明,經(jīng)過(guò)幾周的耐力訓(xùn)練,超過(guò)200種miRNAs在嚙齒類(lèi)動(dòng)物心臟中的表達(dá)發(fā)生改變,其中約60%的miRNAs表達(dá)下調(diào)[28-29].跑臺(tái)訓(xùn)練或游泳訓(xùn)練誘導(dǎo)小鼠左心室生理性肥大,miR-1,miR-133a,miR-143,miR-124表達(dá)下調(diào)[28,30-31].相反地,另一些miRNAs在運(yùn)動(dòng)所致的生理性心肌肥厚中的表達(dá)是上調(diào)的,例如miR-21,miR-144,miR-145,miR-27,miR-223等[29,32-33].但是,對(duì)于持續(xù)數(shù)周的游泳訓(xùn)練后,miR-208b和miR-133b表達(dá)上調(diào)或下調(diào)的報(bào)道存在分歧,具體原因尚不清楚[28,34-35].在小鼠運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)(transverse aortic constriction,TAC)和蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)過(guò)表達(dá)模型中,miR-1和miR-133在心臟中的表達(dá)下調(diào),說(shuō)明這些miRNAs在生理性和病理性心肌肥厚中同時(shí)起作用,而與心肌肥厚屬于病理性還是生理性無(wú)關(guān)[30].而miR-222,miR-34a,miR-210在病理性心肌重構(gòu)和運(yùn)動(dòng)所致的生理性心肌肥厚中具有不同的表達(dá)特征,表明這些miRNAs是介導(dǎo)生理性心肌肥厚的關(guān)鍵miRNAs[36].

MiRNAs也在調(diào)節(jié)與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心臟適應(yīng)性相關(guān)的分子途徑中發(fā)揮作用.在游泳訓(xùn)練后大鼠肥厚的心臟中,miR-29家族表達(dá)上調(diào),這與膠原基因表達(dá)下調(diào)有關(guān),伴隨心室順應(yīng)性改善,心臟膠原纖維含量下降[37].血管生成增加與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心臟生長(zhǎng)有關(guān),受血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)途徑的調(diào)節(jié).在游泳訓(xùn)練的嚙齒類(lèi)動(dòng)物心臟中,miR-126的表達(dá)升高,通過(guò)抑制靶基因Sprouty相關(guān)EVH1域蛋白1(Sprouty-related EVH1 domain-containing protein 1,Spred1)和磷脂酰肌醇-3激酶調(diào)節(jié)亞基2(phosphatidy linositol 3-kinase regulatory subunit 2,PI3KR2)(VEGF通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子)促進(jìn)血管生成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[38].PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡的作用,是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生理性心肌肥厚所必需的關(guān)鍵調(diào)控分子.心肌特異性敲除PI3K小鼠的心臟體積明顯減小,而特異性過(guò)表達(dá)PI3K小鼠的心臟體積則明顯增大.生物芯片分析確定有62個(gè)miRNAs受PI3K調(diào)節(jié)[36].一般來(lái)說(shuō),當(dāng)病理性心肌肥厚發(fā)生時(shí),心臟的腎素-血管緊張素系統(tǒng)被過(guò)度激活,其主要成分血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)和血管緊張素Ⅱ(Angiotensin,AngⅡ)的表達(dá)升高.在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心臟肥大中,miR-27a和miR-27b(靶基因均為ACE)顯著上調(diào),但miR-143(靶基因ACE2)顯著下調(diào),這與ACE和AngⅡ的表達(dá)水平降低有關(guān),但在接受有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的動(dòng)物中,ACE2的表達(dá)水平升高.接受跑臺(tái)訓(xùn)練的小鼠心臟中的miR-223表達(dá)上調(diào),miR-223表達(dá)的升高可通過(guò)作用于靶基因FBXW7和Acvr2a的3’UTR(untranslated region,非翻譯區(qū))誘導(dǎo)生理性心肌肥厚[29,32].MiRNAs分子的靶基因范圍很廣,其中一些參與了纖維化、凋亡、自噬、血管生成等的調(diào)節(jié).介導(dǎo)生理性心肌肥厚的miRNAs下游靶基因有磷酸酶和張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog,PTEN)(miR-21,miR 144),結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物2(tuberous sclerosis complex 2,TSC2)(miR145),ACE(miR27a,miR27b,miR143)等,通過(guò)作用于靶基因,miRNAs發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)功能[33].

MiRNAs在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生理性心肌肥厚中發(fā)揮重要的調(diào)控功能,能夠有效抵抗心肌受損,保護(hù)心臟免受不良心室重構(gòu)過(guò)程的影響.已有研究表明,在小鼠游泳和跑步模型中,心臟miR-222的表達(dá)均上調(diào),抑制下游靶基因p27,同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶1(homeodomaininteracting protein kinase 1,HIPK1),HMBOX1(homeobox containing 1),以促進(jìn)心臟發(fā)生生理性肥厚.抑制小鼠體內(nèi)miR-222的表達(dá)會(huì)阻礙運(yùn)動(dòng)后的心臟生長(zhǎng),減少心肌細(xì)胞的增殖.而心肌特異性過(guò)表達(dá)miR-222可以有效改善小鼠心肌缺血再灌注損傷6周以后的心功能,減少心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化.這說(shuō)明miR-222是介導(dǎo)生理性心肌肥厚的關(guān)鍵miRNAs,對(duì)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖是必需的,并可減輕由心臟缺血再灌注損傷導(dǎo)致的心室病理性重塑和心功能損傷[39].同樣,運(yùn)動(dòng)小鼠心臟miR-17-3p表達(dá)上調(diào),通過(guò)抑制下游直接靶基因金屬蛋白酶組織抑制劑3(tissue inhibitor of metalloproteinase 3,TIMP3),或抑制PTEN激活A(yù)kt信號(hào)通路,促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、增殖和存活.在體內(nèi)抑制miR-17-3p表達(dá)會(huì)減弱運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心臟生長(zhǎng),包括心肌細(xì)胞肥大和增殖.注射了miR-17-3p激動(dòng)劑的小鼠在心肌缺血再灌注損傷后不良心室重構(gòu)減輕.MiR-17-3p有助于運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心臟生長(zhǎng),并保護(hù)心臟免受不良心室重構(gòu)的影響[40].總之,miR-17-3p和miR-222表達(dá)升高,促進(jìn)了心肌細(xì)胞肥大、增殖并抵抗凋亡,增加miR-17-3p和miR-222可以在動(dòng)物水平改善心肌缺血再灌注損傷所致的心室重構(gòu)不良和心力衰竭,miR-17-3p和miR-222可能是促進(jìn)心肌缺血再灌注后功能恢復(fù)的新治療靶點(diǎn).

3.2 LncRNAs與心肌肥厚

自2013年,首個(gè)與心臟相關(guān)的lncRNAs Braverheart在心臟發(fā)育中的功能被發(fā)現(xiàn)以后,越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始研究lncRNAs在心臟病理生理中的作用.在2016年更新的非編碼RNA數(shù)據(jù)庫(kù)中,lncRNAs已經(jīng)達(dá)到527 336個(gè),人類(lèi)中有167 150個(gè),小鼠中有130 558個(gè)[41].然而,僅有少數(shù)的研究分析和鑒定了心肌肥厚過(guò)程中l(wèi)ncRNAs的差異性表達(dá).TAC誘導(dǎo)的4周心肌肥厚小鼠模型中,芯片分析鑒定出64個(gè)上調(diào)的和134個(gè)下調(diào)的lncRNAs[42].同樣,在TAC誘導(dǎo)的大鼠心肌肥厚模型中,80個(gè)lncRNAs顯著上調(diào),172個(gè)lncRNAs顯著下調(diào)[43].對(duì)于人類(lèi)的研究更多集中在心衰患者的不同階段,已闡明了lncRNAs在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的重要作用.非心衰患者心臟、非缺血性和缺血性心衰患者的對(duì)比研究揭示心衰患者的lncRNAs和miRNAs的差異化表達(dá),并且lncRNAs可用來(lái)區(qū)分心衰的病因[44].

LncRNAs可以隔離染色質(zhì)修飾酶和轉(zhuǎn)錄因子等RNA結(jié)合蛋白,從而抑制其功能.肌球蛋白重鏈相關(guān)RNA轉(zhuǎn)錄物(myosin heavy-chain-associated RNA transcripts,Mhrt),是第一個(gè)被報(bào)道的與心肌肥厚相關(guān)的lncRNAs,大量存在于成年小鼠心臟中.Mhrt通過(guò)結(jié)合染色質(zhì)重塑因子1(brahma-related gene 1,brg1)的解旋酶結(jié)構(gòu)域,阻止brg1識(shí)別其基因組序列,從而避免病理性心肌肥厚的發(fā)生,這表明Mhrt具有保護(hù)心臟的作用.實(shí)際上,在病理刺激下激活的brg1也會(huì)顯著抑制心臟中Mhrt的轉(zhuǎn)錄,從而引起心肌肥厚和心衰的發(fā)生.因此,brg1-Mhrt的反饋調(diào)節(jié)對(duì)維持心臟的內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[45].

通過(guò)對(duì)小鼠壓力負(fù)荷性心力衰竭模型的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)了一種在心臟中高表達(dá)的lncRNAs Chaer(cardiac hypertrophy associated epigenetic regulator),被稱(chēng)為心肌肥厚的表觀遺傳調(diào)節(jié)器.Chaer在心肌細(xì)胞中特異性表達(dá),而Chaer敲除小鼠可明顯減輕壓力刺激所帶來(lái)的心肌肥厚,表明Chaer在控制心臟重塑中發(fā)揮重要作用.通過(guò)66-mer序列的修飾,Chaer影響了多梳抑制復(fù)合物2(polycomb repressive complex 2,PRC2)序列的功能,使PRC2不能靶向基因組位點(diǎn),從而抑制了心肌肥厚相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白的甲基化.可見(jiàn),抑制Chaer的表達(dá),可以減輕壓力刺激帶來(lái)的心肌肥厚和心功能障礙[46].

LncRNAs可作為一種內(nèi)源性海綿與miRNAs相互作用來(lái)控制心臟肥大.小鼠心肌肥厚相關(guān)因子CHRF(cardiac hypertrophy-related factor)在壓力超負(fù)荷后表達(dá)升高,導(dǎo)致心力衰竭.CHRF作為miR-489的海綿,下調(diào)miR-489,使其下游靶基因myd88上調(diào),通過(guò)核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)通路調(diào)節(jié)誘導(dǎo)心臟肥大的發(fā)生[44].在心肌肥厚的小鼠心臟中,lncRNAs Plscr4表達(dá)上調(diào),而Plscr4的過(guò)表達(dá)可明顯減輕壓力刺激所帶來(lái)的心肌肥厚.Plscr4通過(guò)隔離促肥大的miR-214發(fā)揮其抗肥大功能,從而允許Mitofusin 2的表達(dá)并減少心肌肥厚的發(fā)生[47].

近期的一項(xiàng)研究表明,lncRNAs可能是治療心肌肥厚相關(guān)疾病的新靶點(diǎn).在小鼠和人類(lèi)心肌肥厚模型中,lncRNAs Chast(cardiac hypertrophy-associated transcript)的表達(dá)會(huì)特異性上調(diào),在細(xì)胞和動(dòng)物水平上過(guò)表達(dá)Chast會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大發(fā)生.這是通過(guò)促肥大的轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)激活Chast,自噬調(diào)節(jié)因子Plekhm1表達(dá)上調(diào),阻斷心肌細(xì)胞的自噬來(lái)實(shí)現(xiàn)的.該研究通過(guò)lncRNAs沉默方法——反義寡核苷酸來(lái)抑制小鼠心肌肥厚模型中Chast的表達(dá),通過(guò)靜脈注射的方式達(dá)到目的分子沉默的效果,揭示了lncRNAs在心臟疾病治療中的臨床應(yīng)用潛力[43].

但是,目前運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生理性心肌肥厚的關(guān)鍵lncRNAs尚不清楚,有待進(jìn)一步研究.

3.3 CircRNAs與心肌肥厚

雖然已證實(shí)心臟中含有大量的circRNAs,但其功能和機(jī)制還不十分明確.據(jù)報(bào)道,一些circRNAs可以作為內(nèi)源性海綿與miRNAs相互作用并影響其靶基因的表達(dá).CircRNAs ciRS-7/CDR1as,Sry,HIPK 3以及與心臟相關(guān)的HRCR(heart-related circRNA)作為miRNAs海綿,可以降低miRNAs的活性.HRCR作為miR-233的內(nèi)源性海綿,miR-233通過(guò)作用于靶基因細(xì)胞骨架活性調(diào)節(jié)蛋白(activity-regulated cytoskeleton-associated protein,ARC)來(lái)調(diào)節(jié)心肌肥厚,HRCR通過(guò)與miR-233競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合并提高小鼠ARC的表達(dá)來(lái)抑制肥大反應(yīng)[48].

與miRNAs相比,circRNAs在調(diào)節(jié)心肌肥厚功能中的研究較少,多數(shù)研究集中在與心臟病相關(guān)的circRNAs的識(shí)別與鑒定[49-50].基因表達(dá)譜分析已鑒定成年小鼠心臟中有575種circRNAs,很多circRNAs候選基因都是從心血管疾病相關(guān)基因座中轉(zhuǎn)錄出來(lái)的.通過(guò)比較大鼠新生心肌細(xì)胞和成年心肌細(xì)胞、假手術(shù)和TAC手術(shù)小鼠心臟、心衰和非心衰的人類(lèi)心臟,生成了不同種類(lèi)心臟中circRNAs的基因表達(dá)譜,結(jié)果表明circRNAs在患病的人類(lèi)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物心臟中大量表達(dá),但僅有少數(shù)的差異性表達(dá).在從胚胎到成體的發(fā)育過(guò)渡期,大鼠心臟中的circRNAs表達(dá)有顯著差異,但調(diào)節(jié)心肌重量的circRNAs功能尚不明確[51-52].此外,運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生理性心肌肥厚的關(guān)鍵circRNAs也不明確,有待進(jìn)一步研究.

4 結(jié)語(yǔ)與展望

近年來(lái)的研究已經(jīng)表明,非編碼RNA通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)在生理和病理性心肌肥厚中發(fā)揮重要作用.在小鼠、大鼠和人類(lèi)的心肌肥厚過(guò)程中,大量的miRNAs,lncRNAs和circRNAs失調(diào).與心肌肥厚相關(guān)的生理和病理應(yīng)激都可以調(diào)節(jié)miRNAs的表達(dá),通過(guò)直接誘導(dǎo)mRNAs降解或抑制靶基因的翻譯來(lái)調(diào)控多種心臟肥大相關(guān)的信號(hào)通路.LncRNAs通過(guò)充當(dāng)內(nèi)源性miRNAs海綿、隔離染色質(zhì)重塑因子或通過(guò)順式調(diào)控機(jī)制調(diào)節(jié)鄰近基因的表達(dá)來(lái)調(diào)控肥厚相關(guān)基因.在病理性心肌肥厚的心臟組織中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了circRNAs的表達(dá)譜,但是circRNAs在心肌肥厚中的作用和機(jī)制尚未闡明.多個(gè)miRNAs,lncRNAs和circRNAs HRCR已被證明是心臟肥大和心力衰竭的潛在治療靶點(diǎn).

在非編碼RNA中,只有miRNAs對(duì)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生理性心肌肥厚和細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)的相關(guān)研究比較充分,而lncRNAs和circRNAs在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生理適應(yīng)調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制則知之甚少.已知大量的miRNAs在耐力訓(xùn)練后的心臟中有不同的表達(dá),運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)節(jié)miRNAs減輕糖尿病、心肌梗死等疾病誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化等,產(chǎn)生生理性心肌肥厚等心肌保護(hù)效應(yīng),抑制病理性心臟重塑,改善心肌功能.一些miRNAs如miR-222和miR-17-3p是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌肥厚所必需的,對(duì)心臟具有保護(hù)作用,可能是促進(jìn)心肌缺血再灌注后功能恢復(fù)的治療靶點(diǎn).因此,有關(guān)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生理性心肌肥厚的非編碼RNA分子機(jī)制及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)值得進(jìn)一步深入研究,有助于闡明運(yùn)動(dòng)促進(jìn)心臟健康的發(fā)生機(jī)制,為未來(lái)治療心血管疾病提供新靶點(diǎn)和新途徑.