結(jié)直腸癌篩查的研究進(jìn)展

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是全球癌癥死亡的第四大常見(jiàn)原因,早期發(fā)現(xiàn)可有效降低死亡率,進(jìn)行有效的篩查可以降低CRC的發(fā)病率和死亡率。在過(guò)去的幾十年中,已經(jīng)出現(xiàn)多種CRC篩查方法,如糞便檢查、結(jié)腸鏡和乙狀結(jié)腸鏡檢查、計(jì)算機(jī)斷層掃描結(jié)腸造影等,都有各自的優(yōu)勢(shì)和局限性。本文旨在回顧既往發(fā)表的文獻(xiàn),評(píng)估不同篩查方法早期篩查CRC的效果和優(yōu)缺點(diǎn),為臨床早期診斷、治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 流行病學(xué)

每年約有140萬(wàn)新診斷CRC病例以及70萬(wàn)死亡病例。CRC發(fā)病率在我國(guó)呈逐年上升趨勢(shì),在大城市或經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)尤為明顯。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)和當(dāng)?shù)氐男l(wèi)生統(tǒng)計(jì)資料,中國(guó)CRC的發(fā)病率為每10萬(wàn)人中有48.1名男性,30.7名女性[1]。

在歐洲,結(jié)腸癌或直腸癌病人的5年生存率分別為92%和87%[2]。早期CRC的病人5年生存率可達(dá)90%。從腺瘤性息肉到浸潤(rùn)癌的發(fā)展非常緩慢,這為CRC的早期篩查發(fā)現(xiàn)和治療提供了機(jī)會(huì)。

2 篩查方法

多種方法可用于篩查CRC,包括糞便隱血試驗(yàn)(使用愈創(chuàng)木脂或免疫化學(xué)試驗(yàn))或單獨(dú)使用糞便DNA檢查,內(nèi)窺鏡檢查(乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸鏡檢查),影像學(xué)檢查(CT結(jié)腸造影)和血液分子標(biāo)志物檢測(cè),如循環(huán)甲基化septin 9基因(SEPT9)DNA。每種方法在準(zhǔn)確性、侵入性、時(shí)間間隔、成本以及支持其使用的證據(jù)質(zhì)量方面都有不同的特征。生物標(biāo)志物可以提高預(yù)測(cè)效果,近年來(lái)得到了廣泛的研究和驗(yàn)證。

2.1 結(jié)腸鏡檢查 目前,內(nèi)鏡技術(shù)是CRC篩查的主要手段。許多研究已經(jīng)證實(shí)，結(jié)腸鏡檢查作為一種有價(jià)值的篩選工具,可降低76%的CRC發(fā)病率,降低65%的死亡率[3]。結(jié)腸鏡檢查對(duì)結(jié)直腸腺瘤檢查的敏感性為75%～93%,特異性接近100%[4]。有研究顯示,接受結(jié)腸鏡篩查的病人的癌癥死亡率比不接受篩查的病人低68%～88%[5]。結(jié)腸鏡檢查是最具侵入性的CRC篩查方法,具有相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn),主要包括腸穿孔和消化道出血,其發(fā)生率分別為0.4%、0.8%。

結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量指標(biāo)包括盲腸插管率、腺瘤檢出率(ADR)和清潔水平。Corley等[6]報(bào)道，ADR不僅與CRC的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān),而且與晚期CRC和CRC死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，ADR每增加1%,CRC發(fā)病率下降3%,死亡率下降5%。美國(guó)消化內(nèi)鏡協(xié)會(huì)建議篩查結(jié)腸鏡檢查的ADR基準(zhǔn)閾值男性為30%,女性為20%。研究表明,2%～12%的結(jié)腸鏡檢查可能漏診≥10 mm的腺瘤[7]。

2.2 乙狀結(jié)腸鏡檢查 與結(jié)腸鏡檢查相比,乙狀結(jié)腸鏡檢查具有成本低、準(zhǔn)備時(shí)間短、無(wú)需鎮(zhèn)靜等優(yōu)點(diǎn),其主要的缺點(diǎn)是僅能檢測(cè)到遠(yuǎn)端結(jié)腸的病變。接受乙狀結(jié)腸鏡篩查的病人的CRC死亡率比未接受篩查者低26%～31%。然而,乙狀結(jié)腸鏡檢查的收益僅限于遠(yuǎn)端結(jié)腸癌(直腸、乙狀結(jié)腸和降結(jié)腸的癌癥),其死亡率可降低46%,而對(duì)右側(cè)結(jié)腸癌沒(méi)有預(yù)防作用[8]。

2.3 窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging,NBI)、放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy, ME)、靛胭脂染色 在普通腸鏡的基礎(chǔ)上運(yùn)用NBI、ME及靛胭脂染色等可明顯提高結(jié)腸癌前病變及癌的檢出率。

2.4 結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡(CCE)和磁控膠囊(MCC) CCE是在2006年引入的一種無(wú)創(chuàng)和無(wú)線的結(jié)腸成像技術(shù),對(duì)于有腸鏡檢查禁忌證、拒絕行結(jié)腸鏡檢查的病人可作為補(bǔ)充選擇,且對(duì)直徑≥6 mm和≥10 mm息肉的敏感度和特異度分別為89%和76%、88%和89%[9]。為了提高CCE的準(zhǔn)確性,第二代CCE于2009年開(kāi)發(fā)并運(yùn)用。有人提出CCE檢查有希望作為結(jié)腸鏡檢查的替代方案,因?yàn)樗菬o(wú)創(chuàng)檢查,不會(huì)引起相關(guān)的不適,并增加了篩查的依從性。但有研究表明,與結(jié)腸鏡檢查相比,CCE性能較低,靈敏度為56%～76%,特異度為64%～69%[10]。因此,膠囊內(nèi)鏡在CRC篩查中仍然起著一個(gè)邊緣作用。美國(guó)MSTF有關(guān)CRC的指南建議僅將其作為最終選擇,而歐洲指南建議不要將其用于CRC的篩查[11]。

最近開(kāi)發(fā)了一種由外部磁場(chǎng)操縱的膠囊,即MCC,幾項(xiàng)主要用于胃部病變?cè)囼?yàn)的報(bào)告取得了不錯(cuò)的結(jié)果[12]。在結(jié)腸中,MCC的可操作性和安全性也得到了證明,在不久的將來(lái),預(yù)計(jì)MCC篩查結(jié)腸直腸病變的準(zhǔn)確性也會(huì)提高。

2.5 CT結(jié)腸成像 CT結(jié)腸成像也被稱為虛擬結(jié)腸鏡檢查。研究表明,CT結(jié)腸成像對(duì)于≥10mm腺瘤的敏感度和特異度分別為67%～94%和86%～98%。對(duì)于≥6 mm的腺瘤,敏感度和特異度分別為73%～98%和80%～93%[13]。CT結(jié)腸成像提供了整個(gè)腹部和骨盆的圖像,而不僅僅是結(jié)腸。這種篩查方法的另外一個(gè)問(wèn)題是其額外的診斷結(jié)果發(fā)生率為5%～37%[4]。

2.6 鋇灌腸 一項(xiàng)對(duì)614例接受鋇劑灌腸和結(jié)腸鏡檢查的前瞻性研究顯示,鋇劑灌腸對(duì)于≥10 mm的病灶敏感度為48%,對(duì)于6 ～9 mm病灶的敏感度較低(35%)[14]。由于與其他方式相比,鋇灌腸的靈敏度較差,在發(fā)達(dá)國(guó)家新的指南中已不再推薦使用。然而,在低收入國(guó)家仍有應(yīng)用[14]。

2.7 生物標(biāo)志物 與結(jié)腸鏡檢查相比,非侵入性檢查(包括基于血液、糞便的檢測(cè))有可能改善病人的總體依從性,這將利于CRC的早期檢測(cè)和對(duì)CRC病人預(yù)后的監(jiān)測(cè)[15]。這些生物標(biāo)志物包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)、DNA、RNA和蛋白質(zhì)等。近年來(lái)出現(xiàn)了“液體活檢”的概念,研究最多的是CTC,循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)和微小RNA(miRNA)。

2.7.1 癌胚抗原(CEA):CEA是臨床上用于篩查CRC使用最廣泛的生物標(biāo)志物,它也是監(jiān)測(cè)CRC復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物,CEA水平升高是與癌癥進(jìn)展相關(guān)的預(yù)后不良因素。血液中CEA升高對(duì)CRC沒(méi)有特異性,在炎癥性腸病、胰腺炎、肝臟疾病或其他惡性腫瘤中也可升高[16]。

2.7.2 CTC:CTC可在外周血中發(fā)現(xiàn),是與原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移相關(guān)的腫瘤細(xì)胞。幾乎所有的癌癥都有CTC。最近的一項(xiàng)研究表明,一小部分CTC可表達(dá)上皮細(xì)胞黏附分子(EpCAM)、CD44、CD47和MET,誘導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移[17]。

2.7.3 循環(huán)腫瘤DNA/RNA:在轉(zhuǎn)移性CRC病人中,cTCs、cfDNA、cfDNA中的某些高甲基化基因啟動(dòng)子或miRNA是CRC獨(dú)立的預(yù)后因子。研究顯示,測(cè)量miRNA組(miR-15a,miR-103,miR-148a,miR-320a,miR-451和miR-596)能夠預(yù)測(cè)早期結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)[18]。最近的研究證實(shí),與原發(fā)性CRC相比,轉(zhuǎn)移性CRC中cfDNA碎片明顯減少。循環(huán)長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNAs)在CRC中作為潛在的非侵襲性診斷生物標(biāo)志物的報(bào)道很少。有研究顯示,與正常對(duì)照相比,在CRC病人的血漿中發(fā)現(xiàn)lncRNA顯著上調(diào),結(jié)果證明其具有較高的診斷價(jià)值,其靈敏度為84.3%,特異度為80.2%,更重要的是其對(duì)早期CRC的檢測(cè)是有效的(85%)[19]。

2.7.4 異常DNA甲基化:用于CRC商業(yè)化檢測(cè)的是SEPT9啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化。SEPT9基因的產(chǎn)物產(chǎn)生與細(xì)胞分裂相關(guān)的septin蛋白,并且與正常的結(jié)腸黏膜組織相比,其在CRC組織中的啟動(dòng)子區(qū)域存在異常甲基化。已有報(bào)道其檢測(cè)CRC和高級(jí)別腺瘤的敏感度為分別48%～72%和11%～22%,特異度的范圍為80%～95%[20]。目前,有三種基于SEPT9甲基化進(jìn)行CRC篩選的商業(yè)化測(cè)試可用:Epi proColon 2.0(Epigenomics),ColoVantage TM(Quest Diagnostic)和RealTime ms9(Abbott)。有研究表明,TIMP3、ID4、CXCL12和IRF8基因的甲基化與CRC進(jìn)展和腫瘤轉(zhuǎn)移高度相關(guān)[21]。

2.7.5 糞便檢查:大便隱血試驗(yàn)(FOBT和FIT)經(jīng)濟(jì)、無(wú)創(chuàng)、耐受性好,在全球范圍內(nèi)有廣泛的應(yīng)用。FOBT是用于CRC篩查的首批檢測(cè)方法之一,FOBT的使用始于20世紀(jì)60年代。FOBT和FIT基于不同的分析原理,FOBT通過(guò)非特異性過(guò)氧化物介導(dǎo)的可能受飲食和(或)化學(xué)物質(zhì)影響的愈創(chuàng)木脂氧化間接檢測(cè)血液[22]。相反,FIT使用特異性檢測(cè)人血紅蛋白的抗球蛋白抗體。因此,由于使用了不受藥物或藥物影響的人類(lèi)特異性珠蛋白抗體,FIT篩選與FOBT相比具有更高的靈敏度和特異度。

CRC病人大便中的miRNA表達(dá)量通常比正常人要高[23],miRNA-135b[24]、miR-34b/c、miR-342[25]、miR-144[26]可以作為CRC檢測(cè)的無(wú)創(chuàng)標(biāo)記。

糞便DNA測(cè)試是最新的篩查方式之一。它們是FIT和其他DNA生物標(biāo)志物(包括KRAS突變)的組合。雖然存在許多不同的糞便DNA檢測(cè)方法,但FDA批準(zhǔn)的唯一檢測(cè)方法是Cologuard(Exact Sciences,Madison,WI)。Imperiale等[27]報(bào)道,2014年Cologuard ?(Exact Science,美國(guó)威斯康星州麥迪遜)被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)為CRC的篩查工具。Cologuard(Exact Sciences)能夠檢測(cè)遺傳改變,例如DNA突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、DNA錯(cuò)配修復(fù)和異常的甲基化,這些特征使得DNA測(cè)試在檢測(cè)CRC的靈敏度方面優(yōu)于FIT。在大樣本量的人群研究中(n≈10 000),糞便檢測(cè)CRC的敏感度為92%,檢測(cè)癌前病變的敏感度為42%,特異度為87%。與單獨(dú)使用FIT相比,Cologuard對(duì)癌前病變的敏感性更高。

3 篩查時(shí)機(jī)

盡管癌癥的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加,特別是80歲以上人群中檢測(cè)到結(jié)直腸息肉的頻率更高,但這并不意味著對(duì)老年人進(jìn)行常規(guī)的癌癥篩查是合理的。在老年人中進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查的風(fēng)險(xiǎn)較高,因而對(duì)老年人進(jìn)行癌癥篩查目前仍然存在爭(zhēng)議。國(guó)際指南建議在50歲開(kāi)始篩查,對(duì)76～85歲的人群應(yīng)根據(jù)是否存在其他疾病進(jìn)行個(gè)體化篩查,超過(guò)85歲的病人停止篩查[28]。

有研究支持在結(jié)腸鏡檢查陰性的一般風(fēng)險(xiǎn)人群中10年的篩查間隔是安全的。最新的指南建議,對(duì)一般風(fēng)險(xiǎn)的人群每10年進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查或每年進(jìn)行一次FIT檢查是CRC篩查的最佳選擇[29]。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高的病人,建議早期篩查以及更頻繁地篩查,低于60歲發(fā)生CRC的病人的一級(jí)親屬應(yīng)當(dāng)在40歲或比癌癥發(fā)病年齡小10歲的年齡進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查,并且篩查間隔時(shí)間應(yīng)為5年[30]。

遺傳易感性可能在CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中起重要作用,遺傳綜合征(如Lynch綜合征和息肉病綜合征,家族性腺瘤性息肉病等)患癌的終生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)100%[31]。USMSTF和NCCN均指出,盡管遺傳因素在危險(xiǎn)分層中發(fā)揮重要作用,但發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)主要受后天因素的影響,其中年齡、種族、男性、飲食習(xí)慣和吸煙等已被許多研究證實(shí)。對(duì)于大多數(shù)人來(lái)說(shuō),年齡是發(fā)生CRC的最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素,CRC平均診斷年齡為68歲。在2009～2013年間,新增CRC病例中有94.3%年齡≥45歲,CRC在65～74歲的病人中診斷率最高,為24%[32]。

從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)看,除非FIT篩查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸鏡檢查不能進(jìn)行,否則不應(yīng)推薦FIT-DNA或CT結(jié)腸成像。在拒絕結(jié)腸鏡檢查和FIT的病人中,推薦每5年進(jìn)行一次CT檢查或每5～10年進(jìn)行一次乙狀結(jié)腸鏡檢查作為二線方案[29]。最近美國(guó)CRCMSTF指南推薦FIT-DNA和CTC作為拒絕結(jié)腸鏡檢查或FIT的病人的第二選擇,并建議膠囊內(nèi)鏡作為拒絕所有其他檢查的病人的第三選擇。對(duì)于陰性結(jié)果的人群,應(yīng)在3年后重復(fù)進(jìn)行FIT-DNA檢測(cè),5年后重復(fù)進(jìn)行CTC和膠囊內(nèi)鏡檢查。在陽(yáng)性結(jié)果的情況下,病人應(yīng)該進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查[11]。

4 結(jié)論

盡管有各種技術(shù)可以預(yù)防和檢測(cè)CRC,但迄今為止CRC仍是最致命的惡性腫瘤之一。盡管這些篩查方法具有較高的靈敏度和特異度,但人群篩查率仍然較低。與此同時(shí),分子生物學(xué)快速發(fā)展打開(kāi)了新的研究領(lǐng)域,血液或糞便中的DNA、RNA或蛋白質(zhì)的片段檢測(cè)個(gè)體基因組的敏感度和特異度將不斷提高。綜合利用各種篩查方法可以提高人群早期CRC的診斷率并提高總體生存質(zhì)量。