硫辛酸治療皮膚疾病的研究進展

硫辛酸(lipoic acid,LA)亦稱α-硫辛酸(α-lipoic acid,ALA),化學(xué)名為1,2-二硫戊環(huán)-3-戊酸,是一種二硫化合物,存在于所有生物的原核細胞和真核細胞中。由于其獨特的抗氧化特性,LA現(xiàn)已被人們廣泛地用作藥物和營養(yǎng)補充劑,近年來還被應(yīng)用于化妝品中?，F(xiàn)就近年來LA在皮膚科應(yīng)用的研究進展綜述如下。

1 LA的主要作用

1.1 抗氧化 ALA在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)變?yōu)槎淞蛐了?DHLA,還原型),ALA和DHLA都具有很強的抗氧化性,它們在體內(nèi)協(xié)同作用,是已知抗氧化效果最強的天然抗氧化劑。研究表明,ALA和DHLA可直接清除活性氧(ROS)及活性氮、螯合金屬離子[1]，再生其他內(nèi)源性抗氧化劑,如:谷胱甘肽、VitC、VitE[2],通過修復(fù)氧化損傷等發(fā)揮抗氧化作用。

1.2 抗炎 LA及其代謝產(chǎn)物通過抑制中性粒細胞浸潤和降低血管通透性產(chǎn)生抗炎作用[3]。Kwiecie等[4]通過建立腹膜炎小鼠模型和后爪水腫小鼠模型,證明了LA及其代謝產(chǎn)物2,4-雙甲硫基丁酸(BMTBA)和四氫二氫硫辛酸(tetranor-DHLA)具有抗炎作用,30 min時接受BMTBA(10、30、50 mg/kg)處理的腹膜炎小鼠早期血管通透性顯著降低,4 h時接受BMTBA (50 mg/kg)和tetranor-DHLA (50 mg/kg)處理的腹膜炎小鼠早期中性粒細胞浸潤受到抑制,接受BMTBA (50、100 mg/kg)和tetranor-DHLA (30、50 mg/kg)處理的后爪水腫小鼠水腫癥狀明顯減輕。

1.3 抑制黑色素生成 LA能夠通過抑制小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(MITF)的表達,抑制黑素原酶(酪氨酸酶,TYRP-1, TYRP-2)的表達,從而抑制黑色素生成[5]。

1.4 促進膠原蛋白合成 LA能夠有效地增加人皮膚成纖維細胞(NHDFs)Ⅰ型膠原蛋白的表達和沉積,且能促進膠原加工酶、脯氨酰-4-羥化酶的表達,由此提示可能存在LA介導(dǎo)的膠原合成作用中的翻譯后機制[6]。

2 LA治療皮膚疾病的應(yīng)用

2.1 皮膚老化 外用含有5% LA的乳膏治療面部皮膚光老化,病人皮膚的緊致度和光澤度在12周后明顯改善[7]?？诜蠰A(100 mg)和其他抗氧化劑的藥物能夠治療皮膚老化。一項納入了40例皮膚出現(xiàn)老化癥狀的女性病人的隨機、雙盲、安慰劑的對照研究發(fā)現(xiàn),口服藥物(每天2片)6個月后,治療組病人面部皺紋較安慰劑組明顯減少,皮膚粗糙程度明顯降低,皮膚狀態(tài)顯著改善[8]。5% LA凝膠作為抗衰老劑治療面部老化是安全有效的。20例女性參與了一項左右對比的臨床研究,病人遵醫(yī)囑于右半邊臉涂抹含有5% LA的凝膠,左半邊臉涂抹安慰劑凝膠,每天2次,療程為6個月。3個月和6個月時病人右側(cè)面部皮膚老化的情況較左側(cè)有明顯改善。與左側(cè)相比,右側(cè)表皮的平均厚度顯著增加[9]。使用含有LA的30% P407凝膠治療病人面部老化,大部分病人面部皺紋減少,眶周和上唇部的細紋幾乎完全消除,皮膚光澤度明顯提升,且無刺激、脫皮等明顯不良反應(yīng)[10]。另外,一種含有LA、鎂抗壞血酸磷酸酯(MAP)和呋喃甲基腺嘌呤的脂質(zhì)分散體化妝品制劑對人皮膚屏障具有光保護作用,且對人皮膚有明顯的水合作用,該制劑具有潛在的抗衰老作用[11]。

2.2 脫發(fā) ALA的衍生物二氫硫辛酸鈉能夠減輕化療引起的脫發(fā)癥狀[12]。研究人員建立了化療后脫發(fā)的大鼠模型(阿糖胞苷20 mg / kg腹腔注射6 d)，他們發(fā)現(xiàn)涂抹0.5%或1%的雙氫硫辛酸鈉乳膏的大鼠脫發(fā)量顯著減少。組織學(xué)分析顯示，阿糖胞苷促進了毛囊周圍的炎性細胞浸潤，而雙氫硫辛酸鈉可減弱這種炎癥反應(yīng)。Chen等[13]分別將毛囊真皮乳頭細胞和LNCaP前列腺細胞暴露于一種含有LA、β-谷甾醇和肉堿的復(fù)合物中，此復(fù)合物能夠同時靶向5-α還原酶和炎性介質(zhì)，為治療雄激素性脫發(fā)和良性前列腺增生癥提供了新的治療方向。

2.3 色素沉著 一種含有LA、亞油酸乙酯、十八碳烯二酸、乳酸和甲氧基肉桂酸乙基己酯的制劑具有顯著的美白效果,經(jīng)過2個月的治療,治療組病人皮膚出現(xiàn)明顯的美白效果,表皮內(nèi)(-29%,P<0.001)和角質(zhì)層內(nèi)(-10%,P<0.01)黑色素含量顯著降低[14]。且曲酸和LA能夠協(xié)同抑制酪氨酸酶的活性,兩者聯(lián)合應(yīng)用是治療色素沉著過度的好方法[15]。

2.4 白癜風(fēng) 窄譜紫外線(NB-UVB)聯(lián)合口服抗氧化劑治療白癜風(fēng)是安全可靠的[16]。研究表明，病人在接受NB-UVB治療之前和期間口服含有LA的抗氧化制劑能夠顯著提高NB-UVB治療白癜風(fēng)的成功率,減少白癜風(fēng)相關(guān)的氧化應(yīng)激。治療組在開始接受NB-UVB治療前的2個月至治療期間的6個月內(nèi)口服含有LA、維生素C和E以及多不飽和脂肪酸的抗氧化制劑。在服用抗氧化制劑2個月后,治療組病人過氧化氫酶活性和ROS產(chǎn)生量分別為基礎(chǔ)值的121%和57%。經(jīng)過6個月的治療,治療組中47%的病人皮損處復(fù)色面積超過了75%,而對照組中只有18%(P<0.05)?？诜﨤A,靜脈注射倍他米松和照射NB-UVB的三聯(lián)療法治療非節(jié)段型白癜風(fēng)是安全有效的,且LA能夠加快復(fù)色過程[17]。NB-UVB照射合并口服抗氧化劑治療能夠維持白癜風(fēng)病人在接受MB-UVB治療時氧化-抗氧化的平衡[18]。研究人員發(fā)現(xiàn)，NB-UVB聯(lián)合口服含有LA、維生素C、維生素B1、L-半胱氨酸和多不飽和脂肪酸的抗氧化劑治療白癜風(fēng),受試病人血中Asc水平升高,丙二醛(MDA)生成量下降,且皮損處出現(xiàn)初始復(fù)色。

2.5 皮炎 LA能夠抑制二硝基氟苯(DNF-B)誘導(dǎo)的小鼠特應(yīng)性皮炎樣表現(xiàn)的進展[19],研究發(fā)現(xiàn)，LA可通過激活CD4(+)細胞，顯著抑制干擾素(IFN)-γ和白細胞介素(IL)-4 的生成,減少了DNF-B誘導(dǎo)的小鼠特應(yīng)性皮炎表現(xiàn),且抑制了小鼠皮損處表皮厚度的增加。他們還發(fā)現(xiàn)，局部使用LA可顯著降低血清總IgE水平。Venkatraman等[20]構(gòu)建了過敏性接觸性皮炎的小鼠模型,并通過口服和局部涂抹以LA為基礎(chǔ)的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-γ激動劑，成功地治愈了小鼠過敏性接觸性皮炎。另外,口服DHLA能夠改善特性皮炎病人的病情[21]。

2.6 糖尿病皮膚病變 口服LA 5周可改善糖尿病病人足部刺痛、灼痛及感覺異常,且研究顯示每日口服600 mg療效最佳[22]。Ziegler等[23]對包括ALADIN 1期、3期和糖尿病神經(jīng)病變癥狀試驗在內(nèi)的4項臨床試驗進行了一項Meta分析,結(jié)果顯示靜脈注射600 mg/d劑量的LA,持續(xù) 3周能顯著改善糖尿病多發(fā)神經(jīng)癥狀病人的癥狀。LA能夠保護內(nèi)皮細胞免受氧化損傷,且對內(nèi)皮細胞的增殖、成纖維細胞的功能均沒有明顯影響。因此,預(yù)防性使用LA可有效降低糖尿病病人皮膚因輕微創(chuàng)傷而引起的不愈合性皮膚潰瘍的發(fā)生率[24]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),LA能夠抑制內(nèi)皮細胞的凋亡,并在糖尿病晚期血管并發(fā)癥發(fā)生之前改善內(nèi)皮功能障礙[25]。另外,LA可治療高果糖飲食誘導(dǎo)的大鼠皮膚膠原異常,因此LA能夠延緩糖尿病皮膚并發(fā)癥的發(fā)生。

2.7 促進創(chuàng)面愈合 LA及其對映異構(gòu)體R-(+)-硫辛酸(RLA)能夠提高高壓氧療法治療慢性創(chuàng)面的療效[26]。近來一項關(guān)于LA及RLA作為下肢慢性創(chuàng)面補充治療的研究發(fā)現(xiàn),接受RLA治療的病人潰瘍面愈合情況最理想,且在第7天和第14天時受試病人血中IL-6水平降低。接受LA和RLA治療的病人血中表皮生長因子(EGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEFG)水平均隨時間增加,且在第14天，腫瘤壞死因子-α的水平降低。局部外用LA能夠促進大鼠皮膚創(chuàng)面的愈合[27],研究人員將LA局部應(yīng)用于大鼠皮膚創(chuàng)面上,7 d后,治療組創(chuàng)面的愈合率為(60.7±8.4)%，明顯高于對照組的(43.0±17.4)%。局部外用含有金納米顆粒(AuNP)、兒茶素(EGCG)和ALA的混合物(AuEA)能夠通過抗炎和抗氧化作用加速小鼠皮膚創(chuàng)面的愈合[28]。試驗組小鼠的Hs68和HaCaT的增殖和遷移顯著增加,免疫印跡顯示創(chuàng)面組織血管內(nèi)皮細胞生長因子和血管生成素-1的蛋白表達顯著增加,CD68蛋白表達下降,Cu/Zn超氧化物歧化酶含量明顯升高。另外,預(yù)防性使用LA能夠降低由輕微創(chuàng)傷引起的不愈合性皮膚潰瘍的發(fā)生率[24]。

3 問題及展望

目前LA已是治療糖尿病周圍神經(jīng)病變、阿爾茨海默病、強化肝功能和抗皮膚老化的常規(guī)用藥,但LA在皮膚科領(lǐng)域的上述其他應(yīng)用仍處于起步階段,還有許多問題亟待解決:(1)LA的化學(xué)不穩(wěn)定性會削減其療效[29],如何配制LA制劑來提高其穩(wěn)定性值得研究人員進一步探索。(2)LA還具有促氧化作用[30],如何逆轉(zhuǎn)其促氧化作用,使得其抗氧化作用得到充分的發(fā)揮值得我們進一步研究。

相信在不遠的未來，隨著研究的不斷深入,LA定能廣泛地應(yīng)用于皮膚科臨床,解決病人們各類皮膚問題。