肝硬化并發(fā)門靜脈血栓防治研究進展

劉彥君 綜述，李光明 審校

作者單位:200092上海市 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華臨床醫(yī)學(xué)院消化科

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）指因各種原因所致發(fā)生于門靜脈主干及其分支的血栓。PVT在肝硬化人群中的患病率約為10%～25%[1]，是肝硬化的常見并發(fā)癥之一，發(fā)病率隨著肝硬化嚴(yán)重程度增加而增加。代償期肝硬化PVT發(fā)病率低于1%，失代償期肝硬化發(fā)病率可升至7.4%～16%[2-4]。

PVT形成的機制尚未完全闡明，目前認(rèn)為門靜脈血流速度減慢及血流量降低是其形成的主要局部因素[3，5]，其他局部危險因素還包括門靜脈血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)等；全身因素包括某些凝血因子基因突變（如凝血因子V的Leiden G1691A突變、亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T突變以及凝血酶原G20210A突變）、抗心磷脂抗體陽性、狼瘡抗凝物陽性等[6-8]。

PVT可加重肝硬化門脈高壓，惡化肝功能，增加消化道出血風(fēng)險（包括靜脈曲張破裂出血和小腸出血），甚至影響肝移植治療。PVT是肝硬化患者預(yù)后不良的重要標(biāo)志之一[4]，為此，臨床對PVT進行了許多有益的探索。本文就近年來肝硬化PVT防治的研究進展作一綜述。

1 肝硬化PVT的評估

鑒于治療方案的選擇主要基于PVT的類型和程度，因此，治療前應(yīng)對PVT進行系統(tǒng)評估。PVT評估主要分為以下三個方面:程度（部分血栓、完全血栓及纖維條索），分期（急性血栓、門靜脈海綿狀瘤及慢性血栓）和范圍（局限于門靜脈、累及脾靜脈和/或腸系膜上靜脈）[8-10]。目前臨床多采用Yerdel四級分類標(biāo)準(zhǔn)[11]:①1級:PVT＜50%伴或不伴腸系膜上靜脈微小阻塞；②2級:PVT＞50%伴或不伴腸系膜上靜脈微小阻塞；③3級:PVT完全阻塞伴近端腸系膜上靜脈血栓；④4級:PVT完全阻塞伴全程腸系膜上靜脈血栓。也有一些研究提出其他分類標(biāo)準(zhǔn)[12-15]，由于未兼顧血栓的程度和范圍，臨床使用較少。PVT的診斷主要依賴于影像學(xué)檢查，普通超聲和多普勒超聲是最常用的檢查方法，而CT和MRI更適于評估血栓范圍和繼發(fā)小腸缺血或肝癌的發(fā)生。在PVT診斷明確后，推薦進一步胃鏡檢查評估肝硬化食管胃底靜脈曲張程度。

2 肝硬化PVT的預(yù)防

多項研究表明，肝硬化患者血液處于高凝狀態(tài)[16，17]，罹患靜脈血栓（包括深靜脈血栓和肺栓塞）風(fēng)險較大[18]。因此，預(yù)防肝硬化患者靜脈血栓形成十分必要。Villa E et al隨機對照臨床試驗結(jié)果表明，預(yù)防性使用低分子肝素可以有效降低肝硬化患者PVT的發(fā)病率。他們的研究對象為Child-Pugh評分7～10分不伴肝細胞癌的肝硬化患者，對照組常規(guī)處理，試驗組常規(guī)處理+皮下注射依諾肝素（劑量為4000 IU/天）48天，隨訪一年；研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，試驗組PVT發(fā)病率顯著降低（隨訪結(jié)束時P=0.048），肝功能惡化風(fēng)險顯著降低（隨訪結(jié)束時，P＜0.0001），細菌感染（自發(fā)性細菌性腹膜炎或菌血癥）發(fā)生率明顯減少（一年隨訪時，P=0.019），生存率顯著提高（P=0.02）；出血風(fēng)險并未增加（P=0.521），也并未報告有藥物引起的致死性副作用?；谘芯拷Y(jié)果，作者認(rèn)為預(yù)防性應(yīng)用依諾肝素預(yù)防肝硬化PVT安全有效。其作用機制可能與改善腸道微循環(huán)，減少腸道菌群易位有關(guān)[19]。

除降低PVT發(fā)病率外，預(yù)防性抗凝還可改善肝硬化患者預(yù)后。有研究報道，預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）可降低乙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh評分，改善肝功能，加快門靜脈血流速度，提高前白蛋白水平。但停用肝素后，其對肝臟的保護作用會在短期內(nèi)消失[19]。然而，也有相反的研究報道:Fortea et al分別以依諾肝素（40 IU·kg-1·d-1或180 IU·kg-1·d-1）和生理鹽水干預(yù)實驗性肝硬化小鼠，研究結(jié)果顯示依諾肝素在改善患者肝功能及門脈高壓癥狀、減少感染風(fēng)險以及提高生存率上并無顯著效果，反而會增加肝纖維化程度，提高門靜脈和肝竇阻力[20]。

迄今，預(yù)防性抗凝防治肝硬化PVT的臨床研究仍很少，且樣本量均不大，PVT抗凝治療方案仍需優(yōu)化，如預(yù)防性抗凝的適宜人群、抗凝藥物的劑量和療程等。鑒于PVT對肝硬化臨床結(jié)局的不良影響，預(yù)防性抗凝治療值得臨床進一步研究。目前抗凝治療對肝硬化疾病進程是否具有保護性作用尚無定論。

3 肝硬化PVT的治療

由于部分PVT患者（主要是部分性血栓）存在自發(fā)性再通的可能，因此，進行PVT治療之前，應(yīng)盡量排除可自發(fā)性再通的患者。美國一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn):在未接受PVT治療的肝硬化患者中，有三分之一的患者在肝移植等待期間獲得了自發(fā)性血栓溶解或血管再通[21]。日本的一項回顧性研究也報道了類似的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)47.6%的肝硬化PVT患者存在自發(fā)性再通，且這些患者最大側(cè)支循環(huán)血管直徑和血流速度均較小[22]。該研究結(jié)果為篩選PVT自發(fā)性緩解患者提供了理論依據(jù)，即最大側(cè)支循環(huán)血管的直徑和血流速度作為潛在篩選標(biāo)準(zhǔn)。然而，在無法準(zhǔn)確判斷患者是否可以自發(fā)緩解時，仍應(yīng)對PVT患者進行及時治療，以防止其進展影響患者預(yù)后。

肝硬化PVT治療的適應(yīng)證主要包括:①急性或亞急性血栓；②血栓持續(xù)進展；③血栓累及腸系膜上靜脈；④癥狀明顯；⑤肝移植等待期患者；⑥有高凝傾向或基礎(chǔ)疾病的患者[23]?？鼓?、溶栓和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈支架分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystem shunt，TIPS）是當(dāng)前治療肝硬化PVT的三大手段。

3.1 抗凝治療 肝硬化患者常伴有凝血機制紊亂、凝血酶原時間延長及血小板減少，往往被認(rèn)為存在較高出血風(fēng)險，因而臨床應(yīng)用抗凝藥物治療肝硬化PVT時存在較多顧慮。但除食管胃靜脈曲張破裂出血之外，自發(fā)性出血在肝硬化患者中并不常見[24]。最近一篇META分析評估了8項有關(guān)抗凝治療肝硬化PVT的臨床試驗（n=353），研究發(fā)現(xiàn)接受低分子肝素/華法林抗凝治療的患者和不接受治療的患者中血栓再通率分別為71%和42%（P＜0.0001）；其中6項研究（n=217）涉及完全再通，其比例分別為53%和33%（P=0.002）；6項研究（n=225）涉及PVT加重進展，比例分別為9%和33%（P＜0.0001）；6項研究（n=257）涉及出血事件，比例均為11%；4項研究（n=158）涉及自發(fā)性靜脈曲張出血，比例分別為2%和12%（P=0.04）[25]。盡管抗凝治療安全性較高，對食管胃靜脈曲張破裂出血患者或高?；颊撸髡呷酝扑]抗凝治療前應(yīng)先進行內(nèi)鏡套扎治療。此外，研究還發(fā)現(xiàn)抗凝療程長短與預(yù)后無明顯相關(guān)性?？鼓幬锓N類在療效方面略有差異，LMWH在血栓完全再通和減少靜脈曲張出血方面的療效優(yōu)于華法林，但LMWH和華法林兩者均可有效防止PVT進展。

LMWH和華法林是目前臨床治療肝硬化PVT最常用的兩種抗凝藥物，出血事件是兩者共同的副作用。Delgado et al對PVT抗凝治療引起出血事件病例進行分析，發(fā)現(xiàn)5例出血事件均發(fā)生于單獨使用華法林治療的患者，而單獨使用LMWH或使用LMWH后接續(xù)使用華法林患者均無出血事件發(fā)生[26]。Giannini et al研究也證實LMWH引起出血的風(fēng)險小于華法林[27]。LMWH的療效可通過監(jiān)測抗Xa因子活性來判定，LMWH治療的缺點在于需要長期皮下注射，導(dǎo)致患者依從性降低；華法林口服給藥，依從性更好，但治療期間必須監(jiān)測INR，使INR維持在2～3之間可保證療效并減少出血風(fēng)險。然而，對終末期肝病患者而言，使用INR和抗Xa因子活性監(jiān)測華法林和LMWH的抗凝效果時，其準(zhǔn)確性均較低[28]，文獻報道凝血酶生成試驗可能是評估終末期肝病患者抗凝效果的一種有效方法[29]。

新近研發(fā)的凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑可避免LMWH和華法林的上述缺點，兩者均為口服給藥，不需監(jiān)測INR或抗Xa因子活性，但解毒劑仍處于研發(fā)階段，如患者出血風(fēng)險較大應(yīng)謹(jǐn)慎使用。有研究證明了利伐沙班（Xa因子抑制劑）治療肝硬化代償期急性PVT的有效性，但仍缺乏對肝硬化失代償期PVT療效的資料[30]。也有研究發(fā)現(xiàn)CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑（如抗丙型肝炎病毒藥物）可大幅影響利伐沙班的藥物濃度及療效，因此，該類患者如使用利伐沙班應(yīng)特別注意藥物相互作用[31，32]。

PVT抗凝治療的效果與血栓類型及抗凝治療的早晚密切相關(guān)。目前接受抗凝治療的PVT患者大多為部分性血栓，因此抗凝對完全性PVT或門靜脈海綿狀血管瘤的療效尚不清楚。Senzolo et al研究發(fā)現(xiàn)，PVT確診14天內(nèi)進行抗凝的患者再通率達70%，6個月內(nèi)開始抗凝治療再通率為35%，10個月后開始抗凝則再通率進一步降低，結(jié)論證明抗凝治療時間越早，PVT再通率越高[33]；此外，如抗凝治療6個月未達完全再通，延長治療時間仍有獲得完全再通的可能[26]。因此，肝硬化PVT應(yīng)盡早抗凝治療，治療后未完全再通者可適當(dāng)延長抗凝時間。

基于抗凝治療的有效性和安全性，美國肝病研究學(xué)會在肝臟血管疾病指南中推薦使用抗凝藥物治療急性PVT，但指南并未明確抗凝治療的時間窗、劑量、藥物選擇以及接受抗凝治療的適宜人群，具體方案仍有待大樣本隨機雙盲對照臨床試驗的研究數(shù)據(jù)。

3.2 溶栓治療 尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑是目前最常用的溶栓藥物，但有關(guān)肝硬化PVT溶栓治療的療效和安全性的研究數(shù)據(jù)較少。意大利的一項前瞻性研究納入了9位系統(tǒng)性溶栓治療的肝硬化PVT患者，其中獲得完全再通者4位，部分再通者4位，未達到血管再通者1位；溶栓治療期間未觀察到出血等嚴(yán)重事件發(fā)生[34]。鑒于系統(tǒng)性溶栓治療誘發(fā)出血風(fēng)險較大，并可引發(fā)難以控制的纖溶狀態(tài)，因此，無癥狀PVT患者不推薦溶栓治療。除系統(tǒng)性溶栓以外，局部溶栓也可作為治療手段，包括通過股動脈經(jīng)腸系膜上動脈間接溶栓，以及經(jīng)皮經(jīng)肝或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)直接溶栓?？傮w來說，溶栓治療可作為PVT進展至腸系膜上靜脈并引發(fā)小腸缺血等嚴(yán)重病例的備選治療方案。

3.3 TIPS治療 TIPS治療可保證門靜脈血栓的再通率，通過門體分流可防止血栓復(fù)發(fā)或進展，同時解決門脈高壓相關(guān)癥狀。TIPS手術(shù)成功率達67%～100%[8]，術(shù)后門靜脈血栓再通率高達80%[35]。然而，目前TIPS臨床使用率仍較低，主要原因在于其技術(shù)難度較高。迄今為止，大量研究證明了TIPS治療肝硬化PVT的安全性。文獻報道TIPS手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率約為0%～17%，而致死性并發(fā)癥也極少發(fā)生；兩例死亡病例分別死于術(shù)后彌散性血管內(nèi)凝血和肝包膜穿孔所致的腹腔內(nèi)出血[36，37]，此種嚴(yán)重并發(fā)癥將隨醫(yī)療技術(shù)發(fā)展和圍術(shù)期護理工作的改善逐步減少。TIPS手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率在PVT患者和不伴PVT的肝硬化患者間無顯著差異[38]。TIPS治療的主要并發(fā)癥為支架阻塞及肝性腦病，兩者發(fā)生率分別為7%～32%和0%～50%[38]。改用覆膜支架可進一步減少支架阻塞及肝性腦病發(fā)生[39]。

TIPS通常作為門脈高壓相關(guān)靜脈曲張破裂出血和難治性腹水的二線治療手段，在肝硬化PVT治療中的地位尚不明確。目前文獻報道接受TIPS治療的患者大部分血栓程度嚴(yán)重，阻塞程度大多超過管腔50%甚至完全阻塞[38]。因此TIPS可作為抗凝治療無效時的備選手段。由于血管管腔完全堵塞或血栓轉(zhuǎn)為纖維條索型時會加大手術(shù)難度，所以抗凝治療轉(zhuǎn)為TIPS治療的時間轉(zhuǎn)折點值得進一步研究。

4 展望

肝硬化PVT防治方案應(yīng)基于PVT類型、程度和肝硬化的臨床分期。在PVT預(yù)防方面，目前對篩選PVT高?；颊哌M行一級預(yù)防的有效性尚無明確定論，有研究認(rèn)為減少細菌易位或應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑可有效降低肝硬化PVT發(fā)病率[40，41]。由于缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前肝硬化PVT的治療仍無可以遵循的診療指南推薦。鑒于各治療策略均有引發(fā)醫(yī)源性并發(fā)癥的風(fēng)險，現(xiàn)階段臨床對肝硬化PVT大多仍采用保守治療。為避免保守治療錯過最佳治療時間窗及提高肝硬化PVT臨床診療水平，建議開展大樣本隨機對照臨床試驗以解決當(dāng)前診療方面的問題。如何篩選PVT高?；颊撸绾魏Y選可自發(fā)再通的PVT患者及如何預(yù)防PVT進展，以改善肝硬化患者的預(yù)后都是未來值得探索的方向。