重組牛堿性成纖維細胞生長因子在光電術后及皮膚屏障修復中應用的共識

中華醫(yī)學會皮膚性病學分會皮膚激光醫(yī)療美容學組

中華醫(yī)學會皮膚激光技術應用研究中心

中國醫(yī)師協(xié)會美容與整形醫(yī)師分會激光亞專委會

參與共識起草專家名單（以姓氏筆畫為序）：盧忠（上海復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科）、馮愛平（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚科）、朱慧蘭（廣州市皮膚病防治所）、李雪莉（河南省人民醫(yī)院皮膚科）；楊蓉婭（解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心全軍皮膚損傷修復研究所）、楊慧蘭（中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院皮膚科）、周國瑜（上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面頭頸腫瘤科）、夏志寬（解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心全軍皮膚損傷修復研究所）、夏建新（吉林大學第二醫(yī)院皮膚科）、高琳（空軍軍醫(yī)大學西京皮膚醫(yī)院）、蔣獻（四川大學華西醫(yī)院皮膚科）、簡丹（中南大學湘雅醫(yī)院皮膚科）

1 重組牛堿性成纖維細胞生長因子介紹

重組牛堿性成纖維細胞生長因子（recombinant bovine basic fibroblast growth factor，rb-bFGF，bFGF）系由155 個氨基酸組成的多肽[1]，與人堿性成纖維細胞生長因子同源性高達98.7%[2]。bFGF 具有廣泛的生物學活性，其通過與細胞表面酪氨酸激酶受體結合，激活細胞內(nèi)RAS/ MAP 激酶通路、PI3 激酶/AKT 通路、PLCγ 通路等多條信號通路，從而起到調(diào)控細胞存活、增殖、分化、遷移等多種功能[3]，對中胚層和外胚層來源的組織和細胞具有修復和再生作用[4]。bFGF 在機體組織中通過重新激活發(fā)育信號通路，介導代謝功能，促進組織修復和再生等[4]。bFGF 可促進表皮恢復，改善棘細胞間水腫，減少炎性細胞的產(chǎn)生，增加角蛋白的表達，尤其可促進表皮分化的標志蛋白K10 的分泌，使表皮基底層更加緊致，提高表皮穩(wěn)態(tài)[5]；對表皮角質(zhì)形成細胞增殖、遷移均具有明顯作用，可快速恢復皮膚屏障功能[6,7]；可調(diào)控真皮血管內(nèi)皮細胞的增殖及分化，促進成纖維細胞的增殖及分化，調(diào)控膠原的分泌并誘導其有序排列，在組織重建過程中縮短修復時間，促進組織愈合，減少瘢痕形成[5,8-10]。

2 重組牛堿性成纖維細胞生長因子在光電術后及皮膚屏障修復中的應用

2.1 重組牛堿性成纖維細胞生長因子光電術后的應用

目前激光光電技術在體表的應用主要包括治療色素或血管增生性皮膚病、先天畸形以及改善面部年輕化等方面。根據(jù)光電作用強度分為剝脫（氣化）性治療與非剝脫（非氣化）性治療；根據(jù)對皮膚與黏膜組織所造成的創(chuàng)傷分為有創(chuàng)與微創(chuàng)治療。剝脫性光電治療屬有創(chuàng)治療，包括激光祛痣、腫瘤燒灼或切除、剝脫性點陣激光瘢痕治療術等，此類激光光電術后均建議外用bFGF[11]。非剝脫性光電治療屬于微創(chuàng)治療，包括色素增生性皮膚?。ㄈ缣镳?、褐青色痣、脂溢性角化等）、血管增生性皮膚?。ㄈ珲r紅斑痣、毛細血管擴張、草莓狀血管瘤等）和其他以血紅蛋白為靶色基的皮膚?。ㄈ琊畀徏梆畀徲≯E、瘢痕、銀屑病、異色癥、玫瑰痤瘡等）的治療，術后建議適當使用bFGF[12]。

2.2 重組牛堿性成纖維細胞生長因子在皮膚屏障修復中的應用

激素依賴性皮炎、玫瑰痤瘡、特應性皮炎、濕疹、敏感性皮膚患者均存在皮膚屏障功能障礙[13-17]。指南和共識均強調(diào)此類患者修復皮膚屏障功能，降低皮膚敏感的重要性。

激素依賴皮炎是指由于長期外用含糖皮質(zhì)激素制劑，一旦停藥導致原有皮膚病復發(fā)、加重，迫使患者繼續(xù)使用才能緩解[13]。免疫組化顯示激素依賴性皮炎患者表皮K10、K14、絲聚合蛋白、兜甲蛋白的表達均減少[18]。bFGF 可促進表皮分化的標志蛋白K10 分泌增多，促進表皮恢復，提高表皮穩(wěn)態(tài)，使表皮基底層更加緊致[5]。有研究發(fā)現(xiàn)bFGF 可改善激素依賴性皮炎患者的臨床癥狀和體征，皮膚角質(zhì)層含水量、經(jīng)皮水分丟失率及表皮皮脂含量均有明顯的改善，且具有較高的安全性，有助于皮膚屏障功能的修復和重建[19-20]。

玫瑰痤瘡是一種累及面部血管和皮脂腺的伴有皮膚屏障功能受損的慢性炎癥性皮膚病。研究發(fā)現(xiàn)紅斑毛細血管擴張型和丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者經(jīng)皮水分丟失增加、角質(zhì)層含水量降低且乳酸刺激試驗反應增強，修復皮膚屏障功能有助于緩解敏感癥狀和面部紅斑[21]。有研究納入了1 204 例蠕形螨鏡檢陽性的玫瑰痤瘡患者，口服奧硝唑治療1 周后接受bFGF 凝膠外用，患者的紅斑、丘疹、脫屑和干燥程度明顯改善。bFGF 對玫瑰痤瘡的治療作用可能與其屏障修復作用相關，并一定程度上預防潰瘍和瘢痕的形成，具體機制尚需進一步研究[22]。

濕疹或特應性皮炎是皮膚科常見的炎癥免疫性皮膚病，病因復雜，常常在多因素作用下引起皮膚屏障功能障礙。在治療疾病的同時，改善皮膚炎癥，修復皮膚屏障功能是局部治療的中心環(huán)節(jié)。由于兒童皮膚發(fā)育不完善，耐受糖皮質(zhì)激素較差，糖皮質(zhì)激素軟膏應用有皮膚萎縮風險；有報道單用bFGF 凝膠外涂治療嬰兒濕疹有效減輕臨床癥狀和局部色素沉著，認為bFGF 既可修復皮膚屏障結構，又可增強皮膚耐受性及降低皮膚敏感性，并對眼周皮膚及眼部組織無刺激，尤其適合面部及眼周等部位皮損[23]；有文獻報道利用bFGF 聯(lián)合其他藥物治療成人面部濕疹、兒童濕疹、嬰幼兒尿布皮炎均取得顯著療效，尿布皮炎患兒平均治愈時間明顯短于對照組[24,25]。

敏感性皮膚是指皮膚在受到理化、精神、環(huán)境等因素刺激時易出現(xiàn)異常不適感（如瘙癢、灼熱、泛紅、緊繃、刺痛等），并常伴有局部紅斑、脫屑等[17]。其發(fā)生機制可能涉及皮膚屏障功能受損、神經(jīng)信號輸入增強、免疫炎癥異常等方面[26]。bFGF 可促進來源于外胚層與中胚層細胞的修復與再生，減輕局部毛細血管擴張，減少炎性細胞產(chǎn)生，改善皮膚敏感狀態(tài)[27]。臨床研究證實bFGF 可快速修復皮膚結構，恢復皮膚屏障功能，治療敏感性皮膚安全、迅速、有效，并有效減少敏感性皮膚的復發(fā)[28]。

綜上所述，針對皮膚屏障功能受損的相關皮膚病，選擇快速修復皮膚屏障的藥物是臨床應用的必要手段。

3 推薦用法

bFGF 有凝膠制劑、噴霧劑、凍干制劑。凝膠制劑可涂抹于皮損或創(chuàng)面，皮損修復中每日用量300 IU/cm2可以達到皮損修復較佳濃度；半側面部每日使用劑量應為21 000 IU；全面部急性損傷時，一次涂抹需要42 000 IU。噴霧劑或凍干制劑，噴灑或濕敷皮損或創(chuàng)面，每日用量262.5 IU/cm2。

光電術后可即刻使用，損傷初期炎性反應階段3 ～7 d內(nèi)需足量，半側面部每日使用劑量應為21 000 IU，7 ～14 d 為損傷重塑期可以根據(jù)皮損情況減半或減少區(qū)域使用。皮膚屏障受損性疾病根據(jù)損傷情況不同，建議前2 周全面部使用每次21 000 IU，每日2 次，之后可根據(jù)皮損情況酌情逐漸減少藥量。

4 安全性及注意事項

安全性：重組牛堿性成纖維細胞生長因子的臨床應用已有20 余年的時間，在燒傷創(chuàng)面愈合、激光光電治療后創(chuàng)面修復、受損皮膚屏障和黏膜潰瘍的治療與修復等方面均有廣泛的應用。在嬰幼兒到老年患者的應用中均未發(fā)現(xiàn)皮膚、黏膜用藥后出現(xiàn)明顯毒性反應或者嚴重不良反應[11,23,29,30]。偶發(fā)的不良反應包括：皮膚或黏膜局部的過敏反應，如紅腫、瘙癢、一過性疼痛等，停藥后上述癥狀可自行消失。

注意事項：①使用時需先清潔皮膚，直接使用bFGF 噴灑或涂于皮膚表面，待干燥后，再使用其他制劑，若使用蛋白變性劑，請遵醫(yī)囑使用。②使用過程中盡量保持無污染。③創(chuàng)面有感染風險者，建議聯(lián)合外用抗感染制劑。