腎上腺髓質(zhì)素在心、肺相關(guān)性疾病中的研究進展

郭沫然 周城偉 張志華

1.河北北方學(xué)院研究生院，張家口，075000，中國

2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，張家口，075000，中國

腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin，ADM）是從切除的人體嗜鉻細胞瘤瘤體中發(fā)現(xiàn)的一種舒血管活性多肽物質(zhì)，于1993 年被日本學(xué)者KITAMURA 成功分離［1］。ADM 由52 個氨基酸組成一個環(huán)狀布局，在16 位與21位半胱氨酸殘基間經(jīng)由二硫鍵構(gòu)成，隸屬降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）超家族，與CGRP 具有同源性。ADM 主要由血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞合成并分泌，其中內(nèi)皮細胞為主，在心、肺等重要臟器中均高水平表達。ADM 具有2 類受體：ADM 特異性受體和CGRP 性受體，ADM 與受體結(jié)合后通過升高細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）含量激活蛋白激酶，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，也可通過調(diào)節(jié)一氧化氮（nitric oxide，NO）的產(chǎn)生發(fā)揮作用［2］。ADM 具有多種生物學(xué)效應(yīng)，在體內(nèi)通過自分泌或旁分泌的方式與上述2 種受體結(jié)合后發(fā)揮舒張血管、降壓、利尿、抗炎、參與氧化應(yīng)激、抑制平滑肌細胞增殖、遷移、分化等作用，并在低氧狀態(tài)時分泌增多。本文綜述ADM 在心、肺相關(guān)性疾病中的研究進展，以期為臨床治療提供新思路。

1 ADM 在心血管相關(guān)疾病中的研究進展

1.1 ADM 與心力衰竭

小兒先天性心臟病中，以左向右分流型先天性心臟病最為常見，若長時間左向右分流會導(dǎo)致肺循環(huán)血流量、左心房、左心室容積及壓力負荷增加，嚴(yán)重者還可能發(fā)展為艾森曼格綜合征，影響小兒的生活質(zhì)量及預(yù)后；長期血液分流還會使右心容量負荷過重，發(fā)生肺動脈高壓、右心室壓力負荷增加，導(dǎo)致右心衰竭，進而發(fā)展為全心衰竭。

心力衰竭時，患者血清ADM 水平會隨心衰程度的加重呈遞增趨勢，并且表現(xiàn)出良好的正相關(guān)性［3-4］。分析心力衰竭患者血清ADM 水平升高的原因如下：一方面心衰時心輸出量減少致肺臟淤血，刺激肺血管內(nèi)皮細胞合成ADM；另一方面，心衰時心腔內(nèi)血容量升高，牽拉刺激心肌細胞也會使ADM 分泌增加。結(jié)合心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）越低，ADM 水平越高［5］，而血清ADM水平與二尖瓣舒張早期流速峰值/二尖瓣舒張晚期流速峰值（E/A）卻沒有表現(xiàn)出明顯相關(guān)性［6］。研究發(fā)現(xiàn)，先天性心臟病合并心衰組和肺炎合并心衰組ADM 水平并無差異，表明血清ADM 水平與病因無關(guān)，而與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，有效印證ADM 可以預(yù)測先天性心臟病合并心衰嚴(yán)重程度這一觀點［7］。手術(shù)治療可糾正先天性心臟病患兒的異常血流動力學(xué)，降低左右心室的壓力和容量負荷，術(shù)后ADM 水平逐漸降至正常［8］，因此臨床上可通過檢測ADM 水平對先天性心臟病合并心衰的患兒做出早期診斷、心功能評估和治療效果的判斷，也可在一定程度上作為評估患兒術(shù)后康復(fù)的指標(biāo)。

人體的正常心率為60～80 次·min-1，如果一個人的平均心率長期達到或超過80 次·min-1，則被稱為慢性心律增快，而不同的心率與死亡率之間也表現(xiàn)出一定的相關(guān)性［9］。此外，慢性心率增快和心衰等疾病相關(guān)聯(lián)，可作為心血管疾病的一個相對獨立危險因素［10］，分析原因如下：心率增快時心肌耗氧量增加，心搏舒張期縮短，導(dǎo)致冠脈供血不足。王月紅等［11］的研究發(fā)現(xiàn)慢心率增快組患者的血清ADM 明顯高于對照組（平均心率小于80 次·min-1），推測ADM 可能參與慢性心衰中慢性心律增快的病理生理過程，慢性心率增快會加劇心衰程度；心功能Ⅲ級的患者ADM 水平高于心功能Ⅱ級和心功能Ⅳ級的患者，推測可能與心衰晚期心肌細胞的破壞導(dǎo)致ADM 合成、分泌功能下降有關(guān)。

1.2 ADM 與高血壓疾病

ADM 因具有舒張血管、降壓等作用，故可用于高血壓疾病的治療。ADM 通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對心血管系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)，ADM 與RAMP2 結(jié)合成為特異性ADM 受體（RAMP2/ CRLR），該受體活化后激活血管內(nèi)皮細胞內(nèi)磷脂酶C，同時升高細胞內(nèi)cAMP 濃度并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［12］。隨著原發(fā)性高血壓級別的升高，血清ADM水平也隨之升高，且高血壓合并心衰患者的ADM 水平高于單純原發(fā)性高血壓患者［13］。血清ADM 水平隨心衰程度的加重而升高，考慮可能與血管長期痙攣導(dǎo)致血管缺血、缺氧及ADM 合成、分泌增加有關(guān)。間歇有氧運動可以降低單純舒張期高血壓患者的血壓，在給予間歇有氧運動干預(yù)后，血清ADM 水平較對照組明顯升高，表明ADM 在降血壓過程中發(fā)揮重要作用［14］。

妊娠期高血壓綜合征（pregnancy-induced hypertension syndrome，PIHS），簡稱妊高癥，是妊娠期常見的并發(fā)癥，是孕產(chǎn)婦及嬰兒死亡的重要原因［15］。血漿ADM 參與妊娠期高血壓患者血壓的調(diào)節(jié)［16］，妊高癥患者的血漿ADM 水平呈高表達趨勢，且隨妊高癥病情的加劇而升高［17-18］，為臨床上妊高癥的病情評估提供了新思路。

1.3 ADM 與肺動脈高壓

ADM 參與肺動脈高壓的發(fā)生與發(fā)展［19］。研究表明［20］，通過給予低氧性肺動脈高壓大鼠適量的外源性ADM，大鼠的血流動力學(xué)指標(biāo)與肺血管重構(gòu)較對照組明顯改善，其機制可能與降低醛固酮水平、抑制肺動脈TGF-β1、ET-1 和TNF-α的表達有關(guān)。NAGAYA 等［21］也利用大鼠構(gòu)造肺動脈高壓模型，印證泵入ADM 后可緩解大鼠高肺血流性的肺動脈高壓和肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)。ADM 能夠抑制大鼠高肺血流性肺動脈高壓和肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)中的氧化應(yīng)激反應(yīng)，可能與其下調(diào)肺組織NOX4 表達及增強抗氧化活性有關(guān)［22］。秦靜廷等［23］發(fā)現(xiàn)可通過檢測血清ADM 判斷先天性心臟病患者是否合并肺動脈高壓或肺動脈高壓。

2 ADM 在肺臟相關(guān)性疾病中的研究進展

2.1 ADM 與肺纖維化

肺纖維化主要表現(xiàn)為氣急和肺功能的漸進性惡化，最終可發(fā)展為呼吸衰竭，成纖維細胞和細胞外基質(zhì)的沉積是肺纖維化的病理特點之一。細胞外鈣離子可以激活人成纖維細胞的有絲分裂原及蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），并刺激細胞增殖，因此，可以認(rèn)為細胞外鈣離子向胞內(nèi)流動導(dǎo)致胞內(nèi)鈣離子濃度升高是低氧促進成纖維細胞增殖和蛋白合成的主要機制［24］。Ca2+是細胞信號傳導(dǎo)通路中的重要組成成分。郝淑玲等［25］通過模擬成纖維細胞在低氧壞境中的組織損傷、修復(fù)，給予ADM 預(yù)處理，細胞內(nèi)鈣離子濃度的升高受到明顯抑制。轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）可以刺激成纖維細胞的增殖和膠原合成［26］，誘導(dǎo)肺纖維化，在纖維化的進展過程中發(fā)揮重要作用。c-myc 是高等真核生物中最強大的細胞周期進展調(diào)控子，TGF-β1 通過抑制c-myc 表達從而阻斷肺纖維化大鼠成纖維細胞的增殖［27］。ADM可抑制基礎(chǔ)條件下和TGF-β1促進的c-myc 表達，表明ADM 可能具有拮抗TGF-β1 的作用，在肺纖維化過程中起到保護作用［28］。DI 等［29］通過構(gòu)建肺纖維化大鼠模型，亦發(fā)現(xiàn)ADM 可以降低肺纖維化損傷程度。

2.2 ADM 與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是以持續(xù)氣流受限為主要特征的疾病，氣管受限呈不完全可逆，且呈進行性發(fā)展，病情若持續(xù)惡化可導(dǎo)致勞動力喪失、生活質(zhì)量下降，最終可發(fā)展為呼吸衰竭、肺源性心臟病。ADM 可延緩肺小動脈重塑、抑制成纖維細胞和膠原蛋白合成，抑制組胺和乙酰膽堿誘發(fā)的支氣管收縮反應(yīng)［30］。ADM 在體內(nèi)生成后便被迅速清除，故檢測其濃度比較困難。Pro-ADM 作為ADM 前體物質(zhì)，可間接反應(yīng)循環(huán)中ADM 水平，性質(zhì)更穩(wěn)定，易檢測。汪群智等［31］發(fā)現(xiàn)Pro-ADM 可以作為預(yù)測穩(wěn)定期COPD 患者急性加重、死亡風(fēng)險的生物學(xué)指標(biāo)。COPD 患者血漿ADM 由于炎癥、缺氧等因素代償性合成增加。蘇憲靈等［32］對ADM 與COPD 病情的相關(guān)性進行研究發(fā)現(xiàn)隨著COPD 病情的加劇和肺功能的下降，ADM 會因炎癥、缺氧等原因代償性升高，通過擴張氣道、抗炎、抑制氣道及肺血管平滑肌增殖、重塑等延緩COPD 患者的病情進展。

2.3 ADM 與肺部感染

肺部感染在臨床上較為常見，若控制不當(dāng)可發(fā)展為重癥肺炎，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。Pro-ADM 作為評估細菌感染嚴(yán)重程度的生物學(xué)指標(biāo)［33］，在細菌性感染的診斷中具備較高的靈敏度和特異性，在膿毒癥與重癥疾病的風(fēng)險評估和治療方面也具有突出優(yōu)勢［34］。嬰幼兒的機體免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，單核細胞受到刺激后產(chǎn)生趨化因子的能力較弱，所以部分嬰幼兒在細菌感染后ADM 并未顯著升高。王彥鋒等［35］研究發(fā)現(xiàn)Pro-ADM 與PCT 之間呈明顯正相關(guān)，隨著社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）嚴(yán)重程度的加深，血清ADM 水平也隨之升高。二者在嬰幼兒細菌性肺炎的診斷中各有其不足，二者聯(lián)合應(yīng)用不僅能夠顯著提升細菌感染的診斷效率，還能有效反映感染程度與治療效果，及時預(yù)測疾病死亡風(fēng)險，這與JORDAN［36］及胡銘［37］等的研究結(jié)果一致，COURTAIS［38］的研究結(jié)果也表明血清pro-ADM 水平可以反映疾病的嚴(yán)重程度。

2.4 ADM 與肺癌、支氣管哮喘

ADM 具有抑制平滑肌細胞增殖、遷移、分化等作用。ADM 在缺氧的腫瘤微環(huán)境中高表達，在腫瘤的發(fā)展及血管再生中發(fā)揮作用［39］，其在惡性腫瘤中呈高表達，在實體瘤中呈廣泛性表達［40］，且血漿ADM 水平與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)［41］，這為臨床上早期評估肺癌患者的預(yù)后情況提供了一種新思路。張雋［42］發(fā)現(xiàn)處于哮喘急性發(fā)作期的支氣管哮喘患者血清ADM 水平明顯高于緩解期患者及對照組患者，且急性發(fā)作期ADM水平與動脈血氧分壓［Pa（O2）］及1 秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比（FEV1%）呈明顯負相關(guān)，而緩解期則無明顯相關(guān)性。ADM 在哮喘患者的病理生理發(fā)展過程中起到重要作用，推測其原因可能為在急性發(fā)作期，機體缺氧導(dǎo)致ADM 代償性分泌增加［43］。通過機體代償性增加ADM 或者外源性補充ADM，可能成為治療哮喘患者的新方法。

3 小結(jié)

綜上，ADM 具有廣泛的生物學(xué)作用，可舒張血管、降壓、抗炎、參與氧化應(yīng)激、抑制平滑肌細胞增殖、遷移、分化等。但ADM 與感染性疾病，尤其是CAP 相關(guān)性的研究較少，可對二者關(guān)系進行深入探討。機體代償性增加或外源性補充ADM 或可成為治療心、肺等相關(guān)疾病的新方法，但存在一些不足，需不斷加深研究攻克上述問題。