電休克治療抑郁癥的海馬功能磁共振研究進(jìn)展

楊靖，李睿博，石元洪

抑郁癥是常見的精神疾病，患病率和復(fù)發(fā)率高，患者社會功能受損嚴(yán)重。除了生物學(xué)治療（抗抑郁藥等）、心理治療外，電休克治療（electroconvulsive therapy，ECT）是治療抑郁癥的重要手段，尤其對難治、嚴(yán)重的抑郁癥患者，其緩解率可高達(dá)50%～80%[1,2]。無抽搐電休克治療（modified electroconvulsive therapy，MECT）是在ECT基礎(chǔ)上發(fā)展而來。ECT確切的作用機制不是十分明了。目前認(rèn)為ECT能誘導(dǎo)邊緣系統(tǒng)等特定腦區(qū)域的神經(jīng)營養(yǎng)作用，致使腦特定結(jié)構(gòu)如海馬等出現(xiàn)明顯的神經(jīng)增生。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者海馬等結(jié)構(gòu)出現(xiàn)不同程度萎縮，而ECT治療后這些結(jié)構(gòu)會出現(xiàn)一定程度的增長[3]。動物實驗[4,5]亦證實ECT后海馬等結(jié)構(gòu)出現(xiàn)新生的神經(jīng)細(xì)胞和新的突觸。本文將綜合最新研究成果，從形態(tài)結(jié)構(gòu)（基于體素的形態(tài)測量學(xué)技術(shù)）、局部腦血流（動脈自旋標(biāo)記灌注成像）和局部白質(zhì)纖維（彌散張量成像）3個方面闡述功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）在ECT治療抑郁癥機制中的研究進(jìn)展。

1 研究抑郁癥的常用fMRI技術(shù)

通過MRI技術(shù)可深入地了解海馬結(jié)構(gòu)的變化，為海馬部位的細(xì)胞損傷及可塑性提供客觀的指標(biāo)[6]。目前常用的MRI技術(shù)包括：磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、血氧合水平依賴的fMRI成像（blood oxygenation level-dependent fMRI，BOLD-fMRI）、磁共振動脈自旋標(biāo)記成像（arterial spin label，ASL）、彌 散 張 量 成 像（diffusion tensor imaging，DTI）、腦形態(tài)學(xué)MRI等。

1.1 磁共振DTI

DTI是在彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）基礎(chǔ)上發(fā)展而來，主要用于觀察腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)特性，示蹤纖維走行并評估其結(jié)構(gòu)完整性與方向性。DTI是目前在體直視腦白質(zhì)主要纖維束三維結(jié)構(gòu)的唯一方法。一般使用平均彌散系數(shù)（mean diffusion，MD）值及各向異性分?jǐn)?shù)（fractianisotropy，F(xiàn)A）值來反映水分子的彌散各向異性。相對于正常被試，輕中度抑郁癥患者腦橋纖維束、胼胝體膝、內(nèi)囊后肢、放射冠（前、后和上部）FA值下降；MD值在上述部位2組無差異，但在小腦中部、右側(cè)額-枕葉上部纖維束出現(xiàn)不同。老年抑郁癥患者額、顳葉，內(nèi)囊前肢、右側(cè)海馬旁回、左側(cè)后扣帶回的FA值降低，額下回、內(nèi)囊前肢的FA值與抑郁癥的嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)[7]。Dillon DG等[8]亦有類似發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者胼胝體膝、內(nèi)囊前肢、扣帶回前角附近的纖維束、鉤束FA值下降。

1.2 ASL

ASL技術(shù)以磁標(biāo)記的動脈血作為內(nèi)源性對比劑，在成像平面上游使血液的自旋狀態(tài)發(fā)生反轉(zhuǎn)（即標(biāo)記），待標(biāo)記血進(jìn)入組織，與組織發(fā)生交換后成像，所成圖像（即標(biāo)記像）包括原來的靜態(tài)組織和流經(jīng)成像區(qū)組織標(biāo)記血，為了消除靜態(tài)組織的信號，對感興趣區(qū)進(jìn)行另外一次未標(biāo)記血成像（即控制像），只包括靜態(tài)組織信號，標(biāo)記像與控制像減影，所得的差值像只與流入成像平面的標(biāo)記血有關(guān)。由于磁化強度或表觀馳豫時間不同，就產(chǎn)生了灌注對比。采用ASL研究老年抑郁癥患者局部腦血流（cerebral blood flow，CBF）變化，結(jié)果顯示額葉CBF下降，而頂葉、顳葉、丘腦和海馬CBF增加，且CBF從前到后呈梯度上升[9]。還有研究發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥患者雙側(cè)楔葉、楔前葉，右額葉-扣帶回-紋狀體、顳葉、枕葉、頂葉CBF下降，而左額葉、顳葉和扣帶回CBF增加；年輕抑郁癥患者左側(cè)小腦和右側(cè)距狀回、舌回和梭狀回CBF下降，而右側(cè)角回CBF增加[10]?？梢娨钟舭Y患者某些腦結(jié)構(gòu)的CBF會出現(xiàn)改變，借助ASL能夠為研究抑郁癥發(fā)病的病理生理提供相關(guān)的證據(jù)。

1.3 基于體素的形態(tài)測量學(xué)技術(shù)（voxel-based morphometry，VBM）

VBM是基于體素對腦結(jié)構(gòu)的磁共振成像，可在活體腦進(jìn)行精確的形態(tài)學(xué)研究。VBM通過定量計算分析MRI中每個體素的腦灰白質(zhì)密度或體積的變化來反映相應(yīng)解剖結(jié)構(gòu)的差異，是評價腦部灰白質(zhì)病變的一種新方法。抑郁癥患者與同齡人相比，海馬體積出現(xiàn)普遍縮小，程度與住院時間和病程相關(guān)[11]。Guo等[12]采用VBM技術(shù)發(fā)現(xiàn)所有抑郁癥患者大腦灰質(zhì)體積都較健康對照組減小，暴露于慢性壓力的抑郁癥患者大腦灰質(zhì)減小較暴露于急性壓力者更普遍；減小的大腦體積主要見于調(diào)節(jié)情感、記憶、執(zhí)行功能的腦區(qū)域。

2 海馬結(jié)構(gòu)在ECT治療抑郁癥機制中的意義

抑郁癥的發(fā)病機制目前仍不明確，但大量研究證實海馬結(jié)構(gòu)在抑郁癥的發(fā)病機制中扮演重要角色。近年來多項研究均對海馬及相關(guān)結(jié)構(gòu)是否也參與了ECT治療抑郁癥的機制進(jìn)行了研究。

2.1 動物實驗研究結(jié)果

研究發(fā)現(xiàn)，在ECT治療后抑郁小鼠的海馬齒狀回體積明顯增大，CA1區(qū)的突觸數(shù)量也顯著升高，提示ECT治療抑郁癥可誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生及海馬突觸的重塑[13]。Hajszan等[14]發(fā)現(xiàn)小鼠抑郁行為的改變與海馬棘突觸在超微結(jié)構(gòu)水平上的重塑有關(guān)。由于突觸丟失導(dǎo)致海馬功能障礙，這種細(xì)胞機制可能是抑郁癥等應(yīng)激相關(guān)疾病的神經(jīng)生物學(xué)的重要組成部分。Kaae等[15]發(fā)現(xiàn)經(jīng)ECT治療的抑郁小鼠海馬體積及神經(jīng)元數(shù)目明顯增加，同時小鼠的抑郁癥狀明顯緩解。Wennstrom等[16]發(fā)現(xiàn)經(jīng)ECT治療的中重度抑郁癥小鼠的海馬神經(jīng)元與非神經(jīng)元細(xì)胞均出現(xiàn)增殖，而抗抑郁藥能誘導(dǎo)成年大鼠海馬膠質(zhì)祖細(xì)胞增殖，推測增殖的神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞能夠抵消退行性改變，改善抑郁癥狀。這些研究均提示抑郁癥動物模型海馬體積縮小，ECT治療后海馬體積增大，出現(xiàn)突觸重塑、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖，這種病理改變與抑郁癥癥狀相關(guān)，海馬可能是ECT治療抑郁癥的關(guān)鍵機制之一。

2.2 臨床實驗研究結(jié)果

抑郁癥患者臨床研究也有類似動物實驗研究的結(jié)論，Haitang等[17]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者行ECT后雙側(cè)杏仁體和海馬的體積增大。Redlich等[18]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過ECT治療后的抑郁癥患者海馬體積的增大和漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分成正比，提示抑郁癥病理生理和海馬之間有密不可分的關(guān)系，這種改變可以通過MRI測量。Tendolkar等[19]也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過ECT治療患者的海馬結(jié)構(gòu)體積增加。這些研究大多數(shù)采用MRI作為工具，均表明海馬在ECT治療MDD中出現(xiàn)明顯的改變，提示海馬在其療效機制中扮演重要角色。

3 fMRI研究經(jīng)ECT治療的抑郁癥患者海馬的價值

3.1 DTI

因為海馬是灰質(zhì)，所以有關(guān)ECT治療抑郁癥患者海馬結(jié)構(gòu)DTI的研究較少。Zeng等[20]采用DTI示蹤技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者經(jīng)ECT治療后，海馬旁回和杏仁核之間的纖維連接的改變與抑郁癥狀改善相關(guān)。Lee等[21]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ECT治療后，抑郁癥患者DTI發(fā)生明顯變化，包括海馬在內(nèi)的感興趣區(qū)（regions of interest，ROI）FA值改變達(dá)39%。Jorgensen等[22]采用DTI檢測19例ECT治療的抑郁癥患者，發(fā)現(xiàn)在治療第1周DTI表現(xiàn)為海馬FA值和MD值下降；但這些改變與抑郁癥患者臨床癥狀的改善并無相關(guān)性。Nickl-Jockschat等[23]采用DTI技術(shù)發(fā)現(xiàn)，雖然抑郁癥患者在ECT后臨床癥狀明顯改善，但包括海馬結(jié)構(gòu)在內(nèi)的相關(guān)白質(zhì)纖維并未發(fā)生明顯變化。大部分研究顯示ECT治療后抑郁癥患者海馬及相連的纖維束發(fā)生改變，但這些改變是否與臨床癥狀改善相關(guān)還存在爭議；少部分研究為陰性結(jié)果。

3.2 ASL

目前ASL對ECT的研究極少。2018年發(fā)表一篇有關(guān)ECT治療抑郁癥的ASL研究結(jié)果顯示，1個額頂葉網(wǎng)絡(luò)（包括左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、運動中樞和顳葉網(wǎng)絡(luò)、膝下前扣帶回皮質(zhì)）的MRI指標(biāo)可預(yù)測ECT治療抑郁癥是否有效[24]，該研究內(nèi)容未涉及海馬。ASL反映的是腦局部血流狀況，研究表明抑郁癥發(fā)病和治療中在某些大腦區(qū)域或結(jié)構(gòu)存在局部CBF的改變，臨床研究也證實抑郁癥發(fā)病機制中存在腦血管和腦血流因素；海馬作為抑郁癥發(fā)病機制中的關(guān)鍵因素，預(yù)計不久將有ECT治療抑郁癥海馬ASL研究結(jié)果的報道。

3.3 VBM

VBM是研究ECT治療抑郁癥的fMRI技術(shù)中應(yīng)用較多的一種，但涉及到海馬的文獻(xiàn)很少。Redlich等[18]采用VBM技術(shù)分析有關(guān)ECT治療抑郁癥療效的生物學(xué)標(biāo)志，結(jié)果顯示治療前扣帶下回的體積預(yù)判ECT療效的準(zhǔn)確率為78.3%，敏感率為100%，同時發(fā)現(xiàn)經(jīng)ECT治療后海馬體積出現(xiàn)明顯增加，而經(jīng)藥物治療的患者并未發(fā)現(xiàn)類似改變。Sartorius等[25]采用VBM技術(shù)分析經(jīng)ECT治療的抑郁癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)整個大腦灰質(zhì)出現(xiàn)一定程度的增加，尤其見于海馬和杏仁核；推測ECT治療抑郁癥的機制在于通過增強大腦可塑性來降低病理性腦損害。Bouckaert等[26]也發(fā)現(xiàn)，ECT治療平均年齡為（71.9 ±7.8）歲的老年抑郁癥患者，其緩解率達(dá)78.6%；包括海馬、杏仁核在內(nèi)的右側(cè)大腦灰質(zhì)體積明顯增加，但這種改變與蒙哥馬利抑郁量表評分并無相關(guān)性。VBM研究結(jié)果基本一致表明抑郁癥患者海馬體積存在不同程度的縮小，而ECT可以逆轉(zhuǎn)這種病理損害，但與臨床癥狀的改善是否存在相關(guān)仍有不同觀點。

4 小結(jié)

綜上所述，動物研究和臨床影像學(xué)研究均證實，ECT后抑郁癥動物模型或患者海馬結(jié)構(gòu)出現(xiàn)神經(jīng)元增殖等改變，海馬可能是ECT治療抑郁癥機制中的關(guān)鍵因素。影像學(xué)尤其是fMRI的發(fā)展為探索ECT治療抑郁癥的機制創(chuàng)造了條件。DTI研究表明ECT后抑郁癥患者海馬及相連的纖維束發(fā)生改變；VBM研究顯示ECT可逆轉(zhuǎn)抑郁癥患者海馬縮小的病理損害；ASL雖然沒有海馬的研究，但ECT后確實存在大腦某些區(qū)域或結(jié)構(gòu)局部CBF的變化。但積累的證據(jù)尚不足以定性海馬的作用：文獻(xiàn)的數(shù)量少；樣本量??；沒有專門研究海馬的文獻(xiàn)，海馬結(jié)構(gòu)只是fMRI眾多研究內(nèi)容之一；結(jié)論尚有矛盾之處，如Nickl-Jockschat[23]等研究顯示雖然ECT能顯著改善抑郁癥的癥狀，但MRI掃描并未發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)和白質(zhì)的改變，這與大多數(shù)的研究結(jié)果相左。

ECT是目前治療抑郁癥最有效的方法之一，但仍至少有2個問題需要明確：④治療機制；④反映療效的生物學(xué)指標(biāo)。采用ASL、DTI、VBM等多模態(tài)fMRI技術(shù)對ECT治療抑郁癥的機制和療效生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行探索，必將是將來抑郁癥影像學(xué)研究的重要發(fā)展方向之一。