二十二碳六烯酸對早產兒主要并發(fā)癥的預防價值的研究

饒紅萍 周玉祥

【摘要】 目的：評價早產兒補充二十二碳六烯酸（DHA）對支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）和新生兒敗血癥發(fā)生率的影響。方法：選取胎齡≤32周的早產兒106例，按隨機數(shù)字表法分成試驗組（n=52）和對照組（n=54）。在第一次腸內喂養(yǎng)后，試驗組提供60 mg/（kg·d）的DHA，對照組提供相同劑量飲用水，均到糾正胎齡36周或治愈出院時。比較兩組的BPD、NEC、新生兒敗血癥發(fā)生率、死亡率及相關臨床資料。結果：試驗組BPD、NEC及新生兒敗血癥的發(fā)生率、住院、總機械通氣及氧療時間均少于對照組（P<0.05）;兩組死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：早產兒補充DHA可降低BPD、NEC及新生兒敗血癥的發(fā)生率，但不能降低病死率。

【關鍵詞】 二十二碳六烯酸 早產兒 支氣管肺發(fā)育不良 新生兒壞死性小腸結腸炎 新生兒敗血癥

[Abstract] Objective： To evaluate the effect of docosahexaenoic acid （DHA） supplementation on the incidence of bronchopulmonary dysplasia （BPD）， necrotizing enterocolitis （NEC） and neonatal sepsis in preterm infants. Method： A total of 106 premature infants with gestational age ≤32 weeks were selected and divided into experimental group （n=52） and control group （n=54） according to the random number table method. After the first enteral feeding， the experimental group was given DHA of 60 mg/（kg·d）， the control group was given the same amount of drinking water until the postmenstrual age 36 weeks or the time of discharge was cured from the hospital. The incidence of BPD， NEC， neonatal sepsis， mortality and relevant clinical data were compared between the two groups. Result： The incidence of BPD， NEC and neonatal sepsis， hospitalization， total mechanical ventilation and oxygen therapy duration in the experimental group were all lower than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in mortality between the two groups （P>0.05）. Conclusion： DHA supplementation in premature infants may reduce the incidence of BPD， NEC and neonatal sepsis， but not reduce the mortality rate.

隨著新生兒救治技術水平的提高，危重早產兒尤其是極低出生體重兒（VLBW）和超低出生體重兒（ELBW）存活率明顯升高，但多伴隨并發(fā)癥，胎齡≤32周且出生體重低于1 500 g的早產兒約四分之一合并BPD，NEC威脅著5%～10% VLBW的生命和長期健康，新生兒敗血癥也有顯著的發(fā)生率及病死率[1]。如何降低早產兒的這些并發(fā)癥，提高生存質量，成了一項重要的工作。DHA是一種n-3長鏈多不飽和脂肪酸（LCPUFAs），是正常生長、視力、神經發(fā)育和整體健康所必需的[2]。既往的研究多側重DHA促進嬰幼兒視覺功能及腦發(fā)育方面，但DHA某些代謝產物也有生物活性，可保護機體免受氧化損傷，具有調節(jié)免疫反應及心血管功能、抗氧化、抗炎、抗腫瘤等多種功能[3-6]。理論上，早產兒特別是胎齡≤32周早產兒加入適量的DHA可抑制炎癥反應，國外越來越多的研究證明LCPUFA，包括DHA對BPD、新生兒敗血癥、NEC有防治作用，但目前國內同類的研究非常少[2，7-8]。本研究就是為了證實早產兒加入適量的DHA可降低BPD、新生兒敗血癥、NEC的發(fā)生率，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月-2018年9月本院新生兒重癥病區(qū)收治的早產兒106例。納入標準：胎齡≤32周;出生體重<1 500 g;生后24 h內入院。排除標準：出生即有先天性疾病、染色體疾病、遺傳性疾病、消化道畸形等者。按隨機數(shù)字表法分成試驗組（n=52）和對照組（n=54）。所有家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 在第一次腸內喂養(yǎng)后，試驗組提供60 mg/（kg·d）的DHA，對照組提供相同劑量的飲用水，均直到糾正胎齡（PMA）36周或治愈出院時。當因各種原因需要禁食時，同時停止提供DHA或飲用水。營養(yǎng)方案按照2013年發(fā)表的中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應用指南執(zhí)行[9]。其余治療均按早產兒常規(guī)綜合治療。

1.3 觀察指標 （1）入院后收集兩組一般資料，母親包括年齡、胎盤病理、產前發(fā)熱情況、產前使用激素、產前使用抗生素情況。早產兒包括胎齡、性別、體重、時齡、分娩方式及5 min Apgar評分。（2）在PMA 36周或治愈出院（以先到的為準）時比較兩組早產兒臨床資料，包括咖啡因使用時間、激素使用時間、肺表面物質的使用例數(shù)、利尿劑使用時間、第一次使用DHA/飲用水的時間、達到全腸內營養(yǎng)時間、靜脈營養(yǎng)時間、住院時間、有創(chuàng)機械通氣時間、總機械通氣時間（有創(chuàng)+無創(chuàng)機械通氣時間）、氧療時間。（3）比較兩組并發(fā)癥及死亡情況。包括BPD、重度BPD、NEC、確診敗血癥、新生兒敗血癥（初步診斷+確診）及死亡。

1.4 診斷標準 NEC、新生兒敗血癥、確診敗血癥診斷標準參照第八版兒科學[10]。BPD診斷標準參照2000年6月由NICHD和國家心臟、肺和血液研究院及少見疾病委員會舉辦的研討會上制定的定義，指任何氧依賴（>21%）超過28 d的新生兒，如胎齡<32周，根據(jù)PMA 36周或出院前需FiO2分為輕度（未用氧）、中度（FiO2<30%）及重度（FiO2≥30%或需機械通氣）[11]。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料組間比較前先進行正態(tài)性檢驗和方差性檢驗，正態(tài)性分布的計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料用[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組母親與早產兒一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1、2。

2.2 兩組早產兒臨床資料比較 兩組咖啡因使用時間、激素使用時間、利尿劑使用時間、第一次使用DHA/飲用水時間、達到全腸內營養(yǎng)時間、靜脈營養(yǎng)時間、肺表面物質的使用率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;試驗組住院時間、總機械通氣時間、有創(chuàng)機械通氣時間、氧療時間均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組并發(fā)癥及死亡情況比較 試驗組BPD、重度BPD、NEC、新生兒敗血癥及確診敗血癥發(fā)生率均低于對照組（P<0.05），兩組死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

新生兒妊娠晚期DHA在胎兒體內累積量>50 mg/（kg·d），對早產兒相當于飲食中DHA占總脂肪酸含量的1%，出生后不再經胎盤提供LCPUFAs，致使早產兒LCPUFAs儲存不足[12]。早產兒由于發(fā)育不夠成熟，脂肪儲存減少，前體脂肪酸轉化率低，將α-亞油酸（ALA）合成DHA的能力也十分有限[13]，致使自身儲存少，低于足月兒10%[14]。早產兒出生后DHA的營養(yǎng)供應也常常不足，母乳中含有少量DHA，現(xiàn)在早產兒配方奶也常規(guī)補充DHA，但盡管有補充，不管母乳還是配方奶，在達到完全腸內喂養(yǎng)后才能達到42～75 mg/（kg·d）的提供量，且僅有80%DHA被腸道吸收[15-17]。如果通過胃管連續(xù)滴注方法喂養(yǎng)會進一步減少脂肪的供應，這可能因為是油脂黏附在胃管上，鑒于以上這些因素，腸內劑量需要大約65 mg/（kg·d），才能滿足早產兒需求[18-19]。更何況早產兒常出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受或采用腸外營養(yǎng)，不能通過母乳或配方奶持續(xù)攝入DHA。所以大多數(shù)情況下早產兒難以滿足自身生理需求，需要從食物補充DHA，世界衛(wèi)生組織推薦每日攝入200～500 mg的DHA以預防某些慢性疾病[20]。

BPD的特點是肺彌漫性纖維化和肺泡發(fā)育障礙。雖然其發(fā)病機制是多因素的，但子宮內和產后生長受限是一個獨立的危險因素，可能通過影響肺泡和血管生長來實現(xiàn)[21]。研究表明，n-3 LCPUFAs似乎通過DHA激活過氧化物酶體增殖物，激活受體途徑，產生環(huán)氧化物而有益于肺動脈高壓，從而防止肺損傷或降低BPD的嚴重程度，進而加速肺成熟、肺細胞生長以及血管增生[2]。DHA也有能力通過多種途徑影響免疫應答來降低BPD、NEC的發(fā)生率或嚴重程度[22]。早產兒易患敗血癥，可能是先天性免疫反應減弱的結果[23]。在高氧誘導的肺損傷大鼠模型中，DHA的補充可減少幼鼠的白細胞浸潤，抑制核因子（NF-kB）的激活，從而可能調節(jié)不適當?shù)难装Y反應，保護新生兒免受高氧引起的肺損傷[24-25]。這些病理生理學現(xiàn)象，與觀察到的低DHA濃度與早產兒膿毒癥發(fā)病率增加之間的關系一致。NEC的發(fā)病機制也是多因素的，與上述其他新生兒合并癥一樣，許多炎癥介質似乎在疾病進展中起作用。幾種圍手術期的NEC模型顯示，LCPUFA通過與腸炎癥和壞死相關的多種途徑調節(jié)腸病發(fā)病率和嚴重程度的降低[11，26-27]。所以越來越多證據(jù)證明，DHA可以通過影響免疫和抗炎反應的不同步驟來降低BPD、NEC、敗血癥發(fā)生率或嚴重程度[2，28]。

在本研究中也證實早產兒補充DHA可能降低BPD、NEC、新生兒敗血癥的發(fā)生率。本研究中試驗組BPD、重度BPD、NEC、新生兒敗血癥及確診敗血癥發(fā)生率均低于對照組（P<0.05）。試驗組住院時間、總機械通氣時間、有創(chuàng)機械通氣時間、氧療時間均短于對照組（P<0.05）。Makrides等[29]一項大型隨機試驗就是DHA預防BPD的最好證據(jù)，該試驗評估60 mg/（kg·d）的DHA和標準劑量20 mg/（kg·d）的DHA對657例早產兒神經發(fā)育結局的影響，該研究并非旨在檢測BPD，但在小于29周的嬰兒亞組的探索性分析中，在糾正胎齡36周時需要補充氧氣的嬰兒中有顯著的恢復。另一個60例極低出生體重兒的雙盲、隨機對照試驗中干預組BPD發(fā)生率為13.3%，對照組為36.7%（P=0.04），干預組呼吸機支持和氧利用率明顯低于對照組（P<0.05），雖然研究中沒有直接檢測敗血癥及的發(fā)生率，但炎癥介質白細胞介素-1b及白介素-6水平的比較也有顯著的意義[30]。而國內的一項薈萃分析研究也表明早產兒補充DHA可能降低胎齡≤30周早產兒NEC的發(fā)生率[31]。本研究兩組死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），Collins等[32]針對1 273名29周以下早產兒的研究也是認為補充DHA不能改變死亡率，這與本研究是一致的，但是該研究中認為補充DHA同樣不能減少BPD、NEC、新生兒敗血癥的發(fā)生率，這與本研究有出入。究其原因，可能與樣本量較少，也可能因為未對納入的早產兒進行年齡分層統(tǒng)計，也可能因為DHA的最適劑量以及用法的不確定性。

未來尚需要前瞻性多中心大樣本分年齡層次的更大規(guī)模、更科學嚴謹?shù)难芯拷鉀Q這些問題，使得早產兒健康能夠得到最大化的改善。

參考文獻

[1] Wemh?ner A，Ortner D，Tschirch E，et al.Nutrition of preterm infants in relation to bronchopulmonary dysplasia[J].BMC Pulm Med，2011，11：7.

[2] Harris W S，Baack M L.Beyond building better brains：bridging the docosahexaenoic acid（DHA）gap of prematurity[J].J Perinatol，2015，35（1）：1-7.

[3] De Mel D，Suphioglu C.Fishy Business：Effect of omega-3 fatty acids on zinc transporters and free zinc availability in human neuronal cells[J].Nutrients，2014，6（8）：3245-3258.

[4]程燕，黃玉莎，王斌.二十二碳六烯酸神經保護作用的研究進展[J].實用藥物與臨床，2015，18（6）：721-724.

[5] Zhang P，Lavoie P M，Lacaze-Masmonteil T，et al.0mega-3 long-chain polyunsaturated fatty acids for extremely preternl infaIlts：a systematic review[J].Pediatrics，2014，134（1）：120-134.

[6] Qawasmi A，Landeros-Weisenberger A，Leckman J F，et al.Meta-analysis of Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acid Supplementation of Formula and Infant Cognition[J].Pediatrics，2012，129（6）：1141-1149.

[7] Martin C R，Dasilva D A，Cluette-Brown J E，et al.Decreased postnatal docosahexaenoic and arachidonic acid blood levels in premature infants are associated with neonatal morbidities[J].J Pediatr ，2011，159（5）：743-749.

[8] Joss-Moore L A，Wang Y，Baack M L，et al.IUGR decreases PPARgamma and SETD8 Expression in neonatal rat lung and these effects are ameliorated by maternal DHA supplementation[J].Early Hum Dev，2010，86（12）：785-791.

[9] Rogers L K，Valentine C J，Pennell M，et al.Maternal docosahexaenoic acid supplementation decreases lung inflammation in hyperoxia-exposed newborn mice[J].J Nutr，2011，141（2）：214-222.

[10] Rehan V K，Sakurai R，Corral J，et al.Antenatally administered PPAR-gamma agonist rosiglitazone prevents hyperoxia-induced neonatal rat lung injury[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2010，299（5）：672-680.

[11] Ohtsuka Y，Okada K，Yamakawa Y，et al.omega-3 fatty acids attenuate mucosal inflammation in premature rat pups[J].J Pediatr Surg，2011，46（3）：489-495.

[12] Lu J，Jilling T，Li D，et al.Polyunsaturated fatty acid supplementation alters proinflammatory gene expression and reduces the incidence of necrotizing enterocolitis in a neonatal rat model[J].Pediatr Res，2007，61（4）：427-432.

[13]中華醫(yī)學會腸外腸內營養(yǎng)學分會兒科協(xié)作組，中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組，中華醫(yī)學會小兒外科學分會新生兒學組.中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應用指南[J].中華小兒外科雜志，2013，34（10）：782-787.

[14]王衛(wèi)平.兒科學[M].8版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：127-128.

[15] Jobe A H，Bancalari E.Bronchopulmonary dysplasia[J].Am J Respir Crit Care Med，2001，163（7）：1723-1729.

[16]曹云.營養(yǎng)與早產兒神經發(fā)育結局[J].臨床兒科雜志，2012，30（3）：208-211.

[17] Foreman-van D M，van Houwelingen A C，Kester A D，et al.Long-chain polyunsaturated fatty acids in preterm infants：status at birth and its influence on postnatal levels[J].J Pediatr，1995，126（4）：611-618.

[18] Lapillonne A，Groh-Wargo S，Gonzalez C H，et al.Lipid needs of preterm infants：updated recommendations[J].J Pediatr，2013，162（3 Suppl）：37-47.

[19] Kuipers R S，Luxwolda M F，Offringa P J，et al.Fetal intrauterine whole body linoleic，arachidonic and docosahexaenoic acid contents and accretion rates[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，2012，86（1-2）：13-20.

[20] Silva V，Barazzoni R，Singer P.Biomarkers of Fish Oil Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids Intake in Humans[J].Nutrition in Clinical Practice，2014，29（1）：63-72.

[21] Poindexter B B，F(xiàn)eng R，Schmidt B，et al.Comparisons and limitations of current definitions of bronchopulmonary dysplasia for the prematurity and respiratory outcomes program[J].Ann Am Thorac Soc，2015，12（12）：1822-1830.

[22] Waitzberg D L，Torrinhas R S.Fish oil lipid emulsions and immune response：what clinicians need to know[J].Nutr Clin Pract，2009，24（4）：487-499.

[23] Marchant E A，Kan B，Sharma A A，et al.Attenuated innate immune defenses in very premature neonates during the neonatal period[J].Pediatr Res，2015，78（5）：492-497.

[24] Rogers L K，Valentine C J，Pennell M，et al.Tipple TE：Maternal DHA supplementation decreases lung inflammation in hyperoxia-exposed newborn mice[J].J Nutr，2011，141（2）：214-222.

[25] Sharma D，Nkembi A S，Aubry E，et al.Maternal PUFA ω-3 Supplementation Prevents Neonatal Lung Injuries Induced by Hyperoxia in Newborn Rats[J].Int J Mol Sci，2015，16（9）：22081-22093.

[26] Caplan M S，Russell T，Xiao Y，et al.Effect of polyunsaturated fatty acid（PUFA）supplementation on intestinal inflammation and necrotizing enterocolitis（NEC）in a neonatal rat model[J].Pediatr Res，2001，49（5）：647-652.

[27] Lin P W，Stoll B J.Necrotising enterocolitis[J].Lancet，2006，368（9543）：1271-1283.

[28] Lapillonne A，Moltu S J.Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids and Clinical Outcomes of Preterm Infants[J].Ann Nutr Metab 2016，69（Suppl 1）：36-44.

[29] Makrides M，Gibson R A，McPhee A J，et al.Neurodevelopmental outcomes of preterm infants fed high-dose docosahexaenoic acid：a randomized controlled trial[J].JAMA，2009，301（2）：175-182.

[30] Hsiao C C，Lin H C，Chang Y J，et al.Intravenous fish oil containing lipid emulsion attenuates inflammatory cytokines and the development of bronchopulmonary dysplasia in very premature infants：A double-blind，randomized controlled trial[J].Clinical Nutrition，2019，38（3）：1045-1052.

[31]王潛，崔其亮，嚴彩滿.早產兒補充長鏈多不飽和脂肪酸對支氣管肺發(fā)育不良和壞死性小腸結腸炎發(fā)生率影響的系統(tǒng)評價和Meta分析[J].中國循證兒科雜志2015，10（6）：419-425.

[32] Collins C T，Makrides M，McPhee A J，et al.Docosahexaenoic Acid and Bronchopulmonary Dysplasia in Preterm Infants[J].N Engl J Med，2017，376（13）：1245-1255.

（收稿日期：2019-04-12） （本文編輯：田婧）